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1、药物代谢反应第1页，此课件共82页哦 药物代谢的酶药物代谢的酶1第第相的生物转化相的生物转化2第第相的生物转化相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用4第2页，此课件共82页哦第一节第一节 概述概述introductionintroduction第3页，此课件共82页哦药物代谢药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。已成为药理学研究的一个重要组成部分。当药物进入机体后，一方面药物对机体产
2、生诸多生当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。泄和代谢。第4页，此课件共82页哦药物的代谢通常分为两相：药物的代谢通常分为两相：第第相（相（phase phase）生物转）生物转化化和和第第相（相（phase phase）生物转化）生物转化。第第相主要是官能团化反应，相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物氧化、还
3、原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第第相又称为结合反应，相又称为结合反应，将第将第相中药物产生的极性基团与体内的相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。第5页，此课件共82页哦第二节第二节 药物代谢的酶药物代谢的酶enzymes for drug metabolismenzymes for
4、 drug metabolism第6页，此课件共82页哦第第相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。团的过程。参与药物体内参与药物体内相生物转化的酶类主要是氧化相生物转化的酶类主要是氧化-还原酶还原酶和水解酶。和水解酶。药物代谢的酶药物代谢的酶enzymes for drug metabolism第7页，此课件共82页哦 酶的分类酶的分类第8页，此课件共82页哦 一、细胞色素细胞色素P P450450酶系酶系（cytochrome Pcyto
5、chrome P450450 enzyme system enzyme system）细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。中起到非常重要的作用。CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupled monooxygenases）。需）。需辅酶辅酶NADPH（reduc
6、ed form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。第9页，此课件共82页哦CYPCYP450主要是通过主要是通过“活化活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入结合，同时将另一个氧原子还原成水，
7、从而在有机药物的分子中引入氧。氧。第10页，此课件共82页哦不同的不同的CYPCYP酶酶作用作用药药物的代物的代谢谢CYP1A1CYP1A1多核芳多核芳烃烃的的烃烃基化基化雌二醇的雌二醇的C-2C-2和和C-4-C-4-羟羟基化基化CYP1A2CYP1A2芳胺、芳胺、亚亚硝胺、芳硝胺、芳烃烃、咖啡因的氧化、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的咖啡因的脱甲基化，安替比林的N N-脱甲脱甲基化基化CYP2A6CYP2A6香豆素香豆素羟羟化化酶酶香豆素的香豆素的7-7-羟羟基化，基化，萘萘普生、他克林、普生、他克林、氯氯氮平、美西律等的氮平、美西律等的羟羟基化基化CYP2B6CYP2B6环环磷磷
8、酰酰胺、异胺、异环环磷磷酰酰胺、安非地胺、安非地酮酮、尼、尼古丁古丁CYP2CCYP2C 是最复是最复杂杂的一个家族，主要有的一个家族，主要有CYP2C8CYP2C8、CYP2C9CYP2C9和和CYP2C19CYP2C19等。与等。与25%25%用于用于临临床的重床的重要要药药物代物代谢谢有关有关S S-华华法林、法林、S S-美芬妥英、甲苯磺丁美芬妥英、甲苯磺丁脲脲的的羟羟基化基化CYP2D6CYP2D6多多态态性的氧化性的氧化酶酶，与，与21%21%用于用于临临床的重要床的重要药药物物代代谢谢有关有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘萘洛洛尔尔等等药药物的氧化物的
9、氧化CYP2E1CYP2E1含含卤卤代代烃烃的的药药物，低分子量化合物乙物，低分子量化合物乙酰酰氨基苯氨基苯的氧化的氧化挥发挥发性全身麻醉性全身麻醉药药，乙，乙腈腈、乙醇、丙、乙醇、丙酮酮CYP3A4CYP3A4是体内最重要的代是体内最重要的代谢谢酶酶，与，与临临床床1/31/3以上以上药药物物代代谢谢有关有关红红霉素、硝苯地平、霉素、硝苯地平、环孢环孢素、三素、三唑仑唑仑、咪达咪达唑仑唑仑等等人的不同亚型人的不同亚型CYPCYP在药物代谢中的作用在药物代谢中的作用 第11页，此课件共82页哦二、还原酶系（二、还原酶系（reductasereductase）还原酶系主要是催化药物在体内进行还原
10、反应（包括得到电子、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第相的结合反应而相的结合反应而排出体外。排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。还原酶系。具具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系；酶系；醛醛-酮还原酶，这些酶需要酮还原酶，这些酶需要NADPH或
11、或NADH作为辅酶。作为辅酶。谷胱甘肽氧化还原酶（谷胱甘肽氧化还原酶（glutathione oxidoreductase）醌还原酶醌还原酶 第12页，此课件共82页哦三、过氧化物酶和单加氧酶三、过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenasesperoxidases and other monooxygenases）过氧化物酶属于血红蛋白，是和过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYPCYP450450单加氧酶最为类似的一种单加氧酶最为类似的一种酶。酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电
12、子转移，通常是对杂原子进行氧化（如通常是对杂原子进行氧化（如N N-脱烃基化反应）和脱烃基化反应）和1 1，4-4-二氢吡啶二氢吡啶的芳构化。的芳构化。其他的过氧化物酶还有前列腺素其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓氢酶及髓过氧化物酶（过氧化物酶（myeloperoxidasemyeloperoxidase）。第13页，此课件共82页哦单加氧酶中除了单加氧酶中除了CYPCYP450450酶系外，还有酶系外，还有黄素单加氧酶（黄素单加氧酶（flavin flavin monooxygenasemonooxygenase，FMOFMO）和多巴胺和多
13、巴胺-羟化酶（羟化酶（dopamine-dopamine-hydroxylasehydroxylase）。）。FMOFMO和和CYPCYP450450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMOFMO通常通常催化含催化含N N和和S S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。第14页，此课件共82页哦四、水解酶（四、水解酶（hydrolaseshydrolases）水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和
14、肠中，因此大部分酯和酰胺类水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（epoxide hydrolase）等，它
