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1、 发育神经生物学发育神经生物学 Developmental Neurobiology 课程的性质课程的性质课程的性质课程的性质 发育神经生物学发育神经生物学发育神经生物学发育神经生物学(Developmental Neurobiology)(Developmental Neurobiology)是神经是神经是神经是神经科学科学科学科学中一个重要的分支学科。它的研究包括神经细胞谱系的追踪，中一个重要的分支学科。它的研究包括神经细胞谱系的追踪，中一个重要的分支学科。它的研究包括神经细胞谱系的追踪，中一个重要的分支学科。它的研究包括神经细胞谱系的追踪，神经元和神经胶质细胞的发生、诱导、迁移、分化，轴
2、突与树神经元和神经胶质细胞的发生、诱导、迁移、分化，轴突与树神经元和神经胶质细胞的发生、诱导、迁移、分化，轴突与树神经元和神经胶质细胞的发生、诱导、迁移、分化，轴突与树突的发育，突触的发生和神经网络的形成，各脑区的组织发突的发育，突触的发生和神经网络的形成，各脑区的组织发突的发育，突触的发生和神经网络的形成，各脑区的组织发突的发育，突触的发生和神经网络的形成，各脑区的组织发生，发生后的发育、成熟、老化、退变，神经系统的可塑性、生，发生后的发育、成熟、老化、退变，神经系统的可塑性、生，发生后的发育、成熟、老化、退变，神经系统的可塑性、生，发生后的发育、成熟、老化、退变，神经系统的可塑性、伤后的再
3、生和修复，以及神经系统退行性疾病的发病机理和脑伤后的再生和修复，以及神经系统退行性疾病的发病机理和脑伤后的再生和修复，以及神经系统退行性疾病的发病机理和脑伤后的再生和修复，以及神经系统退行性疾病的发病机理和脑内移植的应用等方面，其范围极其广泛。近年来，随着分子生内移植的应用等方面，其范围极其广泛。近年来，随着分子生内移植的应用等方面，其范围极其广泛。近年来，随着分子生内移植的应用等方面，其范围极其广泛。近年来，随着分子生物学的深入研究，使神经系统发育中基因调控的研究有了较为物学的深入研究，使神经系统发育中基因调控的研究有了较为物学的深入研究，使神经系统发育中基因调控的研究有了较为物学的深入研究
4、，使神经系统发育中基因调控的研究有了较为迅速的发展。特别是关于与神经系统发育密切相关的同源盒基迅速的发展。特别是关于与神经系统发育密切相关的同源盒基迅速的发展。特别是关于与神经系统发育密切相关的同源盒基迅速的发展。特别是关于与神经系统发育密切相关的同源盒基因因因因(homeoboxgene)(homeoboxgene)的研究发现，使这一领域受到更多的关注。的研究发现，使这一领域受到更多的关注。的研究发现，使这一领域受到更多的关注。的研究发现，使这一领域受到更多的关注。从某种意义上说，现代发育神经生物学的研究，实质上是神经从某种意义上说，现代发育神经生物学的研究，实质上是神经从某种意义上说，现代
5、发育神经生物学的研究，实质上是神经从某种意义上说，现代发育神经生物学的研究，实质上是神经系统的发育再生及其基因调控的研究，因而是一个极其复杂的系统的发育再生及其基因调控的研究，因而是一个极其复杂的系统的发育再生及其基因调控的研究，因而是一个极其复杂的系统的发育再生及其基因调控的研究，因而是一个极其复杂的生物学过程。生物学过程。生物学过程。生物学过程。发育神经生物学是发育神经生物学是发育神经生物学是发育神经生物学是神经生物学神经生物学神经生物学神经生物学硕士研究生的学位课，硕士研究生的学位课，硕士研究生的学位课，硕士研究生的学位课，5454学时，主要讲授神经系统的发育、再生与细胞编程性死亡，学时
6、，主要讲授神经系统的发育、再生与细胞编程性死亡，学时，主要讲授神经系统的发育、再生与细胞编程性死亡，学时，主要讲授神经系统的发育、再生与细胞编程性死亡，神经系统的可塑性等。通过这门课程的学习，使学生初步掌握神经系统的可塑性等。通过这门课程的学习，使学生初步掌握神经系统的可塑性等。通过这门课程的学习，使学生初步掌握神经系统的可塑性等。通过这门课程的学习，使学生初步掌握神经系统从发育至老化中的有关问题及调控与研究方法。神经系统从发育至老化中的有关问题及调控与研究方法。神经系统从发育至老化中的有关问题及调控与研究方法。神经系统从发育至老化中的有关问题及调控与研究方法。第一章第一章 神经细胞的发育分化
