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1、发育神经生物学概论简本发育神经生物学概论简本现在学习的是第1页，共55页发育神经生物学简介简介简介简介组织学与胚胎学教研室组织学与胚胎学教研室文建国文建国现在学习的是第2页，共55页q 神经生物学所用的研究方法神经生物学所用的研究方法神经生物学所用的研究方法神经生物学所用的研究方法q 神经系统发育的基本阶段神经系统发育的基本阶段神经系统发育的基本阶段神经系统发育的基本阶段q 发育的基因调控发育的基因调控发育的基因调控发育的基因调控q 细胞迁移的控制机制细胞迁移的控制机制细胞迁移的控制机制细胞迁移的控制机制q 神经细胞最后表型的形成神经细胞最后表型的形成神经细胞最后表型的形成神经细胞最后表型的形
2、成q 概概概概 述述述述现在学习的是第3页，共55页 概概 述述发发发发育育育育神神神神经经经经生生生生物物物物学学学学是是是是神神神神经经经经生生生生物物物物学学学学的的的的一一一一个个个个研研研研究究究究分分分分支支支支，是是是是神经科学领域中一门新兴的，综合的基础实验科学。神经科学领域中一门新兴的，综合的基础实验科学。神经科学领域中一门新兴的，综合的基础实验科学。神经科学领域中一门新兴的，综合的基础实验科学。神神神神经经经经系系系系统统统统的的的的发发发发育育育育过过过过程程程程，包包包包括括括括细细细细胞胞胞胞间间间间的的的的识识识识别别别别与与与与基基基基因因因因表表表表达达达达，神
3、神神神经经经经通通通通路路路路的的的的寻寻寻寻找找找找与与与与建建建建立立立立，神神神神经经经经细细细细胞胞胞胞的的的的衰老与防衰老，以及发育的可塑性等。衰老与防衰老，以及发育的可塑性等。衰老与防衰老，以及发育的可塑性等。衰老与防衰老，以及发育的可塑性等。探探探探寻寻寻寻先先先先天天天天性性性性畸畸畸畸形形形形、肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的发发发发生生生生与与与与神神神神经经经经发发发发育育育育异异异异常常常常的相关性，等等。的相关性，等等。的相关性，等等。的相关性，等等。含义含义研究研究应用应用现在学习的是第4页，共55页特特 点点强调两个强调两个“相互作用相互作用”：基基因因与与环环境境：神神
4、经经系系统统的的发发育育是是基基因表达和环境因素交互作用的结果；因表达和环境因素交互作用的结果；神神经经元元与与神神经经胶胶质质细细胞胞：神神经经系系统统的的发发育育是是神神经经元元与与神神经经胶胶质质细细胞胞相相互互作用的结果。作用的结果。现在学习的是第5页，共55页环环 物物 有有 神神 细细 细细 细细 理理 机机 经经 胞胞 胞胞 胞胞 环环 体体 系系 聚聚 外外 质质 境境 境境 统统 合合 间间 隙隙基因调节基因表达DNADNA现在学习的是第6页，共55页1、细胞培养技术2、分子标记技术3、反义技术4、转基因技术一、神经生物学所用的研究方法一、神经生物学所用的研究方法现在学习的是
5、第7页，共55页v通通通通过过过过实实实实验验验验控控控控制制制制和和和和影影影影响响响响发发发发育育育育过过过过程程程程，能能能能对对对对发发发发育育育育事件进行精确的时间顺序分析。事件进行精确的时间顺序分析。事件进行精确的时间顺序分析。事件进行精确的时间顺序分析。vv可可可可克克克克服服服服血血血血脑脑脑脑屏屏屏屏障障障障与与与与体体体体内内内内各各各各种种种种因因因因素素素素的的的的影影影影响响响响，研研研研究究究究某某某某个神经组织区域。个神经组织区域。个神经组织区域。个神经组织区域。vv可对发育中的神经系统进行细致的生化分析。可对发育中的神经系统进行细致的生化分析。可对发育中的神经系
6、统进行细致的生化分析。可对发育中的神经系统进行细致的生化分析。1、细胞培养技术优点：优点：现在学习的是第8页，共55页神经细胞培养技术类型神经细胞培养技术类型外植体细胞培养外植体细胞培养外植体细胞培养外植体细胞培养(explant cell culture)(explant cell culture)；分离的细胞培养分离的细胞培养分离的细胞培养分离的细胞培养(dissociated cell culture)(dissociated cell culture)；重重重重新新新新聚聚聚聚合合合合的的的的细细细细胞胞胞胞培培培培养养养养(reaggregate(reaggregate cell c