15、们和酯水解酶的作用相似。）等，它们和酯水解酶的作用相似。第15页，此课件共82页哦第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformationphase biotransformation第16页，此课件共82页哦第第相生物转化是指相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反应对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。的官能团。氧化反应（氧化反应（oxidationsoxidatio
16、ns）还原反应（还原反应（reductionsreductions）脱卤素反应（脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）水解反应（水解反应（hydrolysishydrolysis）第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformationphase biotransformation第17页，此课件共82页哦一、氧化反应（一、氧化反应（oxidationsoxidations）1 1芳环及碳芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化（1 1）含芳环药物的代谢：）含芳环药物的代谢：含芳环药物的氧化代谢主要是在含芳环药物的氧化代谢主要是在CYPCYP
17、450450酶系催化下进行的。酶系催化下进行的。第18页，此课件共82页哦含芳环药物的氧化代谢是以生成含芳环药物的氧化代谢是以生成酚酚的的代谢产物为主，代谢产物为主，一般遵照芳环亲电一般遵照芳环亲电取代反应的原理，取代反应的原理，供电子取代基能供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通
18、化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。常发生在立体位阻较小的部位。第19页，此课件共82页哦如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如代谢，如phenytoin和和phenylbutazone。若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成）易氧化生成7-羟基化合羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。第20页
19、，此课件共82页哦（2 2）含烯烃和炔烃药物的代谢：）含烯烃和炔烃药物的代谢：由于烯烃化合物比芳香烃的由于烯烃化合物比芳香烃的 键活性高，因此烯烃化合物也会被代键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（carbamazepinecarbamazepine）。）。第21页，此课件共82页哦烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致
20、癌作用。例如从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素黄曲霉素B1B1（aflatoxin B1aflatoxin B1）经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与会进一步与DNADNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。第22页，此课件共82页哦 炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化
21、作用。物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。第23页，此课件共82页哦2 2饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化（1 1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYPCYP450450酶系氧化酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在情况。含自由基的中间体也会在CYPCYP450450酶系作用下，发生电子转酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。移
22、，最后脱氢生成烯烃化合物。第24页，此课件共82页哦长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为为-氧化氧化；氧化还会；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称-1-1氧化氧化。例如。例如抗癫痫药抗癫痫药丙戊酸钠（丙戊酸钠（sodium valproatesodium valproate），），经经-氧化生成氧化生成-羟基丙戊酸羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经钠和丙基戊二酸钠；经-1-1氧化生成氧化生成2-2-丙基丙基-4-4-
23、羟基戊酸钠。羟基戊酸钠。第25页，此课件共82页哦烷烃化合物除了烷烃化合物除了-和和-1-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbitalamobarbital）的氧）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。化，其氧化是在有支链的碳原子上。异戊巴比妥异戊巴比妥 第26页，此课件共82页哦取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3C3及及C4C4上氧化上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸生成羟基化合物，并
24、有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（己脲（acetohexamideacetohexamide）代谢生成环己基）代谢生成环己基4-4-羟基化产物。羟基化产物。乙酸己脲乙酸己脲 第27页，此课件共82页哦（2 2）和和sp2sp2碳原子相邻碳原子的氧化：碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和当烷基碳原子和sp2sp2碳原子相碳原子相邻时，如羰基的邻时，如羰基的 碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYPCYP450450酶系的催化下，酶系的催化下，易发生氧
25、化生成羟基化合物。易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基处于羰基 位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮地西泮（diazepamdiazepam），经代谢后生成替马西泮（），经代谢后生成替马西泮（temazepamtemazepam）地西泮地西泮 替马西泮替马西泮第28页，此课件共82页哦3 3含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化 含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生接的碳原子上，发生N N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N N-氧化氧化反应。反应
26、。第29页，此课件共82页哦（1 1）N N-脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应：N N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。氮键的断裂。是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该氢原子），该-氢原子氢原子被氧化成羟基，生成的被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。第30页，此课件共82页哦如如受体阻滞剂普萘洛尔（受体阻滞剂普萘洛尔（propranololprop