7、与神经系统神经细胞的发育分化与神经系统 发育中的基因调控发育中的基因调控 神经元与神经胶质细胞的发育和分化是神经元与神经胶质细胞的发育和分化是发育生物学研究的热点之一。发育生物学研究的热点之一。细胞克隆（细胞克隆（cell clone）：由一个细胞通过有丝）：由一个细胞通过有丝分裂产生的具有同一遗传特征的一群细胞分裂产生的具有同一遗传特征的一群细胞细胞族细胞族(cell lineage)：一个细胞经过分裂、分化：一个细胞经过分裂、分化后产生的子细胞及母细胞群体，它们之间的后产生的子细胞及母细胞群体，它们之间的遗传特性、形态特征不尽相同，也称为细胞遗传特性、形态特征不尽相同，也称为细胞世系、细胞
8、谱系。世系、细胞谱系。一、细胞周期中的神经上皮细胞一、细胞周期中的神经上皮细胞一、细胞周期中的神经上皮细胞一、细胞周期中的神经上皮细胞 1.1.细胞周期（细胞周期（细胞周期（细胞周期（cell cyclecell cycle）：细胞生活周期）：细胞生活周期）：细胞生活周期）：细胞生活周期(cell life cell life cycle)cycle)，细胞增殖周期细胞增殖周期细胞增殖周期细胞增殖周期（cell generation cyclecell generation cycle）细胞周期：细胞周期：细胞周期：细胞周期：MM期（分裂期期（分裂期期（分裂期期（分裂期mitotic phas
9、e,mitotic phase,）：）：）：）：S S期（期（期（期（DNADNA合成期）：细胞急剧合成合成期）：细胞急剧合成合成期）：细胞急剧合成合成期）：细胞急剧合成DNADNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶 及及及及4 4中脱氧核苷酸。中脱氧核苷酸。中脱氧核苷酸。中脱氧核苷酸。GG1 1期（期（期（期（gap 1 phasegap 1 phase）：）：）：）：MM期之后与期之后与期之后与期之后与S S期之前的期之前的期之前的期之前的 时期。时期。时期。时期。DNADNA合成前期，合成细胞所需要的结构合成前期，合成细胞所需要的结构合成前期，合成细胞所需要的结构合成前期，合成细胞所需要的结构 蛋
10、白和酶蛋白，为蛋白和酶蛋白，为蛋白和酶蛋白，为蛋白和酶蛋白，为DNADNA复制准备必要的条件。复制准备必要的条件。复制准备必要的条件。复制准备必要的条件。GG2 2期（期（期（期（gap 2 phasegap 2 phase）：）：）：）：S S期之后，又称合成后期之后，又称合成后期之后，又称合成后期之后，又称合成后 期或分裂前期。为细胞分裂准备条件，细胞进期或分裂前期。为细胞分裂准备条件，细胞进期或分裂前期。为细胞分裂准备条件，细胞进期或分裂前期。为细胞分裂准备条件，细胞进 行活跃的行活跃的行活跃的行活跃的RNARNA和蛋白质合成，并可合成一些和蛋白质合成，并可合成一些和蛋白质合成，并可合成
11、一些和蛋白质合成，并可合成一些 “有丝分裂有丝分裂有丝分裂有丝分裂”因子。因子。因子。因子。细胞周期的模式图细胞周期的模式图1.连续增殖细胞；连续增殖细胞；2.暂时性不增殖细胞；暂时性不增殖细胞；3.无增殖细胞无增殖细胞 2、细胞周期中的神经上皮细胞、细胞周期中的神经上皮细胞 神经上皮（神经上皮（neuroepithelium）：神经管上皮，）：神经管上皮，是假复层上皮。是假复层上皮。腔面：内界膜腔面：内界膜 基底面：外界膜基底面：外界膜 细胞形态：柱状、锥形或梭形。神经上皮细细胞形态：柱状、锥形或梭形。神经上皮细胞具有明显的浆膜，是分离的，不形成合体胞具有明显的浆膜，是分离的，不形成合体细胞
12、。细胞。细胞核：位于不同平面；在腔面细胞间彼此细胞核：位于不同平面；在腔面细胞间彼此以闭锁堤连接以闭锁堤连接神经管上皮细胞的细胞周期示意图神经管上皮细胞的细胞周期示意图 M期细胞集中于内界膜面；期细胞集中于内界膜面；S期细胞集中于外界膜面；期细胞集中于外界膜面；G2期细胞迅速下降至主腔期细胞迅速下降至主腔面面(内界膜内界膜)基底面基底面(外界膜外界膜)S带带I带带M带带1 1）细胞周期中的神经上皮细胞特点）细胞周期中的神经上皮细胞特点）细胞周期中的神经上皮细胞特点）细胞周期中的神经上皮细胞特点 神经管的神经上皮细胞均处于细胞周期的不同时期；核的神经管的神经上皮细胞均处于细胞周期的不同时期；核的
