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1、抗焦虑药和镇静催眠药你现在浏览的是第一页，共58页CNS细胞学基础神经元神经元：中枢神经系统的基本结构和功能单：中枢神经系统的基本结构和功能单位。其主要功能是传递信息，包括生物电信位。其主要功能是传递信息，包括生物电信息和化学信息。息和化学信息。神经胶质细胞神经胶质细胞：填充神经元间的空隙，支持：填充神经元间的空隙，支持和绝缘作用，维持神经组织的内环境稳定。和绝缘作用，维持神经组织的内环境稳定。神经环路神经环路：对大量繁杂信息进行处理和整合。：对大量繁杂信息进行处理和整合。突触与信息传递突触与信息传递：神经元之间或神经元与效：神经元之间或神经元与效应细胞之间的信息传递。应细胞之间的信息传递。你
2、现在浏览的是第二页，共58页突触的结构你现在浏览的是第三页，共58页你现在浏览的是第四页，共58页乙酰胆碱（乙酰胆碱（Ach）脑内脑内AchAch的合成，贮存，释放，与受体相互作的合成，贮存，释放，与受体相互作用及其灭活与外周胆碱能神经元相同。用及其灭活与外周胆碱能神经元相同。中枢中枢AchAch主要涉及觉醒，学习、记忆和运动调节。主要涉及觉醒，学习、记忆和运动调节。绝大多数是绝大多数是M M受体，受体，N N受体占不到受体占不到10%10%。你现在浏览的是第五页，共58页GABA(-氨基丁酸）氨基丁酸）GABAGABA受体主要分为受体主要分为GABAGABAA A和和GABAGABAB B两
3、型。两型。GABAGABAA A型受体与烟碱受体相同，是化学门型受体与烟碱受体相同，是化学门控离子通道受体家族的成员，为控离子通道受体家族的成员，为镇静催眠药镇静催眠药和和一些一些抗癫痫药抗癫痫药的作用靶点。的作用靶点。GABAGABAB B受体则与毒蕈碱型受体一样，同属受体则与毒蕈碱型受体一样，同属G G蛋蛋白耦联受体家族。白耦联受体家族。你现在浏览的是第六页，共58页兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸谷氨酸（谷氨酸（GluGlu）是脑内主要的兴奋性神）是脑内主要的兴奋性神经递质。经递质。脑内脑内50%50%以上的突触是以以上的突触是以GluGlu为递质的兴为递质的兴奋性突触。奋性突触。GluGlu受
4、体分类：受体分类：NMDANMDA受体；受体；AMPAAMPA受体；受体；KAKA受体；受体；mGluRsmGluRs；你现在浏览的是第七页，共58页谷氨酸通路你现在浏览的是第八页，共58页去甲肾上腺素你现在浏览的是第九页，共58页多巴胺多巴胺的合成与代谢酪氨酸（食物摄取）酪氨酸（食物摄取）多巴（多巴（DopaDopa）多巴胺（多巴胺（DopamineDopamine，DADA）DOPACDOPACHVAHVA酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶DopaDopa脱羧酶脱羧酶单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAO,COMTMAO,COMT)你现在浏览的是第十页，共58页多巴胺你现在浏览的是第十一页，共58页5-羟色
