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1、中国药科大学生命科学与技术学院徐 旭 东幽门螺杆菌的发现过程平凡的病和不平凡的发现平凡的病和不平凡的发现 20052005年年1010月月3 3日日，诺诺贝贝尔尔奖奖评评审审委委员员会会宣宣布布，将将该该年年的的诺诺贝贝尔尔生生理理和和医医学学奖奖颁颁发发给给澳澳大大利利亚亚科科学学家家巴巴里里 马马歇歇尔尔（Barry Barry J.J.MarshallMarshall）和和罗罗宾宾 沃沃伦伦（J.J.Robin Robin WarrenWarren），以以表表彰彰他他们们“发现了幽门螺杆菌以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中扮演的角色（The Bacterium Helicobacter
2、pylori and Its Role in Gastritis and Peptic Ulcer Disease）。”这这是是一一个个似似乎乎颇颇令令人人感感到到“失失望望”的的获获奖奖：因因为为与与之之前前多多年年“曲曲高高和和寡寡”的的获获奖奖成成果果相相比比，今今年年的的获获奖奖成成果果显显得得有有点点平平淡淡。但但是是幽幽门门螺螺杆杆菌菌的的发发现现，实实实实在在在在地地开开创创了了人人类类对对胃胃溃溃疡疡等等疾疾病病的的有有效效治治疗疗方方法法，提提高高了了人人类类的的健健康康水平。水平。幽幽门门螺螺杆杆菌菌（Helicobacter Helicobacter pyloripylo
3、ri，简简称称HpHp）是是B B型型胃胃炎炎、消消化化性性溃溃疡疡及及胃胃粘粘膜膜相相关关淋淋巴巴组组织织（MALTMALT）淋淋巴巴瘤瘤的的主主要要致致病病因因素素，并并且且与与胃胃癌癌的的发发生生密密切切相相关关，现现已已被被WHOWHO列列入入第第一一级级生生物物致致癌癌原原。HpHp在在全全世世界界人人群群中中的的慢慢性性感感染率达染率达50%50%以上。以上。1968-741968-74M.B.,B.S.,Univ.of Western Australia M.B.,B.S.,Univ.of Western Australia 1977-84 Registrar,Medicine,
4、Royal Perth Hospital Registrar,Medicine,Royal Perth Hospital 1985-86 1985-86 NHMRC Research Fellow,Gastroenterology,Royal Perth Hospital NHMRC Research Fellow,Gastroenterology,Royal Perth Hospital 1986-94 1986-94 Research Fellow and Professor of Medicine,Univ.of Virginia Research Fellow and Professo
5、r of Medicine,Univ.of Virginia 1996 1996 Professor of Research in Internal Medicine,Univ.of Virginia Professor of Research in Internal Medicine,Univ.of Virginia 1997 1997 Clinical Professor of Medicine,Univ.of Western Australia Clinical Professor of Medicine,Univ.of Western Australia 1999 1999 Clini
6、cal Professor of Microbiology,Univ.of Western AustraliaClinical Professor of Microbiology,Univ.of Western Australia2003 2003 NHMRC NHMRC Senior Senior Principal Principal Research Research Fellow,Fellow,Univ.Univ.of of Western Western Australia Australia Barry J.Marshall Curriculum Vitaeborn Septemb
7、er 30,1951,Kalgoorlie,Western Australiaborn September 30,1951,Kalgoorlie,Western Australia19611961M.B.,B.S.University of Adelaide,South Australia M.B.,B.S.University of Adelaide,South Australia 1961 1961 Junior Junior Resident Resident Medical Medical Officer,Officer,Queen Queen Elizabeth Elizabeth