13、神经管的神经上皮细胞均处于细胞周期的不同时期；核的神经管的神经上皮细胞均处于细胞周期的不同时期；核的位置随细胞周期的不同而在内、外界膜之间往返移动。位置随细胞周期的不同而在内、外界膜之间往返移动。位置随细胞周期的不同而在内、外界膜之间往返移动。位置随细胞周期的不同而在内、外界膜之间往返移动。S S期：期：期：期：DNADNA合成期，细胞集中于外界膜面，细胞开始缩短变合成期，细胞集中于外界膜面，细胞开始缩短变合成期，细胞集中于外界膜面，细胞开始缩短变合成期，细胞集中于外界膜面，细胞开始缩短变 圆，向内界膜移动，细胞核也随之移向内界膜。圆，向内界膜移动，细胞核也随之移向内界膜。圆，向内界膜移动，细
14、胞核也随之移向内界膜。圆，向内界膜移动，细胞核也随之移向内界膜。S S期细期细期细期细 胞靠近外界膜聚集成胞靠近外界膜聚集成胞靠近外界膜聚集成胞靠近外界膜聚集成S S带。带。带。带。GG2 2期：时间较短，与邻近细胞的连接消失，细胞迅速下降至期：时间较短，与邻近细胞的连接消失，细胞迅速下降至期：时间较短，与邻近细胞的连接消失，细胞迅速下降至期：时间较短，与邻近细胞的连接消失，细胞迅速下降至 主腔面，细胞核变圆，进入主腔面，细胞核变圆，进入主腔面，细胞核变圆，进入主腔面，细胞核变圆，进入MM期。期。期。期。MM带与带与带与带与S S带之间为中带之间为中带之间为中带之间为中 间带（间带（间带（间带
15、（intermediate zone,Iintermediate zone,I带）带）带）带）MM期：分裂期，细胞集中于内界膜面。期：分裂期，细胞集中于内界膜面。期：分裂期，细胞集中于内界膜面。期：分裂期，细胞集中于内界膜面。MM期细胞靠近内界膜聚期细胞靠近内界膜聚期细胞靠近内界膜聚期细胞靠近内界膜聚 集成集成集成集成MM带。在分裂期，神经上皮细胞不断增殖过程中，细带。在分裂期，神经上皮细胞不断增殖过程中，细带。在分裂期，神经上皮细胞不断增殖过程中，细带。在分裂期，神经上皮细胞不断增殖过程中，细 胞开始进行迁移和分化。胞开始进行迁移和分化。胞开始进行迁移和分化。胞开始进行迁移和分化。MM带有丝
16、分裂中期细胞的纺锤体带有丝分裂中期细胞的纺锤体带有丝分裂中期细胞的纺锤体带有丝分裂中期细胞的纺锤体 如与表面垂直，分裂后的一个子细胞即向神经上皮的外周如与表面垂直，分裂后的一个子细胞即向神经上皮的外周如与表面垂直，分裂后的一个子细胞即向神经上皮的外周如与表面垂直，分裂后的一个子细胞即向神经上皮的外周 迁移，并分化为神经母细胞（迁移，并分化为神经母细胞（迁移，并分化为神经母细胞（迁移，并分化为神经母细胞（neuroblastneuroblast），它们不具备），它们不具备），它们不具备），它们不具备 摄取摄取摄取摄取3H-3H-胸腺嘧啶的能力，也不再分裂，为幼稚的神经元胸腺嘧啶的能力，也不再分裂
17、，为幼稚的神经元胸腺嘧啶的能力，也不再分裂，为幼稚的神经元胸腺嘧啶的能力，也不再分裂，为幼稚的神经元GG1 1期：分裂完成后，细胞间重建连接结构，细胞核再度变长，期：分裂完成后，细胞间重建连接结构，细胞核再度变长，期：分裂完成后，细胞间重建连接结构，细胞核再度变长，期：分裂完成后，细胞间重建连接结构，细胞核再度变长，移向外界膜，进入移向外界膜，进入移向外界膜，进入移向外界膜，进入S S期。期。期。期。MM带与带与带与带与S S带之间为中间带。带之间为中间带。带之间为中间带。带之间为中间带。2）细胞周期中的神经上皮细胞三个去向：）细胞周期中的神经上皮细胞三个去向：继续进入有丝分裂周期。在神经板和
18、早期继续进入有丝分裂周期。在神经板和早期神经管中的子细胞可再进入有丝分裂周期，神经管中的子细胞可再进入有丝分裂周期，失去与管腔基底连接。失去与管腔基底连接。不能进入分裂周期的子细胞则迁移进入套不能进入分裂周期的子细胞则迁移进入套层。各种类型的神经元和神经胶质细胞在套层。各种类型的神经元和神经胶质细胞在套层发生分化。层发生分化。a、一些神经元和神经胶质细胞在受适当刺激、一些神经元和神经胶质细胞在受适当刺激情况下仍可进入有丝分裂周期；情况下仍可进入有丝分裂周期；b、另一些神经胶质细胞则暂时离开细胞分裂、另一些神经胶质细胞则暂时离开细胞分裂周期或永久离开细胞分裂周期；神经元是永周期或永久离开细胞分裂
19、周期；神经元是永远离开细胞分裂周期。远离开细胞分裂周期。3 3）神经上皮细胞核往返移动的机制）神经上皮细胞核往返移动的机制）神经上皮细胞核往返移动的机制）神经上皮细胞核往返移动的机制 细胞的往返移动表示神经上皮细胞所特细胞的往返移动表示神经上皮细胞所特细胞的往返移动表示神经上皮细胞所特细胞的往返移动表示神经上皮细胞所特有的，也见于各种假复层柱状上皮的胚胎组有的，也见于各种假复层柱状上皮的胚胎组有的，也见于各种假复层柱状上皮的胚胎组有的，也见于各种假复层柱状上皮的胚胎组织。织。织。织。与微管的活动有关与微管的活动有关与微管的活动有关与微管的活动有关 a.a.应用细胞分裂抑素（应用细胞分裂抑素（应