5、胺主要集中于脑桥，延脑中线旁的中缝核群。5-HT1受体5-HT2受体5-HT3受体5-HT4-7受体你现在浏览的是第十二页，共58页组胺 参与饮水，摄食，提问调节，觉醒和激素分泌 受体分类及结构：H1,H2,H3受体 H1,H2受体是G蛋白耦联受体你现在浏览的是第十三页，共58页神经肽神经肽与经典神经递质的合成，贮存，释放，及受体相互作用及灭活方式都不同。其合成受基因DNA模板的控制，经转录成mRNA 在核糖体翻译（见后）。有各自的受体及不同的受体亚型。你现在浏览的是第十四页，共58页中枢神经系统药物作用的靶点中枢神经系统药物作用的靶点递质的合成，储存，释放和灭活递质的合成，储存，释放和灭活
6、如：如：对氯苯丙氨酸阻断对氯苯丙氨酸阻断5-5-羟色胺的合成；利血羟色胺的合成；利血平干扰突触前囊泡内单胺类递质的储存来平干扰突触前囊泡内单胺类递质的储存来耗竭突触前的递质；耗竭突触前的递质；突触后受体突触后受体 如：阿片类药物的激动作用；如：阿片类药物的激动作用；氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体；氯丙嗪阻断中枢多巴胺受体；中枢神经系统药物作用的中枢神经系统药物作用的选择性选择性 递质的递质的分布有一定的特异性分布有一定的特异性 你现在浏览的是第十五页，共58页中枢神经系统药理学特点中枢神经系统药理学特点分类：分类：中枢兴奋药中枢兴奋药和和中枢抑制药中枢抑制药绝大多数中枢药物的作用方式是影响突绝大多数
7、中枢药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，引起相应的功触化学传递的某一环节，引起相应的功能变化。研究药物对递质和受体的影响能变化。研究药物对递质和受体的影响是阐明中枢药物作用复杂性的关键环节。是阐明中枢药物作用复杂性的关键环节。少数药物只影响神经细胞的能量代谢或少数药物只影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性。膜稳定性。你现在浏览的是第十六页，共58页中枢神经系统药理学概论中枢神经系统药理学概论;全身麻醉药全身麻醉药;抗焦虑和镇静催眠药抗焦虑和镇静催眠药;抗癫痫及抗惊厥药抗癫痫及抗惊厥药;治疗中枢神经系统退行性疾病药治疗中枢神经系统退行性疾病药;抗精神失常药抗精神失常药;镇痛药镇痛药（解热镇痛
8、药）（解热镇痛药）涉及章节涉及章节你现在浏览的是第十七页，共58页抗焦虑药和抗焦虑药和镇静催眠药镇静催眠药Anxiolytics and Sedative-hypnoticsAnxiolytics and Sedative-hypnotics你现在浏览的是第十八页，共58页概述概述:焦虑症是一种急性阵焦虑症是一种急性阵发性的神经官能症发性的神经官能症(Neurosis)(Neurosis)，发作时，发作时患者自觉恐惧、紧张、患者自觉恐惧、紧张、忧虑，并伴有心悸、震忧虑，并伴有心悸、震颤、出汗等。颤、出汗等。你现在浏览的是第十九页，共58页快动眼时相快动眼时相(rapid eye movemen
9、t sleep,REM)特点特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高。呼吸、心跳快，血压升高。Physiological sleep&pharmacological sleep特点特点：由浅入深可分为由浅入深可分为4阶段，第阶段，第1、2阶段为浅阶段为浅睡眠，睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠阶段为深睡眠（慢波睡眠 slow wave sleep,SWS），大脑皮层高度抑制，），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症。非快动眼时相非快动眼时相(non rapid eye movemen