27、ranolol）的代谢有两条不同途径。）的代谢有两条不同途径。第31页，此课件共82页哦胺类化合物氧化胺类化合物氧化N N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢原子的基团。取氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。利多卡因利多卡因 第32页，此课件共82页哦胺类药物代谢脱胺类药物代谢脱N N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物，例如烷基化
28、后，通常会产生活性更强的药物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramineimipramine）经脱）经脱N N-甲基代谢生成地甲基代谢生成地昔帕明（昔帕明（desipraminedesipramine）也具有抗抑郁活性。或产生毒副作用，）也具有抗抑郁活性。或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及例如上述的利多卡因的代谢以及N N-异丙甲氧明（异丙甲氧明（N N-isopropylmethoxamineisopropylmethoxamine）经脱）经脱N N-烷基后生成甲氧明烷基后生成甲氧明（methoxaminemethoxamine），会引起血压升高，临床
29、上用于升高血压。），会引起血压升高，临床上用于升高血压。丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔帕明 N N-异丙甲氧明异丙甲氧明 甲氧明甲氧明 第33页，此课件共82页哦（2 2）N-N-氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的成稳定的N-N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化
30、代谢也与之相似。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。第34页，此课件共82页哦叔胺经叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进一步发氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine），在环上的叔胺氮），在环上的叔胺氮原子氧化生成原子氧化生成N-氧化物。氧化物。胍乙啶胍乙啶 N N-氧化物氧化物 第35页，此课件共82页哦抗组胺药赛庚啶（抗组胺药赛庚啶（cyproheptadinecyproheptadine）在狗体内代谢时，主要产）在狗体内代谢时，主要产生生-N N-氧化物，而没有氧化物，而没有
31、-N N-氧化物生成，这是由于体内酶所发挥氧化物生成，这是由于体内酶所发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到则可以得到-和和-两种两种N N-氧化物。氧化物。赛庚啶赛庚啶 -N N-氧化物氧化物 第36页，此课件共82页哦芳香伯胺和仲胺在芳香伯胺和仲胺在N N-氧化后，形成的氧化后，形成的N N-羟基胺会在体内第羟基胺会在体内第相生相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子
32、如蛋白质、比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNADNA及及RNARNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。第37页，此课件共82页哦酰胺类药物也会经历酰胺类药物也会经历N N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是才有这样的反应，得到的是N N-羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行N N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生
33、细胞毒和致癌的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。的毒性。第38页，此课件共82页哦4 4含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化 含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行功能酶的催化下，进行O O-脱烷基化反应。其脱烷基化反应。其O O-脱烷基化反应的脱烷基化反应的机制和机制和N N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的-碳原子上碳原子上进行氧化羟基化反应，然后进行氧化羟基化反应，然后C CO O键断裂，脱烃基生成羟基化合键断裂，脱烃基生成羟基化合物（
34、醇或酚）以及羰基化合物。物（醇或酚）以及羰基化合物。第39页，此课件共82页哦5 5含硫化合物的氧化含硫化合物的氧化 含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应经历三个氧化代谢反应S S-脱烷基、氧化脱硫和脱烷基、氧化脱硫和S S-的氧化。的氧化。（1 1）S-S-脱烷基：脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450CYP450酶系的作用酶系的作用下，经氧化下，经氧化S-S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物药物6-6-
35、甲巯嘌呤（甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine6-methylmercaptopurine）经氧化代谢脱）经氧化代谢脱6-6-甲基甲基得巯嘌呤（得巯嘌呤（mercaptopurinemercaptopurine）。）。6-methylmercaptopurine mercaptopurine 第40页，此课件共82页哦（2 2）氧化脱硫：）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（硫双键（C=SC=S）和）和磷磷-硫双键（硫双键（P=SP=S）的化合物经氧化代谢后生成碳）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（氧双键（C=OC=O）和磷）和磷-氧双键（氧
36、双键（P=OP=O）。）。硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S-S-单氧化物，进而转化为单氧化物，进而转化为S-S-双氧化物。这些双氧化物。这些S-S-氧化物不稳定，氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥（硫脲的代谢。如硫喷妥（thiopentalthiopental）经氧化脱硫生成戊巴）经氧化脱硫生成戊巴比妥（比妥（pentabarbitalpentabarbital）。）。第41页，此课件共82页哦（3 3）S S-氧
37、化反应：氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱硫醚类药物除发生氧化脱S S-烷基代谢外，还烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或会在黄素单加氧酶或CYP450CYP450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。砜还会被进一步氧化生成砜。如抗精神失常药硫利达嗪（如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazinethioridazine），经氧化代谢后生成），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazinemesoridazine），其抗精神失常活性比），其抗精神失常活性比硫利达嗪高硫利达嗪高1 1倍倍 第42页，此课件共82页哦6 6醇
