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1、临床药师在抗菌药物临床安全应用中的作用-杨勇 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 主主 要要 内内 容容一、了解常见病原菌特点一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、四、PK/PD理论的应用理论的应用 主主 要要 内内 容容一、了解常见病原菌特点一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题二、熟悉临床抗菌药物使用中
2、常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、四、PK/PD理论的应用理论的应用 n1、非发酵菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 2、革兰氏阳性菌 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 肺炎链球菌（PRSP)n3、革兰氏阴性菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 流感嗜血杆菌 4、非典型病原菌 衣原体、支原体、军团菌、TB,NTM 5、真菌 念珠菌、曲菌、新生隐球菌 6、肠球菌 主主 要要 内内 容容一、了解常见病原菌特点一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施三、掌握
3、抗菌药物皮试要点及处理措施四、四、PK/PD理论的应用理论的应用1、青霉素类n耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素n耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林 双氯西林n广谱半合成青霉素：无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗假单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛 2、头孢菌素类n一代一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌n二代二代：对内酰胺酶稳定，铜绿耐药n三代三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药n四代四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑
4、啉+耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服+注射 头孢硫咪头孢硫咪 +耐高 单低 不透过 血-脑脊液屏障 第一代头孢第一代头孢 第二代头孢第二代头孢对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向肠杆菌科铜绿耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+耐肝胆半衰期长，(新生儿、早产儿不宜使用）入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染 第三代头孢第三代头孢第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素头孢菌素药物药物铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌肺炎链球菌第三代第三代头孢曲松头孢曲松-+头孢噻肟头孢噻肟-+头孢
5、哌酮头孢哌酮+-头孢他啶头孢他啶+-第四代第四代头孢吡肟头孢吡肟+头孢匹罗头孢匹罗+3、其他-内酰胺类n头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效n氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌n单环-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性n-内酰胺类内酰胺类+酶抑制剂酶抑制剂 氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新 阿莫西林-克拉维酸：安美汀 替卡西林-克拉维酸：特美汀 头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦：舒普深舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星n碳青霉烯类碳青霉烯类：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药b 内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶强度入CSF稳定性诱导酶的产生他唑巴坦+克拉维酸+舒巴坦+优力新 力百汀 特美
6、汀 舒普深舒普深 特治星肠杆菌科 +铜绿、沙雷 +不动杆菌 肠球菌 +嗜麦芽窄食 +中枢感染 +氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦4、氨基糖甙类n水溶性好、水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强在碱性环境中抗菌活性增强n口服不吸收，血清半衰期口服不吸收，血清半衰期2-3小时小时n不良反应：耳不良反应：耳/肾毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞n属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效结核和分枝杆菌有效n对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强强5、大环内
7、酯类n 不同品种之间具交叉耐药性n对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌n组织浓度高于血浓度n不透过血脑屏障n毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环：阿奇霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素 6、氟喹诺酮类q广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等q杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)q口服生物利用度较高，分布广q胞内穿透力强q作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用q细菌耐药快，交叉耐药新氟喹诺酮类药物品种品种：左氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星莫西沙星、吉米沙星吉米沙星优点突出：优点突出：抗菌谱覆盖抗菌谱覆盖G-G-、G+G+、厌氧
8、菌及不典型病原体、厌氧菌及不典型病原体 吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应 一些品种可一天一次给药一些品种可一天一次给药与茶碱的相互作用与茶碱的相互作用7、林可类、林可类n抗抗G+抗厌氧菌抗厌氧菌n克林优于林可克林优于林可 *抗菌作用强抗菌作用强 *血、骨、骨髓、关节中浓度高血、骨、骨髓、关节中浓度高 *伪膜性肠炎发生率低伪膜性肠炎发生率低 *潜在致畸作用潜在致畸作用 8、糖肽类抗生素n对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优n繁殖期杀菌剂，适应于严重感染n对难辩梭菌作用突出n组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有
9、效浓度n不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)n肾功能不全者应作血药浓度监测n对敏感菌所致严重感染疗效确切n细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌n万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁22恶唑烷酮5-次甲基乙酰胺3-氟苯-4-吗啉 9、恶唑烷酮类抗菌药(斯沃）斯沃）是继磺胺和喹诺酮之后，第三个结构全新合成抗菌药独特的作用机理，良好的抗菌活性，广泛覆盖G菌被认为是解决G菌多药耐药的新方向和新希望24 强大的体液和组织穿透性强大的体液和组织穿透性组织组织/体液体液利奈唑胺利奈唑胺给药剂量给药剂量药物浓度药物浓度(mg/L)血浆血浆/血清血清 组织组织/体液体液穿透率穿透率(%)上皮细胞衬液