10、t sleep,NREM)你现在浏览的是第二十页，共58页觉醒与催眠觉醒与催眠觉醒觉醒(waking statewaking state)SWS REM)SWS REM REM SWSREM SWSSWSSWS:80-120min :80-120min REMREM:20-30min :20-30min 做梦做梦你现在浏览的是第二十一页，共58页Physiological sleepPharmacological sleep *长期用药停药后出现长期用药停药后出现“反跳反跳”现象，现象，REMREM频率增加，频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现时间延长，患者主诉多梦、恶梦
11、，病人不愿停药，出现滥用滥用(abuse)(abuse)，产生依赖和成瘾。，产生依赖和成瘾。NREMNREM约约80-12080-120分，分，REM 20-30REM 20-30分，相互交替，分，相互交替，一昼夜发生一昼夜发生4-54-5次，越往后次，越往后REMREM越长越长REMREM缩短缩短/SWS/SWS缩短缩短 *NREM/REMNREM/REM交替数增多，总睡眠时延长交替数增多，总睡眠时延长你现在浏览的是第二十二页，共58页传统的镇静催眠药：传统的镇静催眠药：属广泛性中枢抑制药：属广泛性中枢抑制药：镇静镇静 催眠催眠 嗜睡嗜睡 抗惊厥抗惊厥 呼吸麻痹呼吸麻痹 死亡死亡你现在浏览的
12、是第二十三页，共58页ComaAnesthesiaHypnosisSedationCNS effectsDrug ADrug BIncreasing sedative-hypnotic dose你现在浏览的是第二十四页，共58页抗焦虑药和镇静催眠药的发展历史抗焦虑药和镇静催眠药的发展历史年代年代 抗焦虑抗焦虑 催眠催眠 19501950前前 巴比妥类巴比妥类 巴比妥类巴比妥类1960 1960 甲丙氨酯甲丙氨酯 格鲁米特格鲁米特,水合氯醛等水合氯醛等1970 1970 苯二氮卓苯二氮卓 苯二氮卓苯二氮卓,水合氯醛等水合氯醛等19801980后后 丁螺环酮丁螺环酮 苯二氮卓苯二氮卓你现在浏览的是
13、第二十五页，共58页第一节第一节 苯二氮卓类苯二氮卓类你现在浏览的是第二十六页，共58页结构与构效关系结构与构效关系 你现在浏览的是第二十七页，共58页 你现在浏览的是第二十八页，共58页药理作用：药理作用：本类药物小剂量本类药物小剂量(不引起镇静不引起镇静)就有抗焦虑作用。就有抗焦虑作用。1.1.抗焦虑抗焦虑你现在浏览的是第二十九页，共58页 2.2.镇静催眠作用镇静催眠作用 稍大剂量是镇静催眠作用，能稍大剂量是镇静催眠作用，能阻断刺激脑干网状结构引起的觉阻断刺激脑干网状结构引起的觉醒脑电波。醒脑电波。不缩短不缩短REMREM时相时相，故停，故停药后无反跳现象；不引起全身麻药后无反跳现象；不
14、引起全身麻醉，副作用小。醉，副作用小。你现在浏览的是第三十页，共58页3.3.抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫 癫痫持续状态、小发作首选癫痫持续状态、小发作首选药。药。临临床床用用于于癫癫痫痫及及小小儿儿高高热热、破破伤伤风风、惊惊厥厥、子子痫痫和和药药物物中中毒所致的惊厥。毒所致的惊厥。你现在浏览的是第三十一页，共58页4.4.中枢性肌松作用中枢性肌松作用 其作用机制主要是对脊髓多突其作用机制主要是对脊髓多突触反射的抑制。小剂量地西泮能抑触反射的抑制。小剂量地西泮能抑制延脑网状结构对脊髓运动神经元制延脑网状结构对脊髓运动神经元反射的易化；较大剂量则直接抑制反射的易化；较大剂量则直接抑制脊髓多突触