7、ell culture)culture)；克隆细胞培养克隆细胞培养克隆细胞培养克隆细胞培养(clonal cell culture)(clonal cell culture)。前前前前三三三三类类类类合合合合称称称称原原原原代代代代培培培培养养养养，第第第第四四四四类类类类是是是是对对对对单单单单一一一一细细细细胞胞胞胞的的的的后后后后代代代代谱谱谱谱系系系系进进进进行行行行培培培培养养养养。这这这这四四四四类类类类技技技技术术术术各各各各有有有有其其其其优优优优点点点点，都都都都对对对对发发发发育育育育神经生物学有着独特的贡献。神经生物学有着独特的贡献。神经生物学有着独特的贡献。神经生物学有
8、着独特的贡献。现在学习的是第9页，共55页2、分子标记技术发育系统的研究存在许多难点，细胞发育系统的研究存在许多难点，细胞谱系多、发育阶段转换快、胚胎细胞谱系多、发育阶段转换快、胚胎细胞缺乏。故难以对细胞类型进行精确定缺乏。故难以对细胞类型进行精确定性和定位。性和定位。随着免疫学的发展，对每种细胞进行随着免疫学的发展，对每种细胞进行多克隆或单克隆抗体标记多克隆或单克隆抗体标记，可鉴定特，可鉴定特异性细胞群。异性细胞群。现在学习的是第10页，共55页核核苷苷酸酸标标记记探探针针可可检检测测出出特特异异性性的的核核苷苷酸酸顺顺序序及及mRNA，与与免免疫疫细细胞胞化化学学法法结结合合，可可以以分分
9、析析与与细细胞胞表表型型有有关关的的基基因因表表达过程。达过程。利利 用用 逆逆 转转 录录 病病 毒毒 载载 体体（retrovirus vector construct）,也也可可将将一一个个异异种种标标记基因引导至处于某个发育阶段的细胞。记基因引导至处于某个发育阶段的细胞。现在学习的是第11页，共55页3、反义技术应应用用反反义义分分子子（反反义义DNA或或RNA）干干预预目目标标基基因因的的表表达达，使使mRNA前前体体剪剪接接和和翻翻译译受受阻阻，达达到到封封闭闭或或阻阻断断特特异异基基因因表表达的目的。达的目的。技技术术手手段段简简洁洁，构构思思精精巧巧，有有效效可可靠靠。不不需需
10、改改变变基基因因结结构构就就可可分分析析基基因因的的功功能能，从从而而避避免免对对基基因因进进行行条条件件性性突突变变，且且不不影响靶基因的邻近基因的正常表达。影响靶基因的邻近基因的正常表达。现在学习的是第12页，共55页将将将将体体体体外外外外合合合合成成成成的的的的反反义义RNARNA注注入入早早期期胚胚胎胎，观观观观察察察察基基基基因表达受抑时表型的改变；因表达受抑时表型的改变；因表达受抑时表型的改变；因表达受抑时表型的改变；以以以以受受受受条条条条件件件件启启启启动动动动子子子子启启启启动动动动的的的的反反义义表表达达载载体体转转染染培培培培养养养养的组织细胞；的组织细胞；的组织细胞；
11、的组织细胞；将将将将反反义义基基因因整整合合于于种种系系细细胞胞以以以以在在在在个个个个体体体体水水水水平平平平上上上上分分分分析基因的功能。析基因的功能。析基因的功能。析基因的功能。上上上上述述述述方方方方法法法法可可可可有有有有助助助助于于于于研研研研究究究究结结结结构构构构基基基基因因因因的的的的功功功功能能能能、基基基基因因因因的的的的表表表表达达达达调调调调控控控控、细细细细胞胞胞胞分分分分化化化化的的的的遗遗遗遗传传传传控控控控制制制制、程程程程编编编编性性性性死死死死亡亡亡亡的的的的机机机机理理理理、基基基基因表达的时序关系等神经生物学的重大问题。因表达的时序关系等神经生物学的重
12、大问题。因表达的时序关系等神经生物学的重大问题。因表达的时序关系等神经生物学的重大问题。反义技术的三种方法：现在学习的是第13页，共55页4、转基因技术生殖工程与遗传工程结合的一种技术方法。生殖工程与遗传工程结合的一种技术方法。生殖工程与遗传工程结合的一种技术方法。生殖工程与遗传工程结合的一种技术方法。原原原原理理理理：将将将将目目的的基基因因（外外外外源源源源基基基基因因因因）在在在在体体体体外外外外改改改改造造造造构构构构建建建建成成成成可可可可表表表表达达达达的的的的融融融融合合合合基基基基因因因因后后后后，将将将将其其其其导导导导入入入入受受受受精精精精卵卵卵卵或或或或囊囊囊囊胚胚胚胚
13、期期期期的的的的全全全全能能能能干干干干细细细细胞胞胞胞内内内内，使使使使目目目目的的的的基基基基因因因因在在在在染染染染色色色色体体体体上上上上稳稳稳稳定定定定整整合合。然然然然后后后后将将将将受受受受精精精精卵卵卵卵或或或或囊囊囊囊胚胚胚胚移移移移入入入入假假假假孕孕孕孕母母母母体体体体子子子子宫宫宫宫，使使使使之之之之发发发发育育育育成成成成为为为为能能能能把把目目的的基基因因传给子代传给子代的个体。的个体。的个体。的个体。用此技术培养出的动物称用此技术培养出的动物称用此技术培养出的动物称用此技术培养出的动物称转基因动物转基因动物。现在学习的是第14页，共55页转基因技术的方法有：转基因