38、和醛的氧化醇和醛的氧化 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。叔醇一样经结合反应直接排出体外。第43页，此课件共82页哦二、还原反应（二、还原反应（reductionsred
39、uctions）1 1羰基的还原羰基的还原 酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-S-构型，即使有其他手性构型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖药乙酸己脲（中心存在亦是如此，如降血糖药乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）经代谢）经代谢后以生成后以生成S-S-（）-代谢物为主；镇痛药代谢物为主；镇痛药S-S
40、-（+）-美沙酮（美沙酮（methadonemethadone）经代谢后生成）经代谢后生成3S3S，6S-6S-（）-美沙醇。美沙醇。acetohexamide acetohexamide S S-（）-代谢物代谢物 methadone 3methadone 3S S，6 6S S-（）-美沙醇美沙醇 第44页，此课件共82页哦2 2硝基的还原硝基的还原 芳香族硝基在代谢还原过程中，在芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYPCYP450450酶系消化道细菌硝基酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历
41、亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。第45页，此课件共82页哦3 3偶氮基的还原偶氮基的还原 偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYPCYP450450酶系、酶系、NADPH-CYPNADPH-CYP450450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进
42、行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，在通常也会抑制还原反应的进行。还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。最后断裂形成两个氨基。例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（sulfasalazinesulfasalazine）在肠中被）在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（肠道细菌还原生成磺胺吡啶（sulfapyridinesulfapyridine）和）和5-5-氨基水杨酸（氨基水杨酸（5-5-aminosalicylicaminosalicylic）。后两者均有抗菌作用。）。后两者均有抗菌作用。sulfas
43、alazine sulfapyridine 5-aminosalicylic第46页，此课件共82页哦三、脱卤素反应（三、脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成
44、结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。质分子反应，产生毒性。第47页，此课件共82页哦氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYPCYP450450酶系酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代
45、谢的分子中化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个至少有一个卤素和一个-氢原子。偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相氢原子。偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素（抗生素氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化）中的二氯乙酰基
46、侧链代谢氧化后生成酰氯，能对后生成酰氯，能对CYPCYP450450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是氯酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是氯霉素产生毒性的原因之一霉素产生毒性的原因之一。第48页，此课件共82页哦四、水解反应（四、水解反应（hydrolysishydrolysis）水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反应可代谢生成相应的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在
47、以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，血液中，其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。第49页，此课件共82页哦体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（解芳香羧酸酯。如可卡因（cocainecocaine）在体外用人肝脏酶催化水）在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正
48、好不同，主要水解脂环羧酸酯基。内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。cocaine procainamide XNH procaine XO第50页，此课件共82页哦第四节第四节 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformation phase biotransformation 第51页，此课件共82页哦第第相生物转化又称相生物转化又称结合反应（结合反应（conjugationconjugation），是在酶的催化下将，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第药
49、物分子中或第相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式式;然后经转移酶的催化与药物或药物在第然后经转移酶的催化与药物或药物在第相的代谢产物结合，相的代谢产物结合，形成代谢结合物。形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。子及巯基。第第相
50、的生物转化相的生物转化phase biotransformation phase biotransformation 第52页，此课件共82页哦对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对对氨基水杨酸（氨基水杨酸（p p-aminosalicylic acid-aminosalicylic acid）。）。第53页，此课件共82页哦 谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合硫酸酯化结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸的结合葡萄糖醛酸的结合2 24 41 1 氨基酸的结合氨基酸的结合3 3 氨基酸的结合氨基酸的结合3 35 56 6甲基化结合甲基化