15、反射。脊髓多突触反射。你现在浏览的是第三十二页，共58页5.5.暂时性记忆缺失暂时性记忆缺失 较大剂量时较大剂量时,常用作心脏电常用作心脏电击复律和各种内窥镜检查前用药击复律和各种内窥镜检查前用药.你现在浏览的是第三十三页，共58页 1.1.苯苯二二氮氮卓卓类类的的作作用用机机制制与与GABAGABA的的代代谢或作用有某些关系。谢或作用有某些关系。苯苯二二氮氮卓卓类类与与GABAGABA有有相相似似的的效效应应，但但并不是真正的并不是真正的GABAGABA拟似剂。拟似剂。作用机制作用机制你现在浏览的是第三十四页，共58页作用机制作用机制:2.GABA-R2.GABA-RA A与与ClCl-通通
16、道道相相偶偶联联，受受体体兴兴奋奋时时,Cl,Cl-通通道道开开放放,突突触触后后膜膜电电导导加加大大,产产生生超极化超极化,出现突触后膜的抑制效应。出现突触后膜的抑制效应。你现在浏览的是第三十五页，共58页 3.BDZ-R3.BDZ-R与与GABA-RGABA-RA A都位于都位于GABAGABA能神能神经末梢的突触后膜上。经末梢的突触后膜上。苯二氮卓类与其受体结合后，抑制苯二氮卓类与其受体结合后，抑制了了GABA GABA 调控蛋白的作用，使调控蛋白的作用，使GABA-RGABA-RA A暴露，暴露，受体敏化，受体敏化，GABAGABA更易与其受体结合而产生更易与其受体结合而产生中枢神经系
17、统抑制作用。中枢神经系统抑制作用。你现在浏览的是第三十六页，共58页 4.BDZ-R 4.BDZ-R 的分布与数量：的分布与数量：大大脑脑皮皮层层 边边缘缘系系统统 中中脑脑 脑脑干干,与与GABA-RGABA-R分布一致。分布一致。你现在浏览的是第三十七页，共58页AgonistAgonist：苯苯二二氮氮卓卓类类药药物物如如地地西西泮等，亦称经典激动剂。泮等，亦称经典激动剂。Antagonist:Antagonist:flumazenil,flumazenil,拮拮抗抗 benzodiazepinesbenzodiazepines的作用。的作用。你现在浏览的是第三十八页，共58页 体内过程
18、体内过程 苯二氮卓类药物口服吸收良苯二氮卓类药物口服吸收良好，好，i.m.吸收缓慢，需快速显效吸收缓慢，需快速显效时，应时，应i.v.。你现在浏览的是第三十九页，共58页安定安定普拉西泮普拉西泮氯硝西泮（无活性）氯硝西泮（无活性）去甲安定去甲安定奥沙西泮奥沙西泮结合反应结合反应尿排出尿排出氟西泮氟西泮羟乙基氟西泮羟乙基氟西泮去羟氟西泮去羟氟西泮阿普唑仑，三唑仑阿普唑仑，三唑仑-羟基代谢物羟基代谢物劳拉西泮劳拉西泮部分部分BDZBDZ类药物体内转换过程（类药物体内转换过程（为活性代谢产物）为活性代谢产物）你现在浏览的是第四十页，共58页临床应用临床应用1.1.抗焦虑抗焦虑:地西泮与氯氮卓已逐渐少
19、地西泮与氯氮卓已逐渐少用用,而短效的阿普唑仑使用在上升。而短效的阿普唑仑使用在上升。2.2.催眠催眠:短效的三唑仑使用较多。短效的三唑仑使用较多。3.3.抗惊厥抗惊厥:氯硝西泮已被氯硝西泮已被FDAFDA作为抗癫作为抗癫痫药长期使用。痫药长期使用。你现在浏览的是第四十一页，共58页4.4.治疗酒精戒断综合征治疗酒精戒断综合征:BDZBDZ是首是首选选.5.5.与抗精神病药联合用于治疗精与抗精神病药联合用于治疗精神病神病6.6.抗抑郁抗抑郁:阿普唑仑阿普唑仑你现在浏览的是第四十二页，共58页 不良反应不良反应1.1.治疗剂量一般副作用小而少治疗剂量一般副作用小而少2.2.大剂量偶致共济失调大剂量