14、技术的方法有：畸胎瘤细胞植入法畸胎瘤细胞植入法畸胎瘤细胞植入法畸胎瘤细胞植入法逆转录病毒转染法逆转录病毒转染法逆转录病毒转染法逆转录病毒转染法显微注射法显微注射法显微注射法显微注射法胚胎干细胞法胚胎干细胞法胚胎干细胞法胚胎干细胞法该该该该技技技技术术术术可可可可利利利利用用用用建建建建立立立立的的的的转转转转基基基基因因因因动动动动物物物物模模模模型型型型，检检检检测测测测癌癌癌癌基基基基因因因因，转转转转录录录录特特特特定定定定基基基基因因因因，研研研研究究究究结结结结构构构构蛋蛋蛋蛋白白白白和和和和功功功功能能能能蛋蛋蛋蛋白白白白基基基基因因因因胚胚胚胚胎胎胎胎发发发发育育育育中中中中的的
15、的的作作作作用用用用，为为为为基基基基因因因因治治治治疗疗疗疗等等等等提提提提供供供供了了了了新新新新的的的的思路。思路。思路。思路。现在学习的是第15页，共55页1 1、神经诱导与神经外胚层的形成、神经诱导与神经外胚层的形成、神经诱导与神经外胚层的形成、神经诱导与神经外胚层的形成2 2、定位性细胞繁殖、定位性细胞繁殖、定位性细胞繁殖、定位性细胞繁殖3 3、细胞迁移、细胞迁移、细胞迁移、细胞迁移4 4、细胞类聚、细胞类聚、细胞类聚、细胞类聚 5 5、未成熟神经元的分化、未成熟神经元的分化、未成熟神经元的分化、未成熟神经元的分化 6 6、特异性联系的形成、特异性联系的形成、特异性联系的形成、特异
16、性联系的形成7 7、程序性细胞死亡、程序性细胞死亡、程序性细胞死亡、程序性细胞死亡8 8、神经联系的第二次调整、神经联系的第二次调整、神经联系的第二次调整、神经联系的第二次调整二、神经系统发育的基本阶段二、神经系统发育的基本阶段现在学习的是第16页，共55页细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖 (cell reproduction)(cell reproduction)；细胞分化细胞分化细胞分化细胞分化 (cell differentiation)(cell differentiation)；形态发生形态发生形态发生形态发生 (morphogenesis)(morphogenesis)。神神神神经
17、经经经系系系系统统统统从从从从较较较较简简简简单单单单的的的的结结结结构构构构发发发发育育育育成成成成极极极极为为为为复复复复杂杂杂杂的的的的结结结结构构构构网网网网络络络络，是是是是以以以以高高高高度度度度有有有有序序序序的的的的时时时时间间间间与与与与空空空空间间间间顺顺顺顺序序序序贯贯贯贯穿穿穿穿于于于于整整整整个胚胎发育的全过程。大致经过了以下个胚胎发育的全过程。大致经过了以下个胚胎发育的全过程。大致经过了以下个胚胎发育的全过程。大致经过了以下八个阶段八个阶段：胚胎神经系统发育的胚胎神经系统发育的三个方面与八个阶段：三个方面与八个阶段：三个三个方面方面八个八个阶段阶段现在学习的是第17
18、页，共55页1、神经诱导与神经外胚层的形成含义：中、外胚层相互作用诱导出神经外胚层。中、外胚层相互作用诱导出神经外胚层。中、外胚层相互作用诱导出神经外胚层。中、外胚层相互作用诱导出神经外胚层。原理：中中中中胚胚胚胚层层层层释释释释放放放放：神神神神经经经经化化化化因因因因子子子子，使使使使神神神神经经经经组组组组织织织织特特特特化化化化；中中中中胚胚胚胚层层层层化化化化因因因因子子子子，其其其其浓浓浓浓度度度度梯梯梯梯度度度度，决决决决定定定定着着着着脑的区域分化。脑的区域分化。脑的区域分化。脑的区域分化。结果：中中中中胚胚胚胚层层层层从从从从头头头头端端端端到到到到尾尾尾尾端端端端依依依依次
19、次次次诱诱诱诱导导导导前前前前脑脑脑脑、中中中中脑、后脑、脊髓。脑、后脑、脊髓。脑、后脑、脊髓。脑、后脑、脊髓。现在学习的是第18页，共55页2、定位性细胞繁殖（locallized cell proliferation）神经管形成，细胞迅速繁殖神经管形成，细胞迅速繁殖神经管形成，细胞迅速繁殖神经管形成，细胞迅速繁殖 神神神神经经经经板板板板凹凹凹凹陷陷陷陷形形形形成成成成神神神神经经经经管管管管时时时时，细细细细胞胞胞胞数数数数量量量量变变变变化化化化不不不不大；大；大；大；一一一一旦旦旦旦神神神神经经经经管管管管闭闭闭闭合合合合，管管管管壁壁壁壁的的的的单单单单层层层层上上上上皮皮皮皮迅迅