10、上皮细胞衬液1600 mg q12h PO(6剂剂)13.425.1200炎性水泡液炎性水泡液2600 mg q12h PO(5剂剂)18.316.4104骨骨3600 mg q12h IV(2剂剂)15.88.660肌肉肌肉3600 mg q12h IV(2剂剂)15.813.494脑脊液脑脊液410 mg/kg(600 mg)IV(4-5剂剂)10.37.571腹膜透析液腹膜透析液5600 mg PO(1剂剂)11.26.961*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。分布分布 10、其他甘氨酰环素类抗菌药：替
11、加环素甘氨酰环素类抗菌药：替加环素环脂肽类抗生素：达托霉素环脂肽类抗生素：达托霉素（二）抗菌药作用机制 （三）组织分布浓度骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙、万古前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液 抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时脑膜无炎症时 脑膜炎时脑膜炎时 脑膜炎时脑膜炎时 脑膜炎时脑膜炎时 CSf浓度浓度MIC CSf浓度浓度MIC CSf浓度浓度0.8/d）伊曲康唑伊曲康唑 利福平利福平 呋新呋新 两性两性B 乙胺丁醇乙胺丁醇 西丁西丁 乙硫异烟胺乙硫异烟胺 氨曲南氨曲南 氟康唑氟康唑 美罗
12、培南美罗培南 5FC 四四 甲硝唑甲硝唑 氧氟沙星氧氟沙星 阿昔洛韦阿昔洛韦 环丙环丙 培氟培氟 阿米卡星阿米卡星 万古万古 主主 要要 内内 容容一、了解常见病原菌特点一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、四、PK/PD理论的应用理论的应用 n头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦案例（2010年2月23日）n专家共识n我院的做法 主主 要要 内内 容容一、了解常见病原菌特点一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌
13、握抗菌药物皮试要点及处理措施三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、四、PK/PD理论的应用理论的应用根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗特点，抗菌药物大致可分为两大类菌药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsn时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agentsn抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密
14、切。不密切。n当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。不再增加。n对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳碳青霉烯类青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌
15、药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：超过即：超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若 40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%timeMIC若若 60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值的临界值Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12 不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不
16、同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%PK/PD parameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICBCBC MICMIC升高：升高：升高：升高：时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短明显缩短 头孢哌酮/舒巴坦的PK/PDn 对不动杆菌 医院内获得的鲍曼不动杆菌，尤其是ICU中菌株绝大多数对头孢哌酮耐药，应关注舒巴坦的PK/PDn 对假单胞菌
17、舒巴坦无抗菌活性，应关注头孢哌酮的PK/PD舒巴坦的PK/PDn 舒巴坦（青霉烷砜）类似于青霉素类 n 与头孢哌酮或青霉素类复方，不干扰双方的PK/PDn 主要经肾脏排泄抑制病原体抑制病原体%TMIC杀灭病原体杀灭病原体%TMIC青霉素类青霉素类30%50%Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1983;23:692-9.头孢哌酮/舒巴坦3g,q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12)患者号MICs(g/mL)%TMIC临床疗效细菌学疗效综合疗效CPZSULCPZSUL101.50.75304 128 治愈清
18、除治愈2642268 73 治愈清除治愈14168211 60 治愈清除治愈92412104 29 治愈清除治愈842123 60 治愈菌交替治愈1621100 100 治愈菌交替治愈1816868 0 治愈菌交替治愈5321663 14 失败未清除失败13482444 10 失败未清除失败2482435 0 失败未清除失败7482430 0 失败未清除失败23482452 10 失败未清除失败来源：上海华山医院 张菁舒巴坦MIC16时，3g q8h 均失败，%TMIC均MICTMICp增加药物剂量增加药物剂量p缩短给药间隔缩短给药间隔/增加给药频率增加给药频率p延长点滴时间延长点滴时间 或持
19、续给药或持续给药n改变给药方法改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制有助于克服细菌耐药的限制浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素n对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，而与作用时间关系不密切，即血药即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。强。n这类可以通过提高血药峰浓度来提这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。高临床疗效。n但在这类药物中对于治疗窗比较狭但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量
20、。过最低毒性剂量。timetimeE Ef ff fe ec ct tPK/PDPK/PD浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物n喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，霉素，阿奇霉素阿奇霉素，甲硝唑，甲硝唑n评价本类药物评价本类药物PK/PD相关参数：相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 或或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MICAUC/MIC 环丙环丙750 mg 左氧左氧500 mg 加替加替400 mg 莫西莫西400 mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400Grant E.,Nicolau DP,Antibiotic for Clinicians 1999;3(Suppl 1):21-28肺炎链球菌AUC/MIC n临床药师 Thank you！