20、偶致共济失调3.3.过过量量急急性性中中毒毒出出现现运运动动失失调调，语语言言含含糊糊不不清清，肌肌无无力力，甚甚至至昏昏迷迷及及呼呼吸吸抑制。抑制。4.4.滥滥用用或或大大剂剂量量长长期期服服用用安安定定可可产产生生耐耐受受性性、习习惯惯性性及及成成瘾瘾性性；突突然然停停药药可发生戒断症状。可发生戒断症状。你现在浏览的是第四十三页，共58页中效中效硝西泮（硝西泮（nitrazepam）特点：特点：口服吸收好，口服吸收好，3030分起效，维持睡眠分起效，维持睡眠6 68 8小时小时；醒后无明显后遗效应；醒后无明显后遗效应;兼抗癫痫作用兼抗癫痫作用短效短效三唑仑（三唑仑（triazolam)特点
21、：特点：吸收快，吸收快，口服后口服后15153030分钟入睡，临床用分钟入睡，临床用于各种类型失眠。于各种类型失眠。长效长效氟西泮（氟西泮（flurazepam）特点：特点：与地西泮相似，镇静催眠作用较强。与地西泮相似，镇静催眠作用较强。代代谢物谢物(去烷基氟西泮）有活性，作用持久（去烷基氟西泮）有活性，作用持久（t t1/21/2 40-100h40-100h）同类药物同类药物你现在浏览的是第四十四页，共58页氟马西尼（氟马西尼（flumazenil）人工合成的人工合成的BDZBDZ受体拮抗剂，与受体拮抗剂，与BDZBDZ类竞争性拮类竞争性拮抗高亲和力结合部位（抗高亲和力结合部位（BDZBD
22、Z受体）受体）,而本身单独用药而本身单独用药无明显药理作用。无明显药理作用。临床上用于临床上用于BDZBDZ类过量引起的中枢深度抑制。类过量引起的中枢深度抑制。作用持续时间作用持续时间30306060分钟。分钟。三唑仑（三唑仑（triazolam，三唑安定、酣乐欣），三唑安定、酣乐欣）BDZBDZ类中代谢最快、作用最强的药物类中代谢最快、作用最强的药物;速效、速效、强效、极少蓄积为突出优点。强效、极少蓄积为突出优点。临床上广泛用于各种各型的失眠。临床上广泛用于各种各型的失眠。你现在浏览的是第四十五页，共58页新型苯二氮卓受体激动剂新型苯二氮卓受体激动剂 Zolpidem Zaleplon Zo
23、piclone 唑吡坦唑吡坦 扎来普隆扎来普隆 佐匹克隆佐匹克隆 你现在浏览的是第四十六页，共58页水合氯醛水合氯醛(Chloral hydrate)(Chloral hydrate)即即氯氯醛醛的的水水合合物物，氯氯醛醛为为乙乙醛醛的的三三氯氯衍衍生生物物。氯氯醛醛的的中中枢枢神神经经系系统统抑抑制制作作用用大大于于乙乙醛醛，但但氯氯醛醛不不稳稳定定，故故用用其其水水合合物物(在在肝肝脏脏中中还还原原成成中中枢枢神经系统抑制作用更强的三氯乙醇神经系统抑制作用更强的三氯乙醇 )。其他镇静催眠药其他镇静催眠药你现在浏览的是第四十七页，共58页 水合氯醛水合氯醛 本本药药用用于于临临床床已已有有1
24、00100多多年年的的历历史史，现现仍仍不不失失为为一一种种安安全全有有效效的的催催眠眠药药，催催眠眠作作用用确确实实。临临床床上上主主要要用用于于顽顽固固性性失失眠眠及及对对其其它它催催眠眠药药效效果果不不佳佳的的患患者者，也也可可用用于于子子痫痫、破破伤风，以及小儿高热等致惊厥。伤风，以及小儿高热等致惊厥。一一般般口口服服，用用1010溶溶液液，1515分分钟钟起效，维持起效，维持4 46 6小时。小时。你现在浏览的是第四十八页，共58页 优优点点：不不缩缩短短异异相相睡睡眠眠时时相相，醒醒后后精神清晰，无后遗作用。精神清晰，无后遗作用。缺缺点点：味味道道不不好好，久久用用可可耐耐受受及及