20、迅迅速速速速增增增增殖为假复层神经上皮，继而增殖为复层上皮。殖为假复层神经上皮，继而增殖为复层上皮。殖为假复层神经上皮，继而增殖为复层上皮。殖为假复层神经上皮，继而增殖为复层上皮。现在学习的是第19页，共55页 脑区内细胞数量决定于：脑区内细胞数量决定于：a)繁殖期的长短；繁殖期的长短；b)有丝分裂周期的长短；有丝分裂周期的长短；c)神经前体细胞数量的多少。神经前体细胞数量的多少。现在学习的是第20页，共55页细胞的生日细胞的生日 细胞丧失合成细胞丧失合成DNA的能力、停止的能力、停止有丝分裂的时间，称为有丝分裂的时间，称为细胞的生日细胞的生日，它是细胞生活史中的关键阶段。它是细胞生活史中的关
21、键阶段。细胞的细胞的生日严格不变生日严格不变。知道某种。知道某种细胞的生日，就能知道其最终在何部细胞的生日，就能知道其最终在何部位定居，甚至可知道某些神经元与其位定居，甚至可知道某些神经元与其它神经元的联系形式。它神经元的联系形式。现在学习的是第21页，共55页I.I.体体体体积积积积较较较较大大（包包包包括括括括突突突突起起起起很很很很长长长长）的的的的细细细细胞胞胞胞，出出出出生生生生较较较较早早；较较较较小小小小（包括突起较短的）（包括突起较短的）（包括突起较短的）（包括突起较短的）的细胞出生较的细胞出生较的细胞出生较的细胞出生较晚晚晚晚；II.II.对对对对各各各各脑脑脑脑区区区区来来
22、来来说说说说，细细细细胞胞胞胞层层层层次次次次与与与与繁繁繁繁殖殖殖殖顺顺顺顺序序序序有有有有关关关关。如如如如大大大大脑脑脑脑皮皮皮皮质质质质最最最最深深深深层层层层的的的的细细细细胞胞胞胞出出出出生生生生最最最最早早早早，最最最最浅浅浅浅层的细胞出生最晚；层的细胞出生最晚；层的细胞出生最晚；层的细胞出生最晚；III.III.在在在在多多多多数数数数脑脑脑脑区区区区内内内内，第第第第一一一一批批批批胶胶胶胶质质质质细细细细胞胞胞胞与与与与神神神神经经经经元元元元出出出出现现现现时时时时间间间间相相相相同同同同，但但但但胶胶胶胶质质质质细细细细胞胞胞胞繁繁繁繁殖殖殖殖期期期期持持持持续续续续得
23、得得得较较较较长长长长，甚甚甚甚至至至至终生都可由干细胞繁殖。终生都可由干细胞繁殖。终生都可由干细胞繁殖。终生都可由干细胞繁殖。细胞出生的三条规律细胞出生的三条规律现在学习的是第22页，共55页3、细胞迁移（cell migration）多多数数神神经经元元产产生生于于或或靠靠近近于于神神经经管管室室带带，但但最最终终定定居居部部位位却却离离管管室室带带有有一一定定距距离离，这就必须发生细胞迁移。这就必须发生细胞迁移。迁迁移移方方式式：多多呈呈阿阿米米巴巴样样运运动动。迁迁移移细细胞胞先先伸伸出出一一个个引引导导突突，细细胞胞本本身身附附着着在在适适宜宜的的底底物物上上，并并将将胞胞核核注注入
24、入引引导导突突，最后，细胞核后方的尾随突撤回。最后，细胞核后方的尾随突撤回。现在学习的是第23页，共55页图图2 放射状胶质细胞所起的放射状胶质细胞所起的“脚手架脚手架”作用作用放射状胶质细胞突起跨架神经管整个管壁厚度，神经元沿突起爬行，右侧右侧为局部放大。神经元神经元引导突引导突迁移神经迁移神经细胞核细胞核胶质细胞突胶质细胞突起起神经元尾突神经元尾突边缘带边缘带中间带中间带放射状胶放射状胶质细胞质细胞脑室下带脑室下带脑室带脑室带外表面外表面内表面内表面皮质板皮质板现在学习的是第24页，共55页4、细胞类聚(cell sorting)神神神神经经经经元元元元到到到到达达达达最最最最终终终终定定
25、定定居居居居部部部部位位位位后后后后，同同同同类类类类细细细细胞胞胞胞既既既既互互互互相相相相识识识识别别别别，又又又又互互互互相相相相粘粘粘粘附附附附，使使使使同同同同类类类类细细细细胞胞胞胞按按按按一一一一定定定定方方方方向向向向和和和和位位位位置置置置聚聚聚聚合合合合在在在在一一一一起起起起，以以以以便便便便形形形形成成成成特特特特定定定定的的的的结结结结构构构构形态。形态。形态。形态。现在学习的是第25页，共55页5.未成熟神经元的分化 神经元突起的细致加工；神经元突起的细致加工；神经纤维寻找路途；神经纤维寻找路途；神经纤维集束化；神经纤维集束化；神经化学特异性方式的选择。神经化学特异
