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1、第八章药物制剂的设计现在学习的是第1页，共71页现在学习的是第2页，共71页学习要求学习要求1.掌握制剂设计的基本原则掌握制剂设计的基本原则2.熟悉给药途径和剂型的确定原则；制剂熟悉给药途径和剂型的确定原则；制剂的剂型与药物吸收关系；制剂的评价与生物的剂型与药物吸收关系；制剂的评价与生物利用度关系；药物制剂设计任务和要求；药利用度关系；药物制剂设计任务和要求；药物理化性质测定方法；物理化性质测定方法；3.了解常用的工艺优化法；了解常用的工艺优化法；现在学习的是第3页，共71页第一节第一节 概述概述药物制剂设计是新药研究和开发的起点，药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的是决定药品的安
2、全性安全性、有效性有效性、可控性可控性、稳定性稳定性和和顺应性顺应性的重要环节。的重要环节。药物制剂的设计的目的是根据临床用药药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。给药途径和药物剂型。现在学习的是第4页，共71页药物制剂设计的过程药物制剂设计的过程（1）对处方前工作包括）对处方前工作包括理化性质理化性质、药理学药理学、药动学药动学有一有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再计所必须得，应先进行试验，获得足
3、够的数据以后，再进行处方设计；进行处方设计；（2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；择合适的剂型；（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。现在学习的是第5页，共71页制剂设计新理念制剂设计新理念
4、-质量源于设计质量源于设计质量源于设计（质量源于设计（QbD）理念的提出）理念的提出1.QbD1.QbD是质量源于设计（是质量源于设计（Quality by DesignQuality by Design）的简称。）的简称。2.药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管等，也可以粗略药品质量问题涉及药品的研发、生产、审评和监管等，也可以粗略地分成操作和技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管主要关地分成操作和技术两个层面。传统上讲，前者是药品生产和监管主要关心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。心的内容，后者是药品研发和审评的核心内容之一。3.3.该理念将上述操作层面和技术层面的
5、问题有机地融合为一体，整体该理念将上述操作层面和技术层面的问题有机地融合为一体，整体地纳入了集药品研发、生产科学（地纳入了集药品研发、生产科学（Manufacturing ScienceManufacturing Science）和监管）和监管科学（科学（Regulatory ScienceRegulatory Science）为一体的科学范畴，为从根本上提高）为一体的科学范畴，为从根本上提高药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。药品质量提供了科学基础，也为药品监管提供了新的理念和手段。现在学习的是第6页，共71页质量源于设计的定义质量源于设计的定义强调通过设计来提高产品的
6、质量。即强调通过设计来提高产品的质量。即药品从药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，研发开始就要考虑最终产品的质量，在在配方配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制控制等各个方面都要进行深入的研究，积累等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。佳的产品配方和生产工艺。现在学习的是第7页，共71页第二节第二节制剂设计的基础制剂设计的基础良好的制剂设计应提高或不影响药物的药良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或理活性，减少药物的刺
7、激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。成本低廉等优势。药物制剂设计的基本原则主要包括以下五药物制剂设计的基本原则主要包括以下五个方面个方面：1.安全性安全性2.有效性有效性3.可控性可控性4.稳定性稳定性5.顺应性顺应性一、药物制剂设计的基本原则一、药物制剂设计的基本原则现在学习的是第8页，共71页1.安全性（安全性（safety)药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。身，也与药物制剂的设计有关。药物制剂的药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性。设计应能提高药
8、物治疗的安全性。吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。产生的毒副作用也大。对于对于治疗指数治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。度水平，降低毒副作用。对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。现在学习的是第9页，共71页治疗指数治疗指数(Therapeuticindex)定义：是衡量定义：是衡量药物药物安全度的指标
9、。常用安全度的指标。常用半半数致死量数致死量（LD50）和）和半数有效量半数有效量（ED50）的比值来表示。）的比值来表示。治疗指数大表示毒性低，治疗指数大表示毒性低，疗效高，用药此较安全。疗效高，用药此较安全。现在学习的是第10页，共71页LD50LD50，medianlethaldose，半数致死量表示半数致死量表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量或毒素量。在毒理学中，半数致死量，简称在毒理学中，半数致死量，简称LD50，是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指
