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1、第二章第二章抗生素的合理应用抗生素的合理应用 据美国疾病管理中心调查，据美国疾病管理中心调查，美国每年约美国每年约1.51.5亿件抗生素处亿件抗生素处方，其中方，其中1/31/3是非必要处方，是非必要处方，感冒的有感冒的有18001800万件处方均为非万件处方均为非必要处方。必要处方。“减少抗生素用减少抗生素用量是当前迫在眉睫的紧急课题。量是当前迫在眉睫的紧急课题。”作为全世界共同性问题，作为全世界共同性问题，有必要采取对策加以遏制抗有必要采取对策加以遏制抗生素滥用的倾向。亚洲各国生素滥用的倾向。亚洲各国包括我国滥用抗生素现象严包括我国滥用抗生素现象严重，必须尽快采取对策，以重，必须尽快采取对
2、策，以防止耐药性细菌的产生。防止耐药性细菌的产生。一、一、抗菌药应用中存在的问题抗菌药应用中存在的问题 1.1.抗生素的滥用抗生素的滥用1)1)病毒感染性疾病病毒感染性疾病 2)2)非感染性疾病非感染性疾病 3)3)发热原因不明的疾病发热原因不明的疾病 4)4)昏迷、休克等情况预防性使用昏迷、休克等情况预防性使用抗生素抗生素 5)5)无指征或指征不明确的预防用无指征或指征不明确的预防用药药 手术前、术中和术后滥用手术前、术中和术后滥用2.2.盲盲目目选选用用对对病病原原体体感感染染无无效效或或疗疗效不强的药物效不强的药物3 3不不能能根根据据细细菌菌对对药药物物敏敏感感度度的的变变迁来选择药物
3、迁来选择药物4.4.不不能能根根据据病病原原体体、机机体体、药药物物等等综合因素制定合理的个体化方案。综合因素制定合理的个体化方案。5.5.用药方法、剂量、疗程不当用药方法、剂量、疗程不当6.6.多种抗生素合用和联合用药不当多种抗生素合用和联合用药不当 不不了了解解抗抗生生素素的的发发展展动动态态，不不能能很很好好掌掌握握同同类类药药物物的的共共性性及各类药物的特性，不能很好及各类药物的特性，不能很好进行新老药之间的比较，认为进行新老药之间的比较，认为抗生素愈新愈好，而忽略了治抗生素愈新愈好，而忽略了治疗的针对性。疗的针对性。如对于革兰阴性菌引起的感如对于革兰阴性菌引起的感染，头孢菌素确实是愈
4、新愈染，头孢菌素确实是愈新愈好，而对革兰阳性菌引起的好，而对革兰阳性菌引起的感染，第一代头孢菌素疗效感染，第一代头孢菌素疗效最好，第二、第三代不及第最好，第二、第三代不及第一代。一代。不论何种感染一概先用便宜不论何种感染一概先用便宜药，病情加重在逐渐升级。药，病情加重在逐渐升级。有时不问病情轻重及致病菌有时不问病情轻重及致病菌是否耐药，机械地按书本上是否耐药，机械地按书本上一线、二线药或首选、次选一线、二线药或首选、次选用药。用药。一例金黄色葡萄球菌患者，一例金黄色葡萄球菌患者，用氯唑西林及多种抗金葡菌用氯唑西林及多种抗金葡菌药均无效，血培养持续阳性，药均无效，血培养持续阳性，检查致病菌对氯唑
5、西林不耐检查致病菌对氯唑西林不耐药，仍用该药治疗，但改变药，仍用该药治疗，但改变了给药方法，迅速取得疗效。了给药方法，迅速取得疗效。剂量剂量6g/6g/日日原来原来 1 1日药量加入日药量加入1000ml 1000ml 输液内（输液内（6 mg/ml6 mg/ml）静滴，）静滴，1 1次次/日日-无效无效改变后改变后 2 g 2 g药量加入药量加入100ml 100ml 输液内（输液内（20 mg/ml20 mg/ml）静滴，）静滴，3 3次次/日日-有效有效二、抗生素应用的基本原则二、抗生素应用的基本原则1.1.严格掌握适应证严格掌握适应证2.2.严加控制抗生素的应用严加控制抗生素的应用1