26、性方式的选择。现在学习的是第26页，共55页6、特异性联系的形成神经元之间的神经元之间的神经元之间的神经元之间的精确联系精确联系，如神经回路的建立；，如神经回路的建立；，如神经回路的建立；，如神经回路的建立；神神神神经经经经元元元元的的的的区区域域特特异异性性、联联系系部部位位特特异异性性、化化学学特特异性异性的建立；的建立；的建立；的建立；突触的形成和调控机制的建立等。突触的形成和调控机制的建立等。突触的形成和调控机制的建立等。突触的形成和调控机制的建立等。发发发发育育育育的的的的早早早早期期期期阶阶阶阶段段段段，上上上上述述述述联联联联系系系系大大大大多多多多已已已已建建建建立立立立完完完
27、完成成成成。这这这这与与与与神神神神经经经经元元元元和和和和神神神神经经经经胶胶胶胶质质质质细细细细胞胞胞胞之之之之间间间间的的的的识识识识别别别别与与与与粘粘粘粘附密切相关。附密切相关。附密切相关。附密切相关。现在学习的是第27页，共55页7、程序性细胞死亡正正正正常常常常发发发发育育育育过过过过程程程程中中中中，特特特特定定定定的的的的神神神神经经经经元元元元在在在在特特特特定定定定的的的的时时时时间间间间自自自自然然然然淘淘淘淘汰性死亡。汰性死亡。汰性死亡。汰性死亡。一般取决于一般取决于一般取决于一般取决于神经元是否与靶组织及时建立关联。神经元是否与靶组织及时建立关联。神经元是否与靶组织
28、及时建立关联。神经元是否与靶组织及时建立关联。发发发发育育育育早早早早期期期期，神神神神经经经经元元元元发发发发生生生生的的的的数数数数目目目目过过过过剩剩剩剩，当当当当神神神神经经经经元元元元细细细细胞胞胞胞数数数数量量量量与与与与支支支支配配配配的的的的靶靶靶靶组组组组织织织织大大大大小小小小相相相相适适适适应应应应后后后后，没没没没有有有有找找找找到到到到靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞的多余的神经元最终在特定的时间淘汰死亡。的多余的神经元最终在特定的时间淘汰死亡。的多余的神经元最终在特定的时间淘汰死亡。的多余的神经元最终在特定的时间淘汰死亡。死死死死亡亡亡亡机机机机制制制制与与与与神神神神经经
29、经经细细细细胞胞胞胞竞竞竞竞争争争争靶靶靶靶组组组组织织织织细细细细胞胞胞胞内内内内的的的的营营营营养养养养物质（如神经营养因子）有关物质（如神经营养因子）有关物质（如神经营养因子）有关物质（如神经营养因子）有关。现在学习的是第28页，共55页8、神经联系的第二次调整表表现现为为起起初初建建立立的的某某些些神神经经联联系系的的撤撤出与另一些神经联系的稳定过程。出与另一些神经联系的稳定过程。此此次次调调整整，不不是是神神经经元元数数目目的的调调整整，而是神经元而是神经元突起数目的精细重调突起数目的精细重调。调整的机理与程序性死亡类似。调整的机理与程序性死亡类似。现在学习的是第29页，共55页 图
30、图8-3 神经纤维与靶的匹配神经纤维与靶的匹配神神神神经经经经纤纤纤纤维维维维竞竞竞竞争争争争靶靶靶靶组组组组织织织织内内内内有有有有限限限限的的的的神神神神经经经经营营营营养养养养物物物物质质质质，通通通通过过过过匹匹匹匹配配配配调调调调整整整整，部部部部分分分分神神神神经经经经纤纤纤纤维维维维存存存存活活活活，其其其其它它它它纤纤纤纤维维维维则则则则以以以以自自自自然然然然死死死死亡形式淘汰。亡形式淘汰。亡形式淘汰。亡形式淘汰。起源组织起源组织靶组织靶组织现在学习的是第30页，共55页神经系统发育的基本阶段神经系统发育的基本阶段神经外胚层形成定位性细胞繁殖细胞迁移细胞类聚未成熟神经元分化特
31、异性联系形成程序型细胞死亡联系的第2次调整现在学习的是第31页，共55页强强 调调神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育神经系统的发育贯穿于生命的大部分时间。贯穿于生命的大部分时间。贯穿于生命的大部分时间。贯穿于生命的大部分时间。神神神神经经经经发发发发生生生生及及及及神神神神经经经经回回回回路路路路建建建建立立立立的的的的活活活活动动动动主主主主要要要要发发发发生生生生在在在在胚胚胚胚胎胎胎胎时时时时期，但也持续到出生后的早期；期，但也持续到出生后的早期；期，但也持续到出生后的早期；期，但也持续到出生后的早期；神神神神经经经经元元元元发发发发育育育育及及及及其其其其功功功功能能能能特特特
32、特性性性性在在在在整整整整个个个个生生生生命命命命过过过过程程程程中中中中均均均均能能能能表表表表现现现现，无无无无论论论论是是是是在在在在正正正正常常常常条条条条件件件件下下下下或或或或是是是是对对对对损损损损伤伤伤伤与与与与衰衰衰衰老老老老的的的的反应中都能表现出来。反应中都能表现出来。反应中都能表现出来。反应中都能表现出来。现在学习的是第32页，共55页1逐级控制的层次网络2发育调控基因的多次表达3.其它因素对神经系统发育的影响三、发育的基因调控三、发育的基因调控三、发育的基因调控三、发育的基因调控现在学习的是第33页，共55页1逐级控制的层次网络 整个发育过程在整个发育过程在层次网络控