10、是描述有毒物质或辐射的毒性的常用指标。标。现在学习的是第11页，共71页ED50ED50：50%effectivedose,半数有效量，半数有效量，在量反应中指能引起在量反应中指能引起50%最大反应强度的最大反应强度的药量药量，在质反应中指引起在质反应中指引起50%实验对象出实验对象出现阳性反应时的药量现阳性反应时的药量。药物的药物的ED50越小，越小，LD50越大说明药物越安越大说明药物越安全。全。现在学习的是第12页，共71页治疗窗治疗窗(TherapeuticWindow)定义：产生治疗效应的药物浓度范围。定义：产生治疗效应的药物浓度范围。治疗窗的意义治疗窗的意义：药物浓度太低不产生治疗
11、效：药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为度区域常称为“治疗窗治疗窗”（或称为治疗范围）。（或称为治疗范围）。一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度在治疗窗内。血浆浓度在治疗窗内。现在学习的是第13页，共71页有效性是药品发挥作用的前提有效性是药品发挥作用的前提。生理活性。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。在体内无效。药物的有效性既与给药途径有
12、关，也与剂药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。选用不同，其作用亦会有很大的不同。药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。充分发挥其作用，增强药物的有效性。2.有效性（有效性（effectiveness）现在学习的是第14页，共71页制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审
13、批的基本要求之一。重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准给药途径与制备工艺，以确保制剂
14、质量符合标准的规定。的规定。3.可控性（可控性（controllability）现在学习的是第15页，共71页稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。物设计应使药物具有良好的稳定性。在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。对药物稳定性有影响的工艺。对新制剂的制备工艺研究过程要进行对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工
15、艺。影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。艺，或改变包装等方法来解决。4.稳定性（稳定性（stability）现在学习的是第16页，共71页顺应性是顺应性是指病人或医护人员对所用药物指病人或医护人员对所用药物的接受程度的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。嗅味等多个方面。难被病人所接受的给药方式或剂型，不难
16、被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。利于治疗。5.顺应性（顺应性（compliance）现在学习的是第17页，共71页药物的吸收程度和速度是决定药理作用药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。强弱快慢的主要因素之一。药物的吸收除受生理因素的影响外，还药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。跟剂型的因素有非常重要的关系。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。与速度也不同。给药途径与药物性质决定剂型。给药途径与药物性质决定剂型。二、制剂的剂型、给药途径与二、制剂的剂型、给药途径与药物吸收药物吸收现在学习的是
17、第18页，共71页制剂的给药途径制剂的给药途径疾病的种类和特点疾病的种类和特点不同的给药途径不同的给药途径不同的用药部位不同的用药部位对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定对制剂有不同对制剂有不同的要求的要求现在学习的是第19页，共71页（一）固体制剂与药物吸收（一）固体制剂与药物吸收固体制剂中药物吸收的速度主要受固体制剂中药物吸收的速度主要受药物药物的溶出过程的溶出过程及及跨膜转运过程跨膜转运过程的限制。的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关水溶性
18、、药物的浓度等有关药物溶出或释放快药物溶出或释放快跨膜转运限速跨膜转运限速药物溶出或释放慢药物溶出或释放慢溶出或释放限速溶出或释放限速现在学习的是第20页，共71页药物本身的理化性质（如溶解度、分子量）药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。，影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。收也有很大的差异。速释技术以及制剂新技术的应用在一定程速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。快，吸收量增加。
19、固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。加剂的影响。（一）固体制剂与药物吸收（一）固体制剂与药物吸收现在学习的是第21页，共71页液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。用度大于固体制剂。（二）液体
20、制剂与吸收（二）液体制剂与吸收现在学习的是第22页，共71页混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。吞噬，使其吸收量大大增加。液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。滴眼液的粘度，可增加吸收。（二）液体制剂与吸收（二）液体