6、1）病病毒毒性性感感染染和和发发热热原原因因不不明者不宜应用明者不宜应用2 2）尽量避免皮肤粘膜的局部）尽量避免皮肤粘膜的局部应用应用3 3严严格格控控制制预预防防应应用用抗抗生生素素的的范围范围1 1）风湿热复发的预防）风湿热复发的预防2 2）流流行行性性脑脑脊脊髓髓膜膜炎炎、结结核核病病、疟疾、菌尿症的预防疟疾、菌尿症的预防3 3）新生儿眼炎的预防）新生儿眼炎的预防4 4）心内膜炎的预防）心内膜炎的预防 5 5）外科手术）外科手术6 6）严重烧伤）严重烧伤4 4根根据据患患者者的的生生理理、病病理理、免免疫疫等情况用药等情况用药5.5.选选用用适适宜宜的的给给药药方方案案、剂剂量量和和疗程
7、疗程6 6尽尽量量减减少少和和及及时时确确定定耐耐药药性性的的发生发生7 7联联合合用用药药要要有有明明确确指指征征，合合理理组合组合三三、合合理理应应用用抗抗菌菌药药物物应应注注意意的问题的问题 1 1尽早确立病原学的诊断尽早确立病原学的诊断 2 2抗生素的选择抗生素的选择 1 1）抗抗菌菌谱谱:抗抗菌菌谱谱务务必必使使其与所感染的微生物相适应。其与所感染的微生物相适应。2 2）根根据据致致病病菌菌的的敏敏感感度度选选择择抗生素抗生素 分离病原菌，做药敏试验，可为分离病原菌，做药敏试验，可为临床合理应用抗生素提供了可靠的临床合理应用抗生素提供了可靠的依据。应根据细菌培养和药敏试验依据。应根据
8、细菌培养和药敏试验结果选用抗生素。但如果受条件限结果选用抗生素。但如果受条件限制或病情危急，亦可根据感染部位制或病情危急，亦可根据感染部位和经验选用，然而可靠性较差。一和经验选用，然而可靠性较差。一般情况下，呼吸道感染以革兰氏阳般情况下，呼吸道感染以革兰氏阳性球菌为多见。尿道和胆道感染以性球菌为多见。尿道和胆道感染以革兰氏阴性菌为多见。皮肤伤口感革兰氏阴性菌为多见。皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见。染以金黄色葡萄球菌为多见。3 3）药药动动学学特特性性 使使感感染染部部位位达达到到有有效效的的浓浓度度。如如骨骨关关节节感感染染时时可可选选用用氯氯洁洁霉霉素素、洁洁霉霉素素、磷磷霉霉素素、氟氟
9、喹喹诺诺酮酮类类。脑脑膜膜炎炎时时可可选选用用氯氯霉霉素素、磺磺胺胺嘧嘧啶啶、青青霉霉素素、氨氨苄苄青青霉霉素素、异异烟烟肼肼、5-5-氟氟胞胞嘧嘧碇碇、甲甲硝硝唑唑等等；尿尿路路感感染染时时可可选选择择毒毒性性小小、使使用用方方便便、价价格格便便宜宜的的磺磺胺胺类类、呋呋喃喃类类、喹诺酮类等。喹诺酮类等。胆道感染胆道感染 可选择红霉素、林可选择红霉素、林可霉素、利福平、头孢唑酮、头可霉素、利福平、头孢唑酮、头孢三嗪等主要或部分由肝胆系统孢三嗪等主要或部分由肝胆系统排出的药物，病情较重的胆系感排出的药物，病情较重的胆系感染，可选择广谱青霉素类与氨基染，可选择广谱青霉素类与氨基甙类联合应用等甙类
10、联合应用等3 3、给药剂量、方法和疗程、给药剂量、方法和疗程1 1）选择适当的给药剂量和）选择适当的给药剂量和方法方法 2 2）停药与换药）停药与换药3 3）疗程）疗程 选择适当的给药剂量和给药方选择适当的给药剂量和给药方法目的是在感染部位达到足够药法目的是在感染部位达到足够药物浓度。一般情况下，组织浓度物浓度。一般情况下，组织浓度约为血药浓度的约为血药浓度的1/21/21/10,1/10,要使要使感染部位达到有效杀菌或抑菌浓感染部位达到有效杀菌或抑菌浓度，血药浓度应达到药物对致病度，血药浓度应达到药物对致病菌的药敏试验菌的药敏试验MICMIC的的2 21010倍为好。倍为好。一一般般急急性性
11、感感染染，抗抗生生素素应应在在体体温温恢恢复复正正常常，症症状状消消失失后后2 23 3天天停停药药。对对革革兰兰阳阳性性球球菌菌肺肺炎炎，可可在在热热退退后后3 35 5天天停停药药。金金葡葡菌菌肺肺炎炎可可稍稍延延长长停停药药。革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌肺肺炎炎，热热退退后后5 57 7天可停药。天可停药。尿尿路路感感染染，疗疗程程一一般般3 35 5天天，反反复复发发作作者者可可延延长长。败败血血症症应应在在病病情情好好转转，体体温温正正常常7 71010天天后后再再停停药药。急急性性感感染染在在应应用用抗抗生生素素后后临临床床效效果果不不显显著著，一一般般在在48487272小小时时应考