25、成成瘾瘾；对对胃胃肠肠有有刺刺激激性性，对对心心脏脏有有抑抑制制作用。作用。水合氯醛水合氯醛你现在浏览的是第四十九页，共58页丁螺环酮丁螺环酮(Buspirone)(Buspirone)是近二十多年来发展的非苯二氮卓是近二十多年来发展的非苯二氮卓类抗焦虑药。经多种动物试验和临床类抗焦虑药。经多种动物试验和临床研究已证明本品具有良好的抗焦虑作研究已证明本品具有良好的抗焦虑作用用.抗焦虑效应与抗焦虑效应与BDZBDZ相近，但两者有相近，但两者有以下区别以下区别:你现在浏览的是第五十页，共58页 1.1.丁螺环酮在解除病人焦虑状态时丁螺环酮在解除病人焦虑状态时不产生显著的镇静、催眠或致遗忘等不产生显
26、著的镇静、催眠或致遗忘等症状，不增强也不拮抗其他抗焦虑药症状，不增强也不拮抗其他抗焦虑药的催眠作用。的催眠作用。2.2.丁丁螺螺环环酮酮与与BDZBDZ类类之之间间无无交交叉叉耐耐受受性性，不不能能消消除除BDZBDZ类类的的戒戒断断症症状状，故故在在开开始始应应用用本本品品时时BDZBDZ类类应应逐逐渐渐减减量量到停药。到停药。丁螺环酮丁螺环酮你现在浏览的是第五十一页，共58页 3.3.丁丁螺螺环环酮酮抗抗焦焦虑虑作作用用不不直直接接影影响响GABAGABAA A受受体体，多多数数认认为为是是通通过过激激活活CNSCNS突突触触前前5-HT5-HT1A1A受受体体，降降低低5-HT5-HT释
27、释放放量量。其其对对中中枢枢DADA受受体体和和 2 2受受体体的的拮拮抗抗作作用用也也可可能能参参与与其其抗抗焦虑作用焦虑作用。此外本品尚有抗抑郁作用。此外本品尚有抗抑郁作用。丁螺环酮丁螺环酮你现在浏览的是第五十二页，共58页 本品口服吸收快而完全，约本品口服吸收快而完全，约0.5-1h0.5-1h达达CmaxCmax，首过消除明显，首过消除明显，t t1/21/2为为2-4h2-4h。不良反应不良反应有头晕，头痛，视物模有头晕，头痛，视物模糊及胃肠功能紊乱等，无明显的生糊及胃肠功能紊乱等，无明显的生理依赖性和成瘾性。理依赖性和成瘾性。丁螺环酮丁螺环酮同类药物有同类药物有坦度螺酮。坦度螺酮。
28、你现在浏览的是第五十三页，共58页Agomelatine,the first melatonergicantidepressant你现在浏览的是第五十四页，共58页新型抗抑郁药阿戈美拉汀新型抗抑郁药阿戈美拉汀 The first melatonergic antidepressant,presents an innovative receptor profile and mode of action.Valdoxan is a melatonergic agonist(MT1 and MT2 receptors)and 5-HT2C antagonist.Valdoxan resynchron
29、izes circadian rhythms in animal models of circadian rhythm disruption.你现在浏览的是第五十五页，共58页中枢兴奋药中枢兴奋药Coffine的药理作用：的药理作用：拮抗脑腺苷2A受体（A2A-R），对抗腺苷的中枢抑制效应。为什么为什么Coffine的兴奋效应强于茶碱？的兴奋效应强于茶碱？Coffine的生物利用度明显高于茶碱，且能透过BBB。你现在浏览的是第五十六页，共58页A model of the GABAA receptor-chloride ion channel macromolecular complex.你现在浏览的是第五十七页，共58页你现在浏览的是第五十八页，共58页