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1、第二十六章 治疗心力衰竭的药物第1页，本讲稿共29页内容提要1.心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药3.利尿药 4.受体阻断药5.强心苷类6.扩血管药7.非苷类正性肌力药第2页，本讲稿共29页教学基本要求掌握肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药、受体阻断药治疗CHF的基本作用原理与应用。熟悉治疗CHF药物的分类，强心苷类对心脏的作用、作用机制、中毒机制、临床 应用及不良反应扩血管药治疗CHF的机制。了解非苷类正性肌力药的作用及应用。第3页，本讲稿共29页第一节 概述一、CHF时心肌功能及结构变化 心功障碍 (收缩功能，舒张功能)输出量神经激素
2、(RAA，CA)钠水贮留血容量静脉淤血血管收缩阻抗顺应性后负荷血管肥厚、重构心肌1受体心收缩力顺应性心肌肥大、重构回心血量前负荷图26-1 心功不全的病理生理学及药物作用的环节RAA：肾素-血管紧张素-醛固酮：CA：儿茶酚胺；正性肌力药；减后负荷药；减前负荷药；抗RAA系统的药；利尿药；改善心血管病理重构的药物；受体阻断药；改善舒张功能的药物第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类第4页，本讲稿共29页二、CHF时神经内分泌变化1交感神经系统激活 2肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活3精氨酸加压素（AVP）增多4血液及心肌组织中内皮素（endothelin，ET）增多 5其他第一节 CH
3、F的病理生理学及治疗CHF药物的分类第5页，本讲稿共29页三、CHF时心肌肾上腺素受体信号转导的变化11受体下调 21受体与兴奋性Gs蛋白脱耦联或减3G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加 第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类第6页，本讲稿共29页四、治疗心力衰竭药物的分类 1肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等。（2）血管紧张素受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯。2利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。3受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。4强心苷类药：地高辛等。5扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.非苷类正性肌
4、力药：米力农、维司力农等。第一节 CHF的病理生理学及治疗CHF药物的分类第7页，本讲稿共29页一、血管紧张素转化酶抑制药【治疗CHF的作用机制】1降低外周血管阻力降低心脏后负荷。2减少醛固酮生成 减轻钠水潴留，降低心脏前负荷。3抑制心肌及血管重构。4对血流动力学的影响。5降低交感神经活性。第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药第8页，本讲稿共29页 ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用，故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药【临床应用】第9页，本讲稿共29页二、血管紧张
5、素受体拮抗药 本类药物可直接阻断Ang与其受体的结合，发挥拮抗作用。它们对ACE途径产生的Ang及对非ACE途径，如糜酶（chymases）途径产生的Ang都有拮抗作用；因拮抗Ang的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。本类药物对CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少，常作为对ACE抑制药不耐受者的替代品。第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药第10页，本讲稿共29页三、抗醛固酮药 临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯（spironolacton）可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE
6、抑制药合用则可同时降低Ang及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药第11页，本讲稿共29页 利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，目前仍作为一线药物广泛用于各种心力衰竭的治疗。利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。第三节 利尿药第12页，本讲稿共29页轻度CHF:单用噻嗪类；中、重度CHF:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用；单用噻嗪类疗效不佳者:袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用；
7、严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者:静脉注射呋塞米。留钾利尿药作用较弱，多与其它利尿药如袢利尿药等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制胶原增生和防止纤维化。第三节 利尿药第13页，本讲稿共29页心衰时应用受体阻断药虽有抑制心肌收缩力，加重心功障碍的可能，但对卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）的临床试验证明，长期应用可以改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率。目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。第四节 受体阻断药第14页，本讲稿共2
8、9页【治疗CHF的作用机制】1拮抗交感活性 2抗心律失常与抗心肌缺血作用【临床应用】受体阻断药主要用于扩张型心肌病。对扩张型心肌病及缺血性CHF，长期应用可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。故应注意选择适应证，应用时宜从小剂量开始，并与强心苷合并应用，以消除其负性肌力作用。第四节 受体阻断药第15页，本讲稿共29页第五节 强心苷类OOHHHHOHCH3HCH3OOH136121417内酯环甾核苷元图26-2 强心苷的化学结构OCH3OHOH3第16页，本讲稿共29页【体内过程】【药理作用】（一）对心脏的作用1正性肌力作用（positive inotropic actio
9、n）作用特点：加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷（图26-3），因此舒张期相对延长；加强衰竭心肌收缩力,增加心搏出量的同时，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。第五节 强心苷类第17页，本讲稿共29页cba缩短速度图26-3 离体心肌负荷与缩短速率的关系a.足量哇巴因 b.半足量哇巴因 c.对照负荷第五节 强心苷类第18页，本讲稿共29页强心苷正性肌力作用的机制 APNKAK+iNCECa2+iNa+iNKA=Na+-K+-ATP酶AP=动作电位NCE=钠钙双向交换图26-4强心苷作用机制示意图(一)强心苷3Na+2K+第五节 强心苷类第19页，本讲稿共29页2减慢心率作用 3对传
10、导组织和心肌电生理特性的影响 表26-1 强心苷对心肌电生理特性的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性传导性有效不应期第五节 强心苷类第20页，本讲稿共29页（二）对神经和内分泌系统的作用（三）利尿作用主要是心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的滤过功能。此外，强心苷可直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出，发挥利尿作用。（四）对血管的作用第五节 强心苷类第21页，本讲稿共29页【临床应用】1治疗心力衰竭 2治疗某些心律失常（1）心房纤颤（2）心房扑动（3）阵发性室上性心动过速 第五节 强心苷类第22页，本讲稿共29页【不良反应及防治】1心脏反
11、应（1）快速型心律失常（2）房室传导阻滞（3）窦性心动过缓 2胃肠道反应 3中枢神经系统反应 第五节 强心苷类第23页，本讲稿共29页一、扩血管药治疗CHF的机制 1.扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，进而降低肺楔压、左心室舒张末压（LVEDP）等，缓解肺部淤血症状；2.扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。第六节 扩血管药第24页，本讲稿共29页二、常用于治疗CHF的扩血管药 硝酸酯类：硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorb
12、ide dinitrate）肼屈嗪（hydralazine）硝普钠（nitroprusside sodium）哌唑嗪（prazosin）第六节 扩血管药第25页，本讲稿共29页三、用于治疗CHF的扩血管新药：奈西立肽奈西立肽(nesiritide)是用基因重组技术制得的内源性脑利钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）的人工合成品，该制剂有利尿作用和增加血管平滑肌细胞内cGMP含量，降低动、静脉张力的作用。t1/2短(18 min),临床上先静脉注射,然后静脉点滴维持疗效。第六节 扩血管药第26页，本讲稿共29页波生坦 波生坦（bosentan)是竞争性的内皮素受体阻
13、断药，口服有效，临床现用于肺动脉高压的治疗。波生坦对动物心力衰竭模型有改善作用，对临床病例的研究尚未得出最后结论。第六节 扩血管药第27页，本讲稿共29页 非苷类正性肌力药包括受体激动药及磷酸二酯酶抑制药等。由于这类药物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用药。一、儿茶酚胺类 多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺（dobutamine）异布帕明（ibopamine第七节 非苷类正性肌力药第28页，本讲稿共29页二、磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone，甲氰吡酮）和氨力农（armrinone，氨吡酮）维司力农（vesnarinone）匹莫苯（pimobendan）第七节 非苷类正性肌力药第29页，本讲稿共29页