12、虑改用其它抗菌药物应考虑改用其它抗菌药物。抗生素的疗程、剂量和给药途径应该抗生素的疗程、剂量和给药途径应该严守规定。如抗结核治疗，初治肺结严守规定。如抗结核治疗，初治肺结核要用三联疗法，而且要用一年半疗核要用三联疗法，而且要用一年半疗程，就是目前提倡的短程疗法，至少程，就是目前提倡的短程疗法，至少也要用药半年，否则形成复治病例，也要用药半年，否则形成复治病例，治疗会更棘手。亚急性细菌性心内膜治疗会更棘手。亚急性细菌性心内膜炎疗程要达炎疗程要达6 6周，急性肾盂肾炎疗程周，急性肾盂肾炎疗程至少至少4 4周，治疗丹毒用青霉素至少用周，治疗丹毒用青霉素至少用两周，而且每天剂量要达到两周，而且每天剂量
13、要达到10001000万单万单位。位。4 4、抗菌药物监测与最佳给药、抗菌药物监测与最佳给药方案方案*最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMIC）监测）监测 *联合药敏试验联合药敏试验5 5、细菌的耐药性、细菌的耐药性 抗生素后效应（抗生素后效应（post-post-antibiotic-effectantibiotic-effect，PAEPAE）指细菌与药物接触后，当药物消指细菌与药物接触后，当药物消除后细菌生长仍受到持续一段时除后细菌生长仍受到持续一段时间抑制的效应。间抑制的效应。各各种种抗抗菌菌药药物物对对革革兰兰氏氏阳阳性性球球菌菌都都有有程程度度不不同同的的，而而只只有有氨氨基基糖糖
14、甙甙类类与与喹喹诺诺酮酮类类对对革革兰兰氏氏阴阴性性球球菌菌有有较较满满意意的的。碳碳青青霉霉烯烯类类及及第第四四代代头头孢孢菌菌素素对对G-G-杆杆菌菌有有中中等等程程度度的的，而而青青霉霉素素类类及及第第一一、二二、三三代代头头孢孢菌菌类类则则几几乎没有。乎没有。许多抗生素的抗菌活性与药物的高许多抗生素的抗菌活性与药物的高峰浓度密切相关，有明显的剂量峰浓度密切相关，有明显的剂量（浓度）依赖性，体内抗生素不必（浓度）依赖性，体内抗生素不必始终维持在有效血药浓度之上。在始终维持在有效血药浓度之上。在PAEPAE期中的细菌许多特征发生了改期中的细菌许多特征发生了改变，使得在治疗中可以延长给药间变
15、，使得在治疗中可以延长给药间隔，减少用药剂量，从而减少不良隔，减少用药剂量，从而减少不良反应的发生；并可降低用药费用。反应的发生；并可降低用药费用。氨氨基基糖糖苷苷类类对对G+G+及及G-G-菌菌的的PAEPAE为为1 16h6h，以以往往多多采采用用1 1日日2 2次次或或1 1日日3 3次次的的给给药药方方案案。它它的的最最佳佳杀杀菌菌活活性性取取决决高高的的初初始始浓浓度度，且且有有明明显显的的剂剂量量（浓浓度度）依依赖赖性性。由由于于治治疗疗具具有有首首次次接接触触效效应应、PAEPAE和和剂剂量量依依赖赖性性，且且对对大大多多数数细细菌菌的的PAEPAE较较长长，故故目目前前提提出出
16、1 1日日1 1次次给给药药方方案案，且且已已在在一一些些国国家家和和地地区区作作为为常常规规给给药药方方法法。其其结结果果与与1 1日日多多次次给给药药具具有有相相同同的的疗疗效效，且且谷谷浓浓度度低低于于多多次次给给药药的的谷谷浓浓度度，有有一一定定的安全性。的安全性。可可重重新新评评价价联联合合用用药药的的合合理理性性。采采用用合合理理的的联联合合用用药药方方案案时时，PAEPAE可可比比单单独独使使用用时时更更长长。例例如如庆庆大大霉霉素素与与青青霉霉素素，阿阿米米卡卡星星与与哌哌拉拉西西林林联联合合用用药药后后的的PAEPAE均均呈呈协协同同作作用用。对对金金葡葡菌菌、表表皮皮葡葡萄