8、Hosp.,Hosp.,Woodville,Woodville,SA SA 1962 1962 Registrar Registrar in in Haematology Haematology and and Clinical Clinical Pathology,Pathology,Institute Institute of of Medical and Veterinary Science,Adelaide Medical and Veterinary Science,Adelaide 1964-66 1964-66 Registrar in Clinical Pathology,Ro
9、yal Melbourne Hospital Registrar in Clinical Pathology,Royal Melbourne Hospital 1966-68 1966-68 Registrar in Pathology,Royal Melbourne Hospital Registrar in Pathology,Royal Melbourne Hospital 1967 1967 Fellowship of the Royal College of Pathologists of Australasia Fellowship of the Royal College of
10、Pathologists of Australasia 1968-99 1968-99 Pathologist,Royal Perth Hospital Pathologist,Royal Perth Hospital J.Robin Warren Curriculum Vitaeborn June 11,1937,Adelaide,South Australiaborn June 11,1937,Adelaide,South Australia 阻碍人们获得知识的最大敌人，并非是对未知世界的一无所知，而是对事物的错误认知。丹尼尔鲍斯坦 19061906年年，KreintKreint在在人人的
11、的胃胃内内发发现现螺螺旋旋状状微微生生物物，误误认认为为是是“螺螺旋体（旋体（SpirochaetnSpirochaetn）”。19151915年年RosenowRosenow在消化性疡人胃内也发现了在消化性疡人胃内也发现了“螺旋体螺旋体”。19211921年年LugerLuger证证实实了了胃胃癌癌病病人人有有“螺螺旋旋体体”存存在在，而而健健康康人人没没有有这种微生物。这种微生物。19321932年年ApplmansApplmans在在消消化化性性溃溃疡疡和和胃胃癌癌病病人人体体内内同同时时发发现现了了螺螺旋旋状微生物。状微生物。19391939年年DoengesDoenges在在2422
12、42例例尸尸检检标标本本中中发发现现104104例例（4343）的的胃胃内内有有“螺旋体螺旋体”，由于大部分标本自溶，难以下病理学诊断，由于大部分标本自溶，难以下病理学诊断。19401940年年FreedburgFreedburg等等经经过过长长期期的的研研究究，发发现现3535例例手手术术切切除除的的胃胃组组织织上上有有1313例例有有“螺螺旋旋体体”，一一般般寄寄生生于于良良性性和和恶恶性性溃溃疡疡的的边边缘缘，他们认为是他们认为是“非致病性的机会菌非致病性的机会菌”。19541954年年PalmerPalmer用用HEHE染染色色对对11801180例例胃胃活活检检标标本本进进行行观观察
13、察，未未发发现现螺旋体。认为胃内的螺旋体。认为胃内的“螺旋体螺旋体”是经口腔污染所致。是经口腔污染所致。19751975年年，SteerSteer等等在在胃胃溃溃疡疡病病人人的的胃胃上上皮皮表表面面或或粘粘液液底底层层发发现现有有细细菌菌存存在在。他他们们还还在在电电镜镜下下看看到到多多形形核核细细胞胞内内有有被被吞吞噬噬的的细细菌菌，对对这这种种细细菌菌培培养养却却长长出出了了绿绿脓脓杆杆菌菌。后后经经仔仔细细观观察察该该文文的的照照片片，认认为为粘粘膜膜上上的的细细菌菌确确系系螺螺旋旋状状细细菌菌，而而培培养养的的绿绿脓杆菌可能系污染所致。脓杆菌可能系污染所致。19831983年年，War
14、renWarren报报道道了了他他历历经经3 3年年（19791979年年开开始始）在在135135例例胃胃活活检检标标本本上上发发现现了了弯弯曲曲状状或或S S状状杆杆菌菌，该该菌菌在在光光镜镜下下与与空空肠肠弯弯曲曲菌菌相相似似，用用HEHE染染色色难难以以看看清清，而而用用Warthin-StarryWarthin-Starry银银染染则则易易辨辨认认。这这种种细细菌菌位位于于皮皮表表面面、胃胃小小凹凹或或小小凹凹之之间间，在在胃胃窦窦部部多多见见，并并与与活活动动性性胃胃炎炎密密切切相相关关。因因此此，他他与与MarshallMarshall进进行行合合作作，开开始始对对此此菌菌进进行