33、制层次网络控制下进行；下进行；层次网络由层次网络由发育调控基因发育调控基因组成；组成；这些基因呈现这些基因呈现阶段性表达阶段性表达。现在学习的是第34页，共55页四种水平的基因四种水平的基因对对对对NSNS发生的调控发生的调控发生的调控发生的调控1)1)原原神神经经基基因因：赋赋赋赋予予予予早早早早期期期期发发发发育育育育中中中中的的的的外外外外胚胚胚胚层层层层细细细细胞胞胞胞成成成成为神经前体细胞的潜能；为神经前体细胞的潜能；为神经前体细胞的潜能；为神经前体细胞的潜能；2)2)神神经经生生成成基基因因：决决决决定定定定其其其其中中中中哪哪哪哪些些些些细细细细胞胞胞胞成成成成为为为为神神神神经
34、经经经前体细胞；前体细胞；前体细胞；前体细胞；3)3)神神经经类类型型选选择择基基因因：决决决决定定定定神神神神经经经经前前前前体体体体细细细细胞胞胞胞的的的的类类类类别；别；别；别；4)4)细胞谱系基因细胞谱系基因：决定神经前体细胞后代的类别。决定神经前体细胞后代的类别。决定神经前体细胞后代的类别。决定神经前体细胞后代的类别。现在学习的是第35页，共55页2发育调控基因的多次表达发育调控基因的多次表达现已发现：现已发现：一一个个发发育育调调控控基基因因可可以以在在完完全全不不同同的的几几个个发发育育途途径径中中反反复复使使用用，分分别别参参与与不不同同的的控控制系统。制系统。现在学习的是第3
35、6页，共55页3.其它因素对神经系统发育的影响癌基因癌基因-大多作为调节基因，控制发大多作为调节基因，控制发育的开关，以激活相应基因的表达，通育的开关，以激活相应基因的表达，通过其表达的产物进而控制神经细胞的增过其表达的产物进而控制神经细胞的增殖和分化。殖和分化。生长因子生长因子-通过与细胞膜上相应受体通过与细胞膜上相应受体结合，触发细胞周期中相关生化过程，结合，触发细胞周期中相关生化过程，导致细胞的一系列活动。导致细胞的一系列活动。现在学习的是第37页，共55页影影影影 响响响响 神神神神 经经经经 发发发发 育育育育 的的的的 各各各各 种种种种 生生生生 长长长长 因因因因 子子子子 生
36、长因子生长因子生长因子生长因子 分子量分子量分子量分子量靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞 组织来源组织来源组织来源组织来源 脑生长因子脑生长因子脑生长因子脑生长因子 12 12 N N 脑脑脑脑 胆碱能神经元生长因子胆碱能神经元生长因子胆碱能神经元生长因子胆碱能神经元生长因子 20 20 N N 眼，坐骨神经眼，坐骨神经眼，坐骨神经眼，坐骨神经 表皮生长因子表皮生长因子表皮生长因子表皮生长因子 6 6 A A，N N，V V 颌下腺颌下腺颌下腺颌下腺 成纤维细胞生长因子（酸成纤维细胞生长因子（酸成纤维细胞生长因子（酸成纤维细胞生长因子（酸性）性）性）性）16 16 A A，N N 脑，视网膜，下丘脑脑
37、，视网膜，下丘脑脑，视网膜，下丘脑脑，视网膜，下丘脑 成纤维细胞生长因子（碱成纤维细胞生长因子（碱成纤维细胞生长因子（碱成纤维细胞生长因子（碱性）性）性）性）16 16 A A，OO，N N 脑，视网膜，垂体，下丘脑，视网膜，垂体，下丘脑，视网膜，垂体，下丘脑，视网膜，垂体，下丘脑脑脑脑 胶质细胞生长因子胶质细胞生长因子胶质细胞生长因子胶质细胞生长因子 31 31 A A，S S 肝，其它细胞肝，其它细胞肝，其它细胞肝，其它细胞 胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子II II 7 7 胎肝，胎脑胎肝，胎脑胎肝，胎脑胎肝，胎脑 白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素
38、I I 16 16 A A，C C 巨噬细胞，星形细胞，小巨噬细胞，星形细胞，小巨噬细胞，星形细胞，小巨噬细胞，星形细胞，小胶质细胞胶质细胞胶质细胞胶质细胞 白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素II II 15 15 O O T T淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞 神经生长因子神经生长因子神经生长因子神经生长因子 26 26 N N 颌下腺，胎盘颌下腺，胎盘颌下腺，胎盘颌下腺，胎盘 神经白细胞素神经白细胞素神经白细胞素神经白细胞素 56 56 N N 颌下腺颌下腺颌下腺颌下腺 血小板源生长因子血小板源生长因子血小板源生长因子血小板源生长因子 32 32 A A，O O 血小板，胎盘，星形血