17、萄球球菌菌、绿绿脓脓假假单单胞胞菌菌及及大大肠肠矣矣希希菌菌，哌哌拉拉西西林林联联用用氧氧氟氟沙沙星星PAEPAE比比单单用用均均有有不不同同程程度度的的延延长长，对对大大肠肠矣矣希希菌菌尤尤为为明明显显。对对金金葡葡菌菌和和粪粪肠肠球球菌菌，阿阿莫莫西西林林与与庆庆大大霉霉素素或或奈奈替替米米星星联联合合PAEPAE多多呈呈协协同同或或相相加加效效应应。且且与与奈奈替替米米星星联联合合PAEPAE（7 710h10h）比比庆庆大大霉霉素素联联用用PAEPAE（4 47h7h）要要长长，在在高高浓浓度度时时联联合合PAEPAE更长。更长。氨氨基基糖糖苷苷类类同同以以上上药药物物合合用用时时，可
18、可适适当当延延长长各各药药的的给给药药间间隔隔时时间间。采采用用1 1日日1 1次次或或更更长长间间隔隔的的给给药药方方案案，既既能能维维持持疗疗效效，又又能能减减少少氨氨基基糖糖苷苷类类在在体体内内的的蓄蓄积积，降降低低氨氨基基糖糖苷苷类类潜潜在在耳耳、肾肾毒毒性性的的发发生生。在在氨氨基基糖糖苷苷类类药药物物的的选选择择上上，由由于于奈奈替替米米星星比比庆庆大大霉霉素素抗抗菌菌活活性性强强，不不良良反反应应发发生生率率低低，同同时时与与阿阿莫莫西西林林联联合合PAEPAE更更长长，故故两两 药药 联联 合合 为为 治治 疗疗 严严 重重 感感 染染 的的 优优 化化 组组 合合。抗抗 生生
19、 素素 后后 效效 应应 对对 投投 药药 间间 隔隔 时时 间间 的的 影影 响响 根根据据血血浆浆清清除除半半衰衰期期和和PAEPAE适适当当延延长长给给药药间间隔隔，进一步优化给药方案。，进一步优化给药方案。一一四、四、抗生素的联合应用抗生素的联合应用1 1联联合合应应用用的的目目的的 提提高高疗疗效效，降降低毒性、延缓或避免耐药性的产生低毒性、延缓或避免耐药性的产生2 2联合应用的指征联合应用的指征1 1）不明原因的严重感染）不明原因的严重感染2 2）单一药物不能控制的混合或严重感染）单一药物不能控制的混合或严重感染3 3）长期用药）长期用药3 3联合用药的结果联合用药的结果繁殖期杀菌
20、繁殖期杀菌如青霉素类、如青霉素类、头孢菌素类头孢菌素类+静止期杀菌静止期杀菌如氨基甙类、如氨基甙类、多粘菌素多粘菌素协同协同增强增强速效抑菌速效抑菌，如如四环素类、氯霉素四环素类、氯霉素类与大环内酯类类与大环内酯类拮抗拮抗慢效抑菌剂慢效抑菌剂，如磺胺类等如磺胺类等提高疗效提高疗效静止期杀菌静止期杀菌如氨基甙类、如氨基甙类、多粘菌素多粘菌素增强或相加增强或相加+4 4联合应用的原则联合应用的原则 两两种种杀杀菌菌药药物物的的联联用用可可获获协协同同作作用用；两两种种抑抑菌菌药药物物的的联联用用可可获获累累加加效效果果；杀杀菌菌药药和和抑抑菌菌药药效效果果不不定定，可可能能会会出出现现拮拮抗抗；作
21、作用用机机制制相相同同的的同同一一类类型型的的药药物物不不宜宜联联用用；毒毒性性相相同同的的药药物物不不宜宜联联用用；不不宜宜联联用用两两种种以以上上的的抗抗生生素素，除除了了需需要要长长期期应应用用抗抗生生素素治治疗疗的的疾疾病病外，一般联合用药以外，一般联合用药以一周为宜一周为宜。5 5临床常见联合用药临床常见联合用药1 1）葡萄球菌感染）葡萄球菌感染 败血症等严重感败血症等严重感染时，有人主张以红霉素或先锋霉染时，有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素：如素为基础联合应用其它抗生素：如红霉素加氯霉素；红霉素加庆大霉红霉素加氯霉素；红霉素加庆大霉素或卡那霉素。红霉素加利福平或素