20、用细胞分裂抑素（应用细胞分裂抑素（cytochalasin Bcytochalasin B）可以完）可以完）可以完）可以完 全阻止鸡胚胎神经管核间期细胞的迁移；全阻止鸡胚胎神经管核间期细胞的迁移；全阻止鸡胚胎神经管核间期细胞的迁移；全阻止鸡胚胎神经管核间期细胞的迁移；b.b.作用于神经上皮细胞顶端，可破坏细胞内微丝及作用于神经上皮细胞顶端，可破坏细胞内微丝及作用于神经上皮细胞顶端，可破坏细胞内微丝及作用于神经上皮细胞顶端，可破坏细胞内微丝及 神经管腔处细胞间的贴附；神经管腔处细胞间的贴附；神经管腔处细胞间的贴附；神经管腔处细胞间的贴附；c.c.应用秋水仙素可抑制细胞的分裂，从而终止细胞应用秋水
21、仙素可抑制细胞的分裂，从而终止细胞应用秋水仙素可抑制细胞的分裂，从而终止细胞应用秋水仙素可抑制细胞的分裂，从而终止细胞 核的移动。核的移动。核的移动。核的移动。与与与与DNADNA的含量及核大小有关的含量及核大小有关的含量及核大小有关的含量及核大小有关 核的体积在向外运动中增加一倍，向内运动时再核的体积在向外运动中增加一倍，向内运动时再核的体积在向外运动中增加一倍，向内运动时再核的体积在向外运动中增加一倍，向内运动时再增加一倍；增加一倍；增加一倍；增加一倍；核的核的核的核的DNADNA含量和核的体积是相对应的。含量和核的体积是相对应的。含量和核的体积是相对应的。含量和核的体积是相对应的。a a
22、、早期神经管中，贴近管腔的小核含有多于、早期神经管中，贴近管腔的小核含有多于、早期神经管中，贴近管腔的小核含有多于、早期神经管中，贴近管腔的小核含有多于DNADNA双双双双倍体的量，所有神经上皮细胞都进入细胞周期；倍体的量，所有神经上皮细胞都进入细胞周期；倍体的量，所有神经上皮细胞都进入细胞周期；倍体的量，所有神经上皮细胞都进入细胞周期；GG1 1期很短，也随着发育的进程逐渐延长，但不同动物期很短，也随着发育的进程逐渐延长，但不同动物期很短，也随着发育的进程逐渐延长，但不同动物期很短，也随着发育的进程逐渐延长，但不同动物GG1 1期的时间差异很大，自数分钟、数小时至数天。期的时间差异很大，自数
23、分钟、数小时至数天。期的时间差异很大，自数分钟、数小时至数天。期的时间差异很大，自数分钟、数小时至数天。在分裂期后，其子细胞可仍停留在在分裂期后，其子细胞可仍停留在在分裂期后，其子细胞可仍停留在在分裂期后，其子细胞可仍停留在GG1 1期，其中一个期，其中一个期，其中一个期，其中一个或两个子细胞也可立即开始或两个子细胞也可立即开始或两个子细胞也可立即开始或两个子细胞也可立即开始DNADNA合成进入合成进入合成进入合成进入S S期，即在期，即在期，即在期，即在外移过程中开始外移过程中开始外移过程中开始外移过程中开始DNADNA复制。多数神经元永久停留在复制。多数神经元永久停留在复制。多数神经元永久
24、停留在复制。多数神经元永久停留在GG1 1期，神经胶质细胞暂时分布于期，神经胶质细胞暂时分布于期，神经胶质细胞暂时分布于期，神经胶质细胞暂时分布于GG1 1期等待特殊的信期等待特殊的信期等待特殊的信期等待特殊的信号使它们进入新一轮的号使它们进入新一轮的号使它们进入新一轮的号使它们进入新一轮的DNADNA转录。转录。转录。转录。b b、分裂后、分裂后、分裂后、分裂后DNADNA合成即开始，并开始向外界膜移动，合成即开始，并开始向外界膜移动，合成即开始，并开始向外界膜移动，合成即开始，并开始向外界膜移动，抵外界膜进入抵外界膜进入抵外界膜进入抵外界膜进入S S期；期；期；期；S S期较长，历时期较长
25、，历时期较长，历时期较长，历时68h68h，在一个快，在一个快，在一个快，在一个快速分裂的细胞，速分裂的细胞，速分裂的细胞，速分裂的细胞，S S期占细胞周期的期占细胞周期的期占细胞周期的期占细胞周期的1/21/2。c c、核向管腔内界膜移动时，、核向管腔内界膜移动时，、核向管腔内界膜移动时，、核向管腔内界膜移动时，DNADNA继续复制，神经上继续复制，神经上继续复制，神经上继续复制，神经上皮内皮内皮内皮内1/31/3细胞核内含有细胞核内含有细胞核内含有细胞核内含有DNA DNA 的的的的4 4倍量，为倍量，为倍量，为倍量，为GG2 2期，期，期，期，DNADNA合成后期；合成后期；合成后期；合