39、小板，胎盘，星形血小板，胎盘，星形血小板，胎盘，星形C C 现在学习的是第38页，共55页 粘附分子粘附分子（adhesion molecule,AM）是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的作用的膜表面糖蛋白膜表面糖蛋白。种类繁多，包括选择素家族，整合素家族，免种类繁多，包括选择素家族，整合素家族，免疫球蛋白超家族，钙依赖粘附素家族等。疫球蛋白超家族，钙依赖粘附素家族等。作用：调节细胞的粘连特性、决定细胞的形态、控作用：调节细胞的粘连特性、决定细胞的形态、控作用：调节细胞的粘连特性、决定细胞的形态、控作用：调节细胞的粘连特性、决定细胞的形
40、态、控制细胞的生长和分化、调节细胞运动等方面影响神制细胞的生长和分化、调节细胞运动等方面影响神制细胞的生长和分化、调节细胞运动等方面影响神制细胞的生长和分化、调节细胞运动等方面影响神经发育。经发育。经发育。经发育。现在学习的是第39页，共55页1、细胞迁移与迁移方向的控制机制2、迁移信号 神经细胞粘附分子（神经细胞粘附分子（NCAMNCAM）细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）其它信号分子其它信号分子四、细胞迁移的控制机制四、细胞迁移的控制机制现在学习的是第42页，共55页1、细胞迁移与迁移方向的控制机制单个的运动单个的运动单个的运动单个的运动 群体的运动群体的运动群体的运动群体的运动 近距
41、离运动近距离运动近距离运动近距离运动 远距离运动远距离运动远距离运动远距离运动 细胞先伸出一个突起，附着于底物上；接着通细胞先伸出一个突起，附着于底物上；接着通细胞先伸出一个突起，附着于底物上；接着通细胞先伸出一个突起，附着于底物上；接着通过细胞骨架系统，将整个神经细胞牵拉到突起过细胞骨架系统，将整个神经细胞牵拉到突起过细胞骨架系统，将整个神经细胞牵拉到突起过细胞骨架系统，将整个神经细胞牵拉到突起附着点。附着点。附着点。附着点。控制迁移的方式：控制迁移的方式：控制迁移的方式：控制迁移的方式：沿着胶质细胞形成的沿着胶质细胞形成的沿着胶质细胞形成的沿着胶质细胞形成的“脚手脚手脚手脚手架架架架”爬行
42、；爬行；爬行；爬行；受多种化学因子局部浓度梯度的受多种化学因子局部浓度梯度的受多种化学因子局部浓度梯度的受多种化学因子局部浓度梯度的指引，跨过多细胞的区域。指引，跨过多细胞的区域。指引，跨过多细胞的区域。指引，跨过多细胞的区域。形式：形式：形式：形式：过程：过程：过程：过程：控制：控制：控制：控制：现在学习的是第43页，共55页2、迁移信号一一一一种种种种膜膜膜膜糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白分分分分子子子子，结结结结合合合合有有有有唾唾唾唾液液液液酸酸酸酸。其其其其唾唾唾唾液液液液酸酸酸酸和和和和多多多多肽肽肽肽链链链链因因因因发发发发育育育育阶阶阶阶段段段段和和和和发发发发育育育育部部部部位位位
43、位而而而而异异异异，从从从从而而而而导导导导致致致致对对对对神经元的不同影响。神经元的不同影响。神经元的不同影响。神经元的不同影响。在在在在细细细细胞胞胞胞迁迁迁迁移移移移前前前前的的的的胚胚胚胚胎胎胎胎早早早早期期期期和和和和细细细细胞胞胞胞分分分分化化化化定定定定居居居居后后后后的的的的晚晚晚晚期期期期阶阶阶阶段段段段，含含含含唾唾唾唾液液液液酸酸酸酸多多多多，粘粘粘粘着着着着力力力力弱弱弱弱，有有有有利利利利于于于于细细细细胞胞胞胞迁迁迁迁移移移移和和和和突突突突起起起起生生生生长长长长；如如如如唾唾唾唾液液液液酸酸酸酸减减减减少少少少，则则则则粘粘粘粘着着着着力力力力增增增增强强强强，
44、具有稳定细胞聚集和限制细胞迁移的作用。具有稳定细胞聚集和限制细胞迁移的作用。具有稳定细胞聚集和限制细胞迁移的作用。具有稳定细胞聚集和限制细胞迁移的作用。神经细胞粘附分子（神经细胞粘附分子（神经细胞粘附分子（神经细胞粘附分子（NCAMNCAM）现在学习的是第44页，共55页 细胞外基质（细胞外基质（细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）细细细细胞胞胞胞外外外外基基基基质质质质中中中中，大大大大分分分分子子子子种种种种类类类类繁繁繁繁多多多多，包包包包括括括括胶胶胶胶原原原原蛋蛋蛋蛋白白白白，纤纤纤纤维维维维连连连连接接接接蛋蛋蛋蛋白白白白，层层层层粘粘粘粘连连连连蛋蛋蛋蛋白白白白，蛋蛋蛋蛋白白白