15、行分分离离。他他们们采采用用空空肠肠弯弯曲曲菌菌分分离离技技术术，在在厌厌氧氧3737条条件件下下，在在巧巧克克力力琼琼脂脂上上经经过过3 34 4天天的的培培养养，成功地分离了这种细菌，即幽门螺杆菌。成功地分离了这种细菌，即幽门螺杆菌。但但是是，在在二二十十世世纪纪八八十十年年代代以以前前，正正统统医医学学界界认认为为，胃胃溃溃疡疡是是由由于于长长期期食食用用辛辛辣辣食食物物、饮饮食食不不规规律律以以及及工工作作压压力力等等原原因因造造成成的的。其其实实，早早在在二二十十世世纪纪初初，很很多多研研究究者者都都在在活活体体组组织织样样本本中中就就发发现现了了螺螺旋旋状状的的微微生生物物，并并在
16、在19661966年年出出版版的的著著名名“生生理理学学手手册册”中中刊刊登登了了带带有有幽幽门门螺螺杆杆菌菌的的组组织织切切片片的的照照片片。但但是是，始始终终没没有有引引起起人人们们的的重重视视，人人们们一一直直将将依依多多的的发发现现当当作作一一个个特特例例，因因为为，主主流流医医学学界界认认为为，在在胃这样的极度酸性的环境中是不可能有微生物存在的。胃这样的极度酸性的环境中是不可能有微生物存在的。WarrenWarren把把自自己己的的发发现现拿拿给给同同事事们们看看，但但同同事事们们都都说说看看不不到到！他他就就在在医医院院宣宣传传他他的的观观点点，并并且且在在医医院院内内部部刊刊物物
17、发发表表了了文文章章，认认为为胃胃炎炎和和溃溃疡疡病病与与螺螺旋旋菌菌感感染染有有关关。据据说说当当时时被被许许多多同同事事嘲嘲笑笑，大大家家都都觉觉得得他他是是在在胡胡说说八八道道，医医学学界界更是对此不屑一顾。更是对此不屑一顾。19811981年，年，MarshallMarshall的到来，开始了两人的合作！的到来，开始了两人的合作！19821982年年,马马歇歇尔尔成成功功地地从从数数份份活活检检样样本本中中培培养养出出幽幽门门螺螺杆杆菌菌。当当两两人人提提出出幽幽门门螺螺杆杆菌菌感感染染导导致致胃胃炎炎，并并进进一一步步引引起起溃溃疡疡时时，医学界仍然是一片反对，而且这种反对态度持续多
18、年。医学界仍然是一片反对，而且这种反对态度持续多年。19831983年年马马歇歇尔尔写写论论文文投投给给某某杂杂志志，但但遭遭到到编编辑辑部部的的拒拒绝绝：“我我们需要们需要5656篇文章，而你是第篇文章，而你是第6767篇。篇。19841984年年7 7月月，马马歇歇尔尔决决定定用用自自己己的的胃胃做做实实验验，他他把把6060毫毫升升的的幽幽门门螺螺杆杆菌菌培培养养液液喝喝了了下下去去！1414天天后后，马马歇歇尔尔出出现现了了明明显显的的恶恶心、呕吐症状，心、呕吐症状，1010天后的胃镜检查发现他确实患了胃炎。天后的胃镜检查发现他确实患了胃炎。“尝起来，就像坏掉的鸡肉。”（在上海交大的报
19、告）“这意味着我的论文属于其中水平最烂的20。”（在浙大的报告）19841984年年，两两人人合合著著的的正正式式论论文文在在柳柳叶叶刀刀杂杂志志发发表表，标志着这一研究成果终于得到主流学界的承认。标志着这一研究成果终于得到主流学界的承认。幽门螺杆菌的致病机制幽门螺杆菌的致病机制幽门螺杆菌的致病机制幽门螺杆菌的致病机制1.基因学说基因学说 HPHP基基因因多多态态性性是是造造成成HPHP感感染染后后不不同同临临床床结结局局主主要要的的原原因因，现现在在认认为为与与空空泡泡毒毒素素A A（VacAVacA）基基因因和和细细胞胞毒毒相相关关基基因因（CagACagA）及其基因表达的蛋白质与致病有关
20、。）及其基因表达的蛋白质与致病有关。VacAVacA和和CagACagA蛋蛋白白是是HPHP毒毒素素的的主主要要标标志志。部部分分革革兰兰阴阴性性和和阳阳性性致致病病菌菌的的染染色色体体上上毒毒力力因因子子基基因因的的特特殊殊区区域域称称为为“致致病病岛岛（pathogenicity pathogenicity islandisland）”。CagACagA致致病病岛岛是是HPHP的的主主要要毒毒力力因因子子。CagACagA基基因因序序列列的的拓拓展展研研究究发发现现，CagACagA是是CagCag致致病病岛岛中中基基因因之之一一，CagE是诱导胃上皮细胞产生白介素8（IL-8）的主要基因
21、，IL 是诱发胃黏膜炎症的主要细胞因子。2.漏项学说（Leak Roof Hypothesis）“尿尿素素-尿尿素素酶酶-氨氨系系统统”被被认认为为是是HPHP感感染染致致胃胃黏黏膜膜损损伤伤的的一一种种病病理理生生理理机机制制。HPHP产产生生的的尿尿素素酶酶、过过氧氧化化物物酶酶、脂脂酶酶等等及及其其产产物物氨氨、羟羟氨氨以以及及细细胞胞毒毒素素等等，可可损损伤伤胃胃黏黏膜膜，主主要要损损伤伤胃胃窦窦部部黏黏膜膜，受受损损伤伤的的细细胞胞表表面面pHpH升升高高，从从而而阻阻滞滞氢氢离离子子由由黏黏膜膜向向胃胃腔腔内内分分泌泌，并并促促使使氢氢离离子子逆逆向向扩扩散散，进进一一步破坏了胃黏
22、膜屏障。步破坏了胃黏膜屏障。3.促胃液素联系学说（Gastrin Link Hypothesis）研研究究发发现现HPHP阳阳性性的的慢慢性性胃胃炎炎及及十十二二指指肠肠溃溃疡疡患患者者的的血血清清促促胃胃液液素素水水平平较较HPHP阴阴性性的的患患者者高高，清清除除HPHP可可使使其其血血清清促促胃胃液液素素下下降降，认认为为“氨氨-促促胃胃液液素素-酸酸系系统统”是是HPHP使使胃胃内内促促胃胃液液素素-酸酸正正常常负负反反馈馈机机制制失失衡衡，从从而而造造成成胃胃黏黏膜膜损损伤伤及及十十二二指指溃溃疡疡形形成成的的原原因因。但但HPHP致致高高促促胃胃液液素素血血症症及及胃胃肠肠黏黏膜膜