26、成后期；GG2 2期历时期历时期历时期历时14h14h，细胞可永久停留在，细胞可永久停留在，细胞可永久停留在，细胞可永久停留在GG2 2期，期，期，期，并保持并保持并保持并保持4n4n的的的的DNADNA含量。含量。含量。含量。d d、当核移到管腔内界膜处，进入、当核移到管腔内界膜处，进入、当核移到管腔内界膜处，进入、当核移到管腔内界膜处，进入MM期。在期。在期。在期。在MM期，细胞期，细胞期，细胞期，细胞分裂为两个子细胞，每个含有分裂为两个子细胞，每个含有分裂为两个子细胞，每个含有分裂为两个子细胞，每个含有2n2n的的的的DNADNA。神经上皮。神经上皮。神经上皮。神经上皮细胞的细胞的细胞的
27、细胞的MM期通常非常短，一般历时期通常非常短，一般历时期通常非常短，一般历时期通常非常短，一般历时4070min4070min，随着，随着，随着，随着发育的进程，发育的进程，发育的进程，发育的进程，MM期逐渐延长。发育中神经管切片上，期逐渐延长。发育中神经管切片上，期逐渐延长。发育中神经管切片上，期逐渐延长。发育中神经管切片上，核分裂数一般不超过核分裂数一般不超过核分裂数一般不超过核分裂数一般不超过2%5%2%5%。神经管上皮细胞的细胞周期示意图神经管上皮细胞的细胞周期示意图 M期细胞集中于内界膜面；期细胞集中于内界膜面；S期细胞集中于外界膜面；期细胞集中于外界膜面；G2期细胞迅速下降至主腔面
28、期细胞迅速下降至主腔面(内界膜内界膜)基底面基底面(外界膜外界膜)S带带I带带M带带4）大鼠及人脑的细胞周期）大鼠及人脑的细胞周期应用流式细胞计测定大鼠和人脑的细胞周期：应用流式细胞计测定大鼠和人脑的细胞周期：大鼠：大、小脑大鼠：大、小脑G2/M期（含即将与正在分期（含即将与正在分裂期的细胞）的细胞峰值在胚裂期的细胞）的细胞峰值在胚18d占测定脑占测定脑细胞总数的细胞总数的54.3%，以后逐渐降低。出生后，以后逐渐降低。出生后G2/M期细胞急剧降低。新生鼠与成年鼠期细胞急剧降低。新生鼠与成年鼠G2/M期细胞数无明显差异。进化过程中出现期细胞数无明显差异。进化过程中出现较晚的大、小脑细胞的较晚的
29、大、小脑细胞的G2/M期细胞数明显高期细胞数明显高于中脑、脑桥、延髓和脊髓。成年大鼠于中脑、脑桥、延髓和脊髓。成年大鼠G2/M期细胞数为期细胞数为1.99%。人：大脑皮质脑细胞人：大脑皮质脑细胞G2/M期峰值在胚期峰值在胚4月，月，但但G2/M期细胞明显低于大鼠，仅为期细胞明显低于大鼠，仅为6.2%，且随发育进程且随发育进程G2/M期细胞数逐渐降低，到期细胞数逐渐降低，到成年仍保持在成年仍保持在1.0%。a.高度进化的人类脑细胞分裂稍低于啮齿类动高度进化的人类脑细胞分裂稍低于啮齿类动物。物。2/M期细胞中神经胶质细胞是主要的。期细胞中神经胶质细胞是主要的。c.成年动物神经元有无成年动物神经元有
30、无G2/M期分裂相细胞？成期分裂相细胞？成年动物脑内神经元，除颗粒细胞外，极少有年动物脑内神经元，除颗粒细胞外，极少有分裂能力。分裂能力。d.神经元的新生因部位而异，并受遗传、营养、神经元的新生因部位而异，并受遗传、营养、激素以及环境因素的影响激素以及环境因素的影响。二、中枢神经系统神经元与神经胶质细胞的起二、中枢神经系统神经元与神经胶质细胞的起源与分化源与分化 （一）神经元和神经胶质细胞的起源是神经系（一）神经元和神经胶质细胞的起源是神经系统发育中一个有争议的问题统发育中一个有争议的问题 1.19世纪末，世纪末，His（1889）研究人胚脑的神经）研究人胚脑的神经上皮细胞的分化，提出早期神经
31、管的分裂区上皮细胞的分化，提出早期神经管的分裂区存在两种不同的细胞，分别称为生发细胞存在两种不同的细胞，分别称为生发细胞（germinal matrix cell）和成神经胶质细胞）和成神经胶质细胞(spongioblast)。生发细胞是具有高度有丝分。生发细胞是具有高度有丝分裂能力的神经上皮细胞，单个存在，体积较裂能力的神经上皮细胞，单个存在，体积较小，以后增殖分化成神经元；成神经胶质细小，以后增殖分化成神经元；成神经胶质细胞常多个聚集在一起列成网状，以后分化形胞常多个聚集在一起列成网状，以后分化形成神经胶质细胞。成神经胶质细胞。2.Schaper（1897）提出早期神经管的上皮细）提出早期