21、制剂与吸收现在学习的是第23页，共71页1.口服给药口服给药在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；能以及吸收是发挥疗效的重要保证；避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应；克服首过效应；具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；的大小及给药方法；适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。口服剂型设计的一般要
22、求：口服剂型设计的一般要求：现在学习的是第24页，共71页设计注射剂型时，根据药物性质与临床设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。并要求无菌、无热原，刺激性小等。需长期给药时，可采用缓释注射剂。需长期给药时，可采用缓释注射剂。对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。2.注射给药注射给药现在学习的是第25页，共71页药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相
23、似的吸收机理，胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。对药物的穿越造成更大的屏障。药物穿透生物膜是被动扩散药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与性有密切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。其扩散阻力大，扩散速率慢。3.皮肤或粘膜部位给药皮肤或粘膜部位给药现在学习的是第26页，共71页皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性
24、或粘着性，在治疗期间内不因皮肤铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。小、刺激性小。3.皮肤或粘膜部位给药皮肤或粘膜部位给药现在学习的是第27页，共71页影响药物制剂设计的其它因素影响药物制剂设计的其它因素成本成本知识产权
25、知识产权节能环保节能环保药物本身的理化性质药物本身的理化性质（溶解性、稳定性溶解性、稳定性）现在学习的是第28页，共71页第三节第三节 处方前研究处方前研究一个药物从合成到最后上市，大致经历：一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活性的筛选；药理活性的筛选；初步药理学及分析方法初步药理学及分析方法研究；研究；处方前工作；处方前工作；处方与制备工艺研处方与制备工艺研究；究；临床研究；临床研究；申报工作。申报工作。其中处方前工作在整个研制过程中占有重要其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。地位。一、任务和要求一、任务和要求现在学习的是第29页，共71页处方前研究的基本程序处方前研究的基本程
26、序1.药物（全新药物）药物（全新药物）化学结构研究化学结构研究光谱及光谱及色谱特征研究色谱特征研究多晶型及光学异构体研究多晶型及光学异构体研究溶溶解性研究解性研究解离性质研究解离性质研究稳定性研究稳定性研究分分配性质研究配性质研究吸收性质研究吸收性质研究（动物药动学（动物药动学研究）研究）粉体学性质研究粉体学性质研究辅料相互作用研究辅料相互作用研究参考资料比较研究参考资料比较研究确定及修改处方设计及确定及修改处方设计及工艺设计方案工艺设计方案2.药物（现有药物）药物（现有药物）资料调研资料调研分析方法选择分析方法选择针对目标剂型及制剂的特别项目研究针对目标剂型及制剂的特别项目研究确定及确定及修
27、改处方及工艺设计方案修改处方及工艺设计方案现在学习的是第30页，共71页处方前工作的主要任务处方前工作的主要任务处方前工作将为该药物制剂的开发提供处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值决定性的参考价值：获取新药的相关理化参数；获取新药的相关理化参数；测定其动力学特征；测定其动力学特征；测定与处方有关的物理性质；测定与处方有关的物理性质；测定新药物与普通辅料间的相互作用。测定新药物与普通辅料间的相互作用。现在学习的是第31页，共71页一一.化合物的物理性质测定化合物的物理性质测定（一）溶解度和（一）溶解度和pKa（二）油水分配系数（二）油水分配系数（p19)（三）固有溶出速度（三）固
28、有溶出速度二二.原料药的固态性质原料药的固态性质（四）盐型（四）盐型（五）多晶型（五）多晶型（六）吸湿性（六）吸湿性（七）粉体学性质（七）粉体学性质处方前研究处方前研究现在学习的是第32页，共71页（表观）溶解度的测定过程（表观）溶解度的测定过程操作需要两个条件：恒温水浴和搅拌操作需要两个条件：恒温水浴和搅拌操作：将过量药物加入容器（如西林瓶）加入操作：将过量药物加入容器（如西林瓶）加入定量溶剂，置于恒温水浴搅拌，或者直接使用定量溶剂，置于恒温水浴搅拌，或者直接使用带恒温水浴的摇床，取样时使用注射器和微孔带恒温水浴的摇床，取样时使用注射器和微孔滤膜（在同样温度下预热过的），过滤，弃去滤膜（在同
29、样温度下预热过的），过滤，弃去初滤液，接取续滤液，并定量快速稀释。一般初滤液，接取续滤液，并定量快速稀释。一般取样点大概在搅拌取样点大概在搅拌12h之后，取样三次以之后，取样三次以上上（12,24和和36h）前后数据前后数据RSD小于小于2%，其，其平均值即为平均值即为平衡溶解度平衡溶解度了。了。（p21)现在学习的是第33页，共71页三三.稳定性和配伍研究稳定性和配伍研究（一）药用化合物的稳定性（一）药用化合物的稳定性（二）辅料的配伍研究（二）辅料的配伍研究处方前研究处方前研究现在学习的是第34页，共71页一、理化性质测定一、理化性质测定1、光盘检索：、光盘检索：CA、IPA、Medline
30、、Drug&Pharmacology、中国生物、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。2、网络检索：、网络检索：Medline（Pubmed）、）、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等等3、期刊检索：、期刊检索：JControlRelease,MolPharm,EurJPharmBiopharm,IntJPharm,EurJPharmSci,JPharmSci,PharmRes,DDIP,IPA,CA,中国药学文摘、国内药学