23、损损伤伤的的确确切切机机制制尚尚不不十十分分清清楚楚。促促胃胃液液素素、生生长长抑抑素素分分别别是是由由胃胃窦窦部部G G细细胞胞及及D D细细胞胞分分泌泌的的一一对对相相互互拮拮抗抗激激素素它它们们共共同同调调节节胃胃酸酸、胃胃蛋蛋白白酶酶的的分分泌泌。在在胃胃、十二指肠溃疡发病中具有重要作用。十二指肠溃疡发病中具有重要作用。4.免疫学说 作作为为一一种种长长期期定定植植于于人人体体胃胃黏黏膜膜表表面面的的细细菌菌。HPHP可可通通过过多多种种细细菌菌的的黏黏附附、毒毒力力因因子子对对黏黏膜膜细细胞胞的的直直接接损损伤伤，以以及及机机体体对对细细菌菌的的免免疫疫反反应应而而导导致致的的免免疫
24、疫和和（或或）炎炎症症性性组组织织损损伤伤等等机机制制而而引引起起消消化化性性溃溃疡疡、慢慢性性胃胃炎炎、胃胃癌癌、胃胃MALTMALT淋淋巴巴瘤瘤的的发发生生。HPHP感感染染后后，宿宿主主的的免免疫疫应应答答反反应应在在胃胃黏黏膜膜炎炎症症和和损损害害方方面面也也起起着着一一定定的的作作用用。局局部部的的细细胞胞免免疫疫和和体体液液免免疫疫反反应应，激激活活T T细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞和和补补体体反反应应，使使中中性性粒粒细细胞胞和和单单核核细细胞胞释释放放出出IL-2IL-2，IL-6IL-6，TNF-TNF-以以及及激激活活氧氧自自由由基基和和一氧化氮的释放，导致炎症和细胞损伤。一
25、氧化氮的释放，导致炎症和细胞损伤。体会：体会：1、不要低估小的、基础的实验，兢兢业业做好自己的工作，就是最大的功德；“不积硅步，无以致千里不积硅步，无以致千里”；“没有小实验，只有小问题没有小实验，只有小问题”；“360 “360行，行行出状元行，行行出状元”。2、突破传统；“所有进步都意味着与社会的战争所有进步都意味着与社会的战争”；“自信心是创新的重要条件自信心是创新的重要条件”；“态度决定一切：有态度决定一切：有责任心的人才能完成突破责任心的人才能完成突破”。3、科学研究需要牺牲精神，但不是指拿自己的身体做实验。Let Let me me clarify clarify here,her
26、e,while while it it is is true true that that MacFarlane Burnet injected injected himself himself with with the the rabbit rabbit myxoma myxoma virus,virus,and and I I did did actually actually infect infect myself myself with with Helicobacter Helicobacter pyloripylori,I I dont dont suggest suggest
27、 to to other other aspiring aspiring Aussie Aussie scientists scientists that that this this process process will will guarantee guarantee a a Nobel Nobel Prize.Prize.But But to to young young people people listening listening tonight tonight I I would would say,say,find find passion passion in in y
28、our your work work whatever whatever it it is.is.If,If,like like me,me,you you are are working working in in the the area area of of science,science,I I can can promise promise you you that it can be the most exciting and rewarding of careers.that it can be the most exciting and rewarding of careers.科科学学研研究究中中最最大大的的牺牺牲牲精精神神，是是敢敢于于冒冒着着终终身身一一事事无无成成的的危危险险，做做一一些些旁旁人人不不愿愿意意做做的的事事情情。自自然然界界中中有有很很多多人人类类未未知知的的领领域域，需需要要开开拓拓者者。我我们们即即使使不不能能开开创创一一片片新新的的天天地地，也也希希望望自自己己能能够够成成为为一一个个指指示示牌牌，告告诉诉后后来来者者：此此路路不通。不通。