32、神经管的上皮细胞由单一的细胞类型组成，它们占有整个管胞由单一的细胞类型组成，它们占有整个管壁区域。在细胞间期壁区域。在细胞间期DNA合成时，细胞呈楔合成时，细胞呈楔形，其含核部分较宽，位于管壁的表面部分，形，其含核部分较宽，位于管壁的表面部分，余下的细胞质部分较细，伸向腔面。待余下的细胞质部分较细，伸向腔面。待DNA合成后，细胞核逐渐向管腔方向移动。在分合成后，细胞核逐渐向管腔方向移动。在分裂中期，细胞变成圆形，核大而圆，为未分裂中期，细胞变成圆形，核大而圆，为未分化型细胞。经过细胞的不断分裂，它即能分化型细胞。经过细胞的不断分裂，它即能分化成神经元，又能分化成神经胶质细胞。化成神经元，又能分
33、化成神经胶质细胞。3.Fujita等（等（1963）用）用H-TdR放射自显影术研放射自显影术研究鸡胚神经管的发育时，见到早期神经管上究鸡胚神经管的发育时，见到早期神经管上皮只由一种类型的细胞组成。这种细胞不断皮只由一种类型的细胞组成。这种细胞不断分裂，先分化为成神经细胞，然后在中间区分裂，先分化为成神经细胞，然后在中间区形成神经元。待神经元分化过程结束后，神形成神经元。待神经元分化过程结束后，神经上皮再分裂分化形成神经胶质细胞，再经经上皮再分裂分化形成神经胶质细胞，再经过迁移过程，在中间去形成神经胶质细胞。过迁移过程，在中间去形成神经胶质细胞。实验说明，神经元与神经胶质细胞均由神经实验说明，
34、神经元与神经胶质细胞均由神经上皮的同一种细胞分化形成，只是它们分化上皮的同一种细胞分化形成，只是它们分化的时间不同。先分化的形成神经元，后分化的时间不同。先分化的形成神经元，后分化的是神经胶质细胞。的是神经胶质细胞。4.Levitt（1981）应用神经胶质原纤维酸性蛋）应用神经胶质原纤维酸性蛋白（白（glia fibrillary acid protein,GFAP）的免）的免疫组化染色显示猴从受精后疫组化染色显示猴从受精后38d至出生两个至出生两个月，其神经管各个部分的上皮可分为两类，月，其神经管各个部分的上皮可分为两类，即即GFAP 阳性和阳性和GFAP阴性细胞，而神经元阴性细胞，而神经元
35、和神经胶质细胞则由这两种不同的前体细胞和神经胶质细胞则由这两种不同的前体细胞分化而来。早期神经胶质细胞为放射状胶质分化而来。早期神经胶质细胞为放射状胶质细胞（细胞（radial glia cell），在猴受精后），在猴受精后40d时时已经可见到。它的突起很长，如纤维状，贯已经可见到。它的突起很长，如纤维状，贯穿整个神经管壁，一端附着在室区与室下区，穿整个神经管壁，一端附着在室区与室下区，另一端呈扇形，扩展分布在软脑膜的下方。另一端呈扇形，扩展分布在软脑膜的下方。5.最近，基于组化研究提出中枢神经系统发最近，基于组化研究提出中枢神经系统发生的基质细胞理论：该理论认为，中枢神经生的基质细胞理论：该
36、理论认为，中枢神经系统的发生经过系统的发生经过3个时期，在第一期中，神个时期，在第一期中，神经管仅由一种多能干细胞（又称基质细胞）经管仅由一种多能干细胞（又称基质细胞）组成。第二期中，经过几次分裂后，基质细组成。第二期中，经过几次分裂后，基质细胞开始分化为神经元。第二期后，中枢神经胞开始分化为神经元。第二期后，中枢神经系统中的任何类型的神经元均不再有系统中的任何类型的神经元均不再有DNA复制。神经元产生结束后，进入第三期。在复制。神经元产生结束后，进入第三期。在第三期中，基质细胞分化成为胶质细胞，以第三期中，基质细胞分化成为胶质细胞，以后再顺序生成星形胶质细胞、少突胶质细胞、后再顺序生成星形胶
37、质细胞、少突胶质细胞、和小胶质细胞。小胶质细胞是中枢神经系统和小胶质细胞。小胶质细胞是中枢神经系统受损后最先起反应的细胞，它在组织剧烈受受损后最先起反应的细胞，它在组织剧烈受损时可以逆分化成为胶质细胞。损时可以逆分化成为胶质细胞。（二）神经元与神经胶质细胞的起源（二）神经元与神经胶质细胞的起源1.神经元与神经胶质细胞来自共同的干细胞。神经元与神经胶质细胞来自共同的干细胞。干细胞来自胚胎早期的室管膜上皮产生的具干细胞来自胚胎早期的室管膜上皮产生的具有多分化潜能的多潜能干细胞（有多分化潜能的多潜能干细胞（multipotent stem cell MSC）。将）。将MSC体外培养表明，体外培养表明