31、期刊杂志等。中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。4、书刊检索：、书刊检索：5、工具书检索：、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。等。6、专利检索：欧洲专利网，中国专利网、专利检索：欧洲专利网，中国专利网文献检索文献检索:现在学习的是第35页，共71页处方前工作首先应测定解离度，药物的处方前工作首先应测定解离度，药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。稳定性。一、理化性质测定一、理化性质测定 （一）解离度和解离常数（一）解离度和解
32、离常数现在学习的是第36页，共71页药物的药物的pKa值、环境值、环境pH值、药物解离度的值、药物解离度的关系可以用关系可以用Handerson-Hasselbach方程方程表示：表示：弱酸性药物弱酸性药物pH=pKa+logA-/HA弱碱性药物弱碱性药物pH=pKa+logB/BH+（掌握公式及推导过程）（掌握公式及推导过程）（一）解离度和解离常数（一）解离度和解离常数现在学习的是第37页，共71页弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-lgA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKa当当HA=A-时时BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=p
33、H-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKa当当BH+=B时时离子型离子型非离子型非离子型现在学习的是第38页，共71页Henderson-Hasselbach公式公式（亨德森亨德森-哈塞尔巴尔赫方程，哈塞尔巴尔赫方程，掌握）掌握）不论对于弱酸，还是弱碱：不论对于弱酸，还是弱碱：pH=pKa+lg(base/acid)现在学习的是第39页，共71页Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：公式可解决的问题：1.根据不同根据不同pH值时所对应的药物值时所对应的药物固有溶解固有溶解度度，测定，测定pKa值。值。2.如果已知如果已知HA或或B和和pKa，则可预测任，则可预
34、测任何何pH条件的药物的条件的药物的表观溶解度表观溶解度（非解离（非解离型和解离型溶解度之和）。型和解离型溶解度之和）。3.有助于选择药物的合适盐。有助于选择药物的合适盐。4.预测盐的溶解度和预测盐的溶解度和pH值的关系。值的关系。现在学习的是第40页，共71页Henderson-Hasselbalchequation的适用条件的适用条件体系中只有一种平衡，且计算时各种物质均取活度体系中只有一种平衡，且计算时各种物质均取活度(有有效浓度效浓度)的话，该方程是无条件成立的。的话，该方程是无条件成立的。然而实际体系中总有水的自偶电离，而且估算时常常然而实际体系中总有水的自偶电离，而且估算时常常会用
35、浓度甚至分析浓度代替活度。故这种估算会用浓度甚至分析浓度代替活度。故这种估算在溶液在溶液极稀、水的电离不能忽略的情况下（低于极稀、水的电离不能忽略的情况下（低于1mM）不成立，）不成立，在离子强度过高的情况下不成立。在离子强度过高的情况下不成立。在非在非HA-A-缓冲体系如缓冲体系如强酸、强碱甚至过于偏离强酸、强碱甚至过于偏离pKa的的条件下也不成立条件下也不成立。现在学习的是第41页，共71页例题例题1：有关：有关Henderson-Hasselbalch公式描述错误的公式描述错误的是（）是（）（掌握）（掌握）A.此公式是描述此公式是描述药物溶解度及药物解离常数药物溶解度及药物解离常数对对药
36、物吸收的影响药物吸收的影响B.强碱性药物在胃中的吸收不符合此公式强碱性药物在胃中的吸收不符合此公式C.小肠中药物的吸收量比公式预测的高小肠中药物的吸收量比公式预测的高D.根据公式，弱碱性药物在小肠中的吸收较好根据公式，弱碱性药物在小肠中的吸收较好E.两性药物在弱酸性条件下吸收较好两性药物在弱酸性条件下吸收较好参考答案：参考答案：E现在学习的是第42页，共71页例题例题2（执业药师考题）：某弱碱性药物（执业药师考题）：某弱碱性药物pKa=8.4，在血浆中（血浆，在血浆中（血浆pH=7.4）其解）其解离度约为（）离度约为（）（掌握）（掌握）A.90%B.80%C.70%D.20%E.10%参考答案
37、：参考答案：A现在学习的是第43页，共71页解答过程：对于弱碱性药物：对于弱碱性药物：pH=pKa+lg(base/acid)故故7.4=8.4+lg(base/acid)即即-1=lg(base/acid)，故故base/acid=10-1=1/10而解离度是指而解离度是指离子型离子型/(离子型离子型+非离子型非离子型)，即即10/(10+1)=10/11=0.909，约等于，约等于90%故选故选A.现在学习的是第44页，共71页利用pH和溶解度测定pka由由pH=pKa+lg(base/acid)，得，得pKa=pH-lg(base/acid)由此，由此，pka是由药物本身的性质决定的，相
38、是由药物本身的性质决定的，相当于药物解离当于药物解离50%时的时的pH。现在学习的是第45页，共71页PKaPKa和和平衡溶解度平衡溶解度的测定的测定pKa通常用酸碱滴定法。通常用酸碱滴定法。溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、水、0.9%NaCl，0.1mol/LHCl以及以及pH7.4的磷酸盐缓冲液的磷酸盐缓冲液。可能加。可能加入的表面活性剂是入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是可能加入的溶剂是乙醇、丙乙醇、丙二
39、醇、甘油、聚乙二醇二醇、甘油、聚乙二醇等。等。表观溶解度表观溶解度=固有溶解度固有溶解度+解离型分子的溶解解离型分子的溶解度，度，S=S0+SA-现在学习的是第46页，共71页对于对于易溶于水的药物易溶于水的药物，可以制成各种固体或，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。液体剂型，适合于各种给药途径。对于对于难溶性药物难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，合制成注射给药剂型，但给予一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反意药物的重新析出，防止
