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1、第二十六章治疗心第二十六章治疗心力衰竭的药物力衰竭的药物现在学习的是第1页，共38页第一节 概述充血性心力衰竭 chronic(congestive)heart failure，CHF 心脏收缩和舒张功能障碍，动 脉系统供血不足，静脉系统 （肺循环和体循环）淤血现在学习的是第2页，共38页心力衰竭症状心力衰竭症状动脉系统供血不足：动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力倦怠、乏力 肺充血肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐）呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血消化道淤血 食欲食欲 、恶心、呕吐、恶心、呕吐 肾脏淤血肾脏淤血 蛋白尿、肾功
2、能减退蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血现在学习的是第3页，共38页现在学习的是第4页，共38页一、CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 影响心功能的因素：收缩性（Ca2+收缩性 ）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性）舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、dp/dtmax ；左、右室舒张末压、右房压）.现在学习的是第5页，共38页2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维
3、化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态 和功能改变）现在学习的是第6页，共38页二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+,心肌损伤 血管收缩（后负荷）心率（耗氧量 ）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加压素增多：收缩血管 现在学习的是第7页，共38页 4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6、心房钠尿肽、EDRF、
4、PGI2：排钠利尿、扩张 血管（多为有益）现在学习的是第8页，共38页三、三、受体信号转导变化受体信号转导变化1.1受体下调，密度受体下调，密度 2.1 1受体与受体与G G蛋白脱藕联蛋白脱藕联 心脏对心脏对 受体激动药敏感性受体激动药敏感性 ，cAMP 阻断药治疗阻断药治疗CHF的依据的依据现在学习的是第9页，共38页四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量
5、 现在学习的是第10页，共38页五、治疗CHF药物的分类 1、强心苷类：地高辛等 2、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米 3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等 6、受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7、钙拮抗剂：氨氯地平等 8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二 酯酶抑制药）现在学习的是第11页，共38页第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药现在学习的是第12页，共38页ACEI治疗CHF的作用机制降低外周血管阻力降低心脏后负荷减少醛固酮生成 抑制心肌及血管重构对血流动力学的
6、影响降低交感神经活性现在学习的是第13页，共38页第三节第三节 利尿药利尿药中效能：中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：高效能：呋塞米、托拉塞米等呋塞米、托拉塞米等低效能：低效能：螺内酯、阿米洛利螺内酯、阿米洛利现在学习的是第14页，共38页一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷利尿药 钠排泄 胞内Ca2+外围阻力 后负荷 改善心功能，CO，缓解淤血症状现在学习的是第15页，共38页二、临床应用 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿呋塞米现在学习的是第16页，共3
7、8页第四节 受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌 RAAS活性 受体下调（肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）现在学习的是第17页，共38页一、药理作用及机制 1、阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2、上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断受体
8、，降低后负荷。现在学习的是第18页，共38页二、临床应用负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用）用途：1.扩张型心肌病的CHF 2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.常规治疗无效者现在学习的是第19页，共38页应用注意 1.小剂量（大剂量可加重心衰）2.疗效发挥需23月 3.合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）4.严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。现在学习的是第20页，共38页第五节 强心苷类（Cardiac glycosides，1775)来源于植物 洋地黄毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛花苷-K现在学习的是第21页，共3
9、8页一、药理作用(一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action)直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞）收缩加强、敏捷表现：心脏左室压力上升最大速率（dp/dtmax)心肌最大缩短速率(Vmax）收缩速 度加快（敏捷）左室功能曲线左移、上升（见图）现在学习的是第22页，共38页现在学习的是第23页，共38页结果：结果：（1 1）衰心心输出量衰心心输出量衰心衰心 心收缩力心收缩力 CO 交感强力交感强力 外阻外阻 恶性循环，恶性循环，CO进一步减少进一步减少强心苷现在学习的是第24页，共38页现在学习的是第25页，共38页现在学习的是第26页，共38
10、页（2 2）衰心工作效率）衰心工作效率 室壁张力室壁张力 T=P(室内压）室内压）R(心室半径）心室半径）心肌收缩力心肌收缩力 每分射血时间每分射血时间 每博射血时间每博射血时间 心率心率心肌耗氧因素强心苷作 功 耗氧量现在学习的是第27页，共38页强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20）Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（Ca2+内流、释放)中毒机制：酶活性抑制 30%中毒 （心律失常）细胞内失K+最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制现在学习的是第28页，共38页现在学习
11、的是第29页，共38页对心肌电生理的作用电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维自律性 降低 增高传导性 加快 减慢 减慢有效不应期 缩短 缩短现在学习的是第30页，共38页4.对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 ST波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率 ）中毒量：各种心律失常现在学习的是第31页，共38页（二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性（三）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷
12、抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加现在学习的是第32页，共38页二、体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%)时间 失时间 方式 (%)洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100%少 min毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100%少 min 肾排现在学习的是第33页，共38页三、临床应用 1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高 生活质量
13、。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效 贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发 CHF较差 2.心律失常 心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速现在学习的是第34页，共38页四、不良反应 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄、绿视）3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过 速、房室传导阻滞等 胞内Ca 2+后除极触发活动 胞内K+最大舒张电位 自律性、传导 心律失常 强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 现在学习的是
14、第35页，共38页中毒救治：1.停药 2.血K+应补K+（口服或静滴）3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）现在学习的是第36页，共38页五、药物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血浓度 （组织置换）2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 地高辛浓度现在学习的是第37页，共38页第六节 血管扩张药 硝酸酯类（释放NO）肼屈嗪硝普钠（NO）哌唑嗪（阻断1 受体）药理作用改善CHF的血流动力学；扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷，缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，CO,改善组织缺血现在学习的是第38页，共38页