38、，它可以发生神经元、放射状胶质细胞和星型它可以发生神经元、放射状胶质细胞和星型胶质细胞，也可以是一个星型胶质细胞的祖胶质细胞，也可以是一个星型胶质细胞的祖先细胞产生一群子代星型胶质细胞。先细胞产生一群子代星型胶质细胞。2.干细胞不仅存在胚胎早期，在出生后室管膜干细胞不仅存在胚胎早期，在出生后室管膜下层可长期存在。干细胞在生后存在的功能下层可长期存在。干细胞在生后存在的功能可能是补充皮质中死亡或损伤的神经细胞。可能是补充皮质中死亡或损伤的神经细胞。3.神经元与神经胶质细胞来自共同的干细胞神经元与神经胶质细胞来自共同的干细胞的实验依据最早发现于视网膜神经元和苗勒的实验依据最早发现于视网膜神经元和苗
39、勒氏细胞（神经胶质细胞）的分化。视网膜干氏细胞（神经胶质细胞）的分化。视网膜干细胞在完成多次有丝分裂后，仍具有向神经细胞在完成多次有丝分裂后，仍具有向神经元和神经胶质细胞分化的能力。元和神经胶质细胞分化的能力。4.脊椎动物的干细胞并非很早就决定了向不脊椎动物的干细胞并非很早就决定了向不同类型神经细胞与神经胶质细胞分化的能力，同类型神经细胞与神经胶质细胞分化的能力，它具有可塑性，在分裂增殖过程中可受环境它具有可塑性，在分裂增殖过程中可受环境因素影响而改变其分化方向。因素影响而改变其分化方向。5.5.各组神经元发生的时间各不相同。常在一个相当各组神经元发生的时间各不相同。常在一个相当各组神经元发生
40、的时间各不相同。常在一个相当各组神经元发生的时间各不相同。常在一个相当短的时间完成最后的细胞周期并成为永久的有丝分短的时间完成最后的细胞周期并成为永久的有丝分短的时间完成最后的细胞周期并成为永久的有丝分短的时间完成最后的细胞周期并成为永久的有丝分裂后细胞。神经胶质细胞则相反，与同一脑区的神裂后细胞。神经胶质细胞则相反，与同一脑区的神裂后细胞。神经胶质细胞则相反，与同一脑区的神裂后细胞。神经胶质细胞则相反，与同一脑区的神经元比，它们通过分裂周期的时间要长得多，或者经元比，它们通过分裂周期的时间要长得多，或者经元比，它们通过分裂周期的时间要长得多，或者经元比，它们通过分裂周期的时间要长得多，或者停
41、留在停留在停留在停留在GG1 1期等待适当刺激。期等待适当刺激。期等待适当刺激。期等待适当刺激。6.6.在发生的顺序上，一般是大神经元、中等大小神在发生的顺序上，一般是大神经元、中等大小神在发生的顺序上，一般是大神经元、中等大小神在发生的顺序上，一般是大神经元、中等大小神经元，然后是小神经元。如颗粒细胞。在小脑皮质，经元，然后是小神经元。如颗粒细胞。在小脑皮质，经元，然后是小神经元。如颗粒细胞。在小脑皮质，经元，然后是小神经元。如颗粒细胞。在小脑皮质，浦氏细胞最先发生，然后是浦氏细胞最先发生，然后是浦氏细胞最先发生，然后是浦氏细胞最先发生，然后是GolgiGolgi细胞、蓝细胞、细胞、蓝细胞、
42、细胞、蓝细胞、细胞、蓝细胞、星型细胞，最后是颗粒细胞。在大脑皮质，锥体细星型细胞，最后是颗粒细胞。在大脑皮质，锥体细星型细胞，最后是颗粒细胞。在大脑皮质，锥体细星型细胞，最后是颗粒细胞。在大脑皮质，锥体细胞最先发生，然后是颗粒细胞。在脊髓，大神经元胞最先发生，然后是颗粒细胞。在脊髓，大神经元胞最先发生，然后是颗粒细胞。在脊髓，大神经元胞最先发生，然后是颗粒细胞。在脊髓，大神经元发生的峰值在小神经元以前。该发生规律几乎适用发生的峰值在小神经元以前。该发生规律几乎适用发生的峰值在小神经元以前。该发生规律几乎适用发生的峰值在小神经元以前。该发生规律几乎适用于所有哺乳类动物及亚哺乳类脊椎动物。于所有哺
43、乳类动物及亚哺乳类脊椎动物。于所有哺乳类动物及亚哺乳类脊椎动物。于所有哺乳类动物及亚哺乳类脊椎动物。（三）神经元的起源与分化（三）神经元的起源与分化 1.神经元的起源神经元的起源 神经系统起源于神经外胚层神经管和神神经系统起源于神经外胚层神经管和神经嵴的分化。经嵴的分化。在人胚第在人胚第3周末，胚胎背面正中部外胚层周末，胚胎背面正中部外胚层在脊索的诱导下形成神经板，以后发育为神经在脊索的诱导下形成神经板，以后发育为神经管。神经板由单层柱状上皮构成，称为神经上管。神经板由单层柱状上皮构成，称为神经上皮。当神经管形成后，管壁变为假复层柱状上皮。当神经管形成后，管壁变为假复层柱状上皮，上皮的基膜较厚
44、称为外界膜（皮，上皮的基膜较厚称为外界膜（external limiting membrane），靠神经管腔的内表），靠神经管腔的内表面的一层膜，叫内界膜（面的一层膜，叫内界膜（internal limiting membrane）。）。神神神神经经经经管管管管横横横横切切切切面面面面的的的的模模模模式式式式图图图图 神神经经管管中中的的细细胞胞周周期期中中枢枢神神经经系系统统发发育育的的两两个个时时期期A神神经经管管假假复复层层上上皮皮，分分裂裂期期B神神经经上上皮皮细细胞胞的的迁迁徙徙 三三层层1 1）神经上皮细胞不断分裂的结果神经上皮细胞不断分裂的结果神经上皮细胞不断分裂的结果神经上皮细