45、白聚聚聚聚糖糖糖糖及及及及透透透透明明明明质质质质酸等。酸等。酸等。酸等。几几几几乎乎乎乎所所所所有有有有的的的的细细细细胞胞胞胞外外外外基基基基质质质质成成成成分分分分都都都都参参参参与与与与了了了了细细细细胞胞胞胞迁迁迁迁移移移移过过过过程的调节；程的调节；程的调节；程的调节；调调调调节节节节方方方方式式式式：可可可可能能能能是是是是通通通通过过过过多多多多种种种种成成成成分分分分浓浓浓浓度度度度梯梯梯梯度度度度的的的的变变变变化化化化来实现的，如神经嵴细胞的迁移过程。来实现的，如神经嵴细胞的迁移过程。来实现的，如神经嵴细胞的迁移过程。来实现的，如神经嵴细胞的迁移过程。现在学习的是第45页
46、，共55页 其它信号分子其它信号分子其它信号分子其它信号分子vv 表表表表 皮皮皮皮 生生生生 长长长长 因因因因 子子子子（EGFEGF），神神神神 经经经经 生生生生 长长长长 因因因因 子子子子（NGFNGF），神经元抗原），神经元抗原），神经元抗原），神经元抗原L1L1等的参与。等的参与。等的参与。等的参与。vv EGFEGF可可可可增增增增加加加加透透透透明明明明质质质质酸酸酸酸的的的的释释释释放放放放和和和和蛋蛋蛋蛋白白白白聚聚聚聚糖糖糖糖的的的的产产产产生生生生，从而控制细胞迁移过程；从而控制细胞迁移过程；从而控制细胞迁移过程；从而控制细胞迁移过程；vv NGFNGF与与与与神神
47、神神经经经经元元元元抗抗抗抗原原原原L1L1则则则则可可可可增增增增加加加加小小小小脑脑脑脑颗颗颗颗粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞迁移后附着的稳定性。迁移后附着的稳定性。迁移后附着的稳定性。迁移后附着的稳定性。现在学习的是第46页，共55页1 1、生长锥（、生长锥（growthconegrowthcone）2 2、神经元和胶质细胞的交互作用、神经元和胶质细胞的交互作用 施万细胞（施万细胞（施万细胞（施万细胞（schwan cell,SCschwan cell,SC）星形胶质细胞：星形胶质细胞：星形胶质细胞：星形胶质细胞：3 3、细胞内机制、细胞内机制4 4、神经纤维生长与通路寻找假说、神经纤维生长与
48、通路寻找假说 标记通路假说标记通路假说标记通路假说标记通路假说 引导标细胞假说引导标细胞假说引导标细胞假说引导标细胞假说 粘连或亲合梯度假说粘连或亲合梯度假说粘连或亲合梯度假说粘连或亲合梯度假说 外周公路假说外周公路假说外周公路假说外周公路假说五、神经细胞最后表型的形成现在学习的是第47页，共55页1、生长锥（growthcone）发发育育神神经经元元引引导导突突前前端端的的结结构构，包包括括丝丝状状伪伪足足和和板板状状伪伪足足,是是发发现现找找寻寻神神经通路、引导神经纤维延伸的前端结构。经通路、引导神经纤维延伸的前端结构。现在学习的是第48页，共55页2、神经元和胶质细胞的交互作用诱导和促进
49、神经突起的生长。诱导和促进神经突起的生长。诱导和促进神经突起的生长。诱导和促进神经突起的生长。可能机制：可能机制：可能机制：可能机制：A.A.SCSC表表表表面面面面的的的的CAMCAM与与与与生生生生长长长长锥锥锥锥表表表表面面面面相相相相应应应应的的的的分分分分子亲合性结合；子亲合性结合；子亲合性结合；子亲合性结合；B.B.SCSC分分分分泌泌泌泌ECMECM（如如如如LNLN，FNFN）与与与与生生生生长长长长锥锥锥锥表表表表面的面的面的面的ECMECM受体结合，导致突起生长延长；受体结合，导致突起生长延长；受体结合，导致突起生长延长；受体结合，导致突起生长延长；C.C.作为机械性引导，
50、支持突起再生。作为机械性引导，支持突起再生。作为机械性引导，支持突起再生。作为机械性引导，支持突起再生。施施万细胞（万细胞（schwan cell,SC）：）：现在学习的是第49页，共55页具有区域特异性。具有区域特异性。具有区域特异性。具有区域特异性。神神神神经经经经元元元元与与与与星星星星形形形形胶胶胶胶质质质质细细细细胞胞胞胞同同同同位位位位存存存存在在在在时时时时，神神神神经经经经纤纤纤纤维维维维有正常分支，而异位存在时，神经纤维不分支。有正常分支，而异位存在时，神经纤维不分支。有正常分支，而异位存在时，神经纤维不分支。有正常分支，而异位存在时，神经纤维不分支。机机机机制制制制：有有有