22、或卡那霉素。红霉素加利福平或杆菌肽；先锋霉素加庆大霉素或卡杆菌肽；先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；先锋霉素加万古霉素或杆那霉素；先锋霉素加万古霉素或杆菌肽菌肽2 2）肠杆菌感染）肠杆菌感染 因易耐药常采用氨基因易耐药常采用氨基甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；氨基甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢氨基甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋肟等）。呋肟等）。3 3）绿脓杆菌感染）绿脓杆菌感染 多采用联合用药。多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄
23、青霉素、呋苄青霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。或氧哌嗪青霉素联合。4 4）变形杆菌感染）变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨苄青霉素。素为基础，联合应用氨苄青霉素。五、抗菌药物的不良反应五、抗菌药物的不良反应1.1.毒性反应毒性反应 肾肾毒毒性性 多多粘粘菌菌素素类类、氨氨基基甙甙类类及及磺胺药磺胺药 肝肝脏脏毒毒性性 妥妥布布霉霉素素、大大剂剂量量头头孢孢菌菌素素、四四环环素素类类、无无味味红红霉霉素素类类、抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 神经系统毒性神经系统毒性 氨基苷类、氯霉素、氨基苷类、氯霉素、环丝氨酸环丝氨酸 氯霉素氯霉素2.2.胃
24、肠道反应胃肠道反应 四环素类、利四环素类、利 福平、红霉素福平、红霉素3.3.过敏反应过敏反应 内酰胺类、内酰胺类、链霉素、氯霉素链霉素、氯霉素4.4.二重感染二重感染林可霉素、氯林林可霉素、氯林 可霉素、头孢菌可霉素、头孢菌 素、碳青酶烯类素、碳青酶烯类六、肝肾功能损害时抗菌药的应用六、肝肾功能损害时抗菌药的应用1 1抗生素在肝功能减退患者中的应用抗生素在肝功能减退患者中的应用减减量量或或慎慎用用大大环环内内酯酯类类、头头孢孢哌哌酮酮、头头孢孢噻噻肟肟、头头孢孢曲曲松松、哌哌拉拉西西林林、林林可可霉霉素、克林霉素等素、克林霉素等避避免免应应用用氯氯霉霉素素、四四环环素素、利利福福平平、红红霉
25、霉素素酯酯化化剂剂、异异烟烟肼肼、两两性性霉霉素素、氟氟康康唑、酮康唑等。唑、酮康唑等。2.2.抗生素在肾功能减退患者中的应用抗生素在肾功能减退患者中的应用*肾功能减退时，应用主要经肾排泄的药物宜肾功能减退时，应用主要经肾排泄的药物宜减量或延长给药时间。减量或延长给药时间。*避免使用避免使用经肾排泄而对肾有毒性的药物，如经肾排泄而对肾有毒性的药物，如两性霉素两性霉素B B、万古霉素及氨基甙类等。、万古霉素及氨基甙类等。*对肾功能无损害或损害不大的药物在一般对肾功能无损害或损害不大的药物在一般情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须情况下，可按常规给药，但要求肝功能必须正常正常*肾功能轻、中和重度
26、减退的给药量分别为正肾功能轻、中和重度减退的给药量分别为正常剂量的常剂量的2/32/31/21/2，1/21/21/51/5和和1/51/51/101/10。思考题：思考题：1 1、目前临床在抗菌药应用中存在哪些问、目前临床在抗菌药应用中存在哪些问题？抗菌药物的滥用有何危害？题？抗菌药物的滥用有何危害？2 2、抗生素应用的基本原则是什么？、抗生素应用的基本原则是什么？3 3、如何做到抗菌药物的合理应用？、如何做到抗菌药物的合理应用？4 4、抗生素的联合应用目的是什么？应用、抗生素的联合应用目的是什么？应用在哪些场合？请举例说明。在哪些场合？请举例说明。5 5、抗菌药物常见的不良反应有哪些？、抗菌药物常见的不良反应有哪些？请举例说明。请举例说明。6 6、损害肝肾功能的药物有哪些？应用、损害肝肾功能的药物有哪些？应用时应注意哪些问题？时应注意哪些问题？