45、胞不断分裂的结果:形成套层（形成套层（形成套层（形成套层（mantle layermantle layer）:套层位于神经管的中部。部套层位于神经管的中部。部套层位于神经管的中部。部套层位于神经管的中部。部分细胞分化成神经细胞（分细胞分化成神经细胞（分细胞分化成神经细胞（分细胞分化成神经细胞（neuroblastneuroblast），迁至神经上），迁至神经上），迁至神经上），迁至神经上皮的外周部皮的外周部皮的外周部皮的外周部迁移到套层的部分细胞起初为圆形，称为无极成神经迁移到套层的部分细胞起初为圆形，称为无极成神经迁移到套层的部分细胞起初为圆形，称为无极成神经迁移到套层的部分细胞起初为圆形，
46、称为无极成神经元（元（元（元（apolar neuroblastapolar neuroblast）；无极成神经元发生两个突）；无极成神经元发生两个突）；无极成神经元发生两个突）；无极成神经元发生两个突起，称为双极突起成神经元（起，称为双极突起成神经元（起，称为双极突起成神经元（起，称为双极突起成神经元（bipolar neuroblsatbipolar neuroblsat）;双极神经元朝向管腔的一侧突起退化消失，成为单双极神经元朝向管腔的一侧突起退化消失，成为单双极神经元朝向管腔的一侧突起退化消失，成为单双极神经元朝向管腔的一侧突起退化消失，成为单极神经元（极神经元（极神经元（极神经元（u
47、nipolar neuroblsatunipolar neuroblsat）；伸向外界膜一侧）；伸向外界膜一侧）；伸向外界膜一侧）；伸向外界膜一侧的突起迅速增长，形成原始轴突。的突起迅速增长，形成原始轴突。的突起迅速增长，形成原始轴突。的突起迅速增长，形成原始轴突。边缘层（边缘层（边缘层（边缘层（marginal layermarginal layer）：神经元的轴突伸出套层外，）：神经元的轴突伸出套层外，）：神经元的轴突伸出套层外，）：神经元的轴突伸出套层外，组成边缘层；单极成神经元内侧端又形成若干短突组成边缘层；单极成神经元内侧端又形成若干短突组成边缘层；单极成神经元内侧端又形成若干短突组
48、成边缘层；单极成神经元内侧端又形成若干短突起，成为原始树突，于是成为多极神经元起，成为原始树突，于是成为多极神经元起，成为原始树突，于是成为多极神经元起，成为原始树突，于是成为多极神经元（multipolar neuroblsatmultipolar neuroblsat）。）。）。）。神经管壁由内向外由神经上皮层、套层和边缘层组成神经管壁由内向外由神经上皮层、套层和边缘层组成神经管壁由内向外由神经上皮层、套层和边缘层组成神经管壁由内向外由神经上皮层、套层和边缘层组成 2 2）胚胎第胚胎第胚胎第胚胎第4 4周，神经管的头端膨大发育为脑，其余周，神经管的头端膨大发育为脑，其余周，神经管的头端膨大
49、发育为脑，其余周，神经管的头端膨大发育为脑，其余部分仍保持管状，发育为脊髓。部分仍保持管状，发育为脊髓。部分仍保持管状，发育为脊髓。部分仍保持管状，发育为脊髓。特点：特点：特点：特点：神经元的产生呈现一种神经元的产生呈现一种神经元的产生呈现一种神经元的产生呈现一种“内内内内-外外外外”的层状结构的层状结构的层状结构的层状结构 后发生的神经元迁移时常越过其它早发生神经后发生的神经元迁移时常越过其它早发生神经后发生的神经元迁移时常越过其它早发生神经后发生的神经元迁移时常越过其它早发生神经元，定位于早发生于它的神经元的外部。即，较早分元，定位于早发生于它的神经元的外部。即，较早分元，定位于早发生于它
50、的神经元的外部。即，较早分元，定位于早发生于它的神经元的外部。即，较早分化的神经元位于皮质的深部，新近分化的神经元位于化的神经元位于皮质的深部，新近分化的神经元位于化的神经元位于皮质的深部，新近分化的神经元位于化的神经元位于皮质的深部，新近分化的神经元位于皮层的表层。皮层的表层。皮层的表层。皮层的表层。神经元的这种神经元的这种神经元的这种神经元的这种“内内内内-外外外外”组装的模式，形成层状结构组装的模式，形成层状结构组装的模式，形成层状结构组装的模式，形成层状结构的特征，特别在大脑皮层、视顶盖和黑质尤为明显。的特征，特别在大脑皮层、视顶盖和黑质尤为明显。的特征，特别在大脑皮层、视顶盖和黑质尤