40、由此带来的不良反应。应。2.2.溶解度溶解度现在学习的是第47页，共71页(三）三）油水分配系数油水分配系数油油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（分配系数（partitioncoefficient，P）代）代表药物分配在油相和水相中的比例。表药物分配在油相和水相中的比例。Koctanol=CoCw现在学习的是第48页，共71页油水分配系数的测定油水分配系数的测定通常采用通常采用水和正辛醇水和正辛醇体系。采用体系。采用lgP作为作为
41、参数。参数。（p19，133，掌握），掌握）用用摇瓶法摇瓶法测定测定lgP现在学习的是第49页，共71页(四四)固有溶出速率固有溶出速率溶出：溶出：固体药物固体药物加入到溶剂中，药物分子加入到溶剂中，药物分子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过程。离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过程。溶出速率溶出速率（溶出速度）：指（溶出速度）：指单位时间药物单位时间药物溶解进入溶液主体的量。它反映了药物溶溶解进入溶液主体的量。它反映了药物溶出的快慢。出的快慢。p24现在学习的是第50页，共71页药物溶出速度的表示方法药物溶出速度的表示方法溶出过程包括溶出过程包括溶解溶解和和扩散扩散两个过程，固体两个过程，固体
42、药物的溶出速度主要受扩散控制。药物的溶出速度主要受扩散控制。溶出速度可用溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=D/VhS(Cs-C)当当Cs C时时(C0.1Cs)dC/dt=KSCsS 不变不变dC/dt=此时的溶出条件称为此时的溶出条件称为漏槽条漏槽条件（件（sinkcondition)，可理解，可理解为药物溶出后立即被移出，为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很液主体中药物浓度很低。低。为特性速度常数，是指单位时为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主间单位面积药物溶
43、解进入溶液主体的量。固体药物的体的量。固体药物的小于小于1时，时，应考虑溶出对药物吸收的影响。应考虑溶出对药物吸收的影响。现在学习的是第51页，共71页二、原料药的固态性质二、原料药的固态性质多晶型（多晶型（polymorphism）是）是药物的重要物理性质药物的重要物理性质之之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的而产生大小不
44、等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。（二）多晶型（二）多晶型现在学习的是第52页，共71页具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。可能需要几分钟到几年的时间。稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或低的溶解度和溶出速度。相
45、反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。稳定性、较高的溶解度和溶出速度。药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。现在学习的是第53页，共71页研究多晶型药物的常用方法研究多晶型药物的常用方法溶出速度法、溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台显差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。微镜法。DSC:differentialScanningCal
46、orimetry，差示扫描量热法，差示扫描量热法XRD:X-raydiffraction，X射线衍射法射线衍射法TG：Thermogravimetry，热重分析法法，热重分析法法现在学习的是第54页，共71页（三）吸湿性（三）吸湿性能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（性（hygroscopicity）。）。通常通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relativehumidity，RH）。药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸溶性药物在大于其临
47、界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。的增加缓缓吸湿。药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。封容器。现在学习的是第55页，共71页（四）粉体学性质（四）粉体学性质药物的粉体学性质包括药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。这些性质互相之间均有一定的关系。专门研究等。这些
48、性质互相之间均有一定的关系。专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。越重要，形成了专门的学科，即粉体学。粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。设备、粉体加工过程理论等。粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、
49、分散均一性及各种加工性质。分散均一性及各种加工性质。现在学习的是第56页，共71页三、稳定性和配伍研究三、稳定性和配伍研究药物的稳定性研究包括两方面药物的稳定性研究包括两方面原料药原料药和和制剂制剂的稳定性。它是确定处方组成、的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安全的重要依据。全的重要依据。稳定性的常用测定方法有稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及慢反射光谱法。热分析法及慢反射光谱法。（一）药物的稳定性与剂型设计（一）药物的稳定性与剂型设计现在学习的是第57页，共71页具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型转具有多晶型药物
50、的稳定性的研究应考虑晶型转变的速度；变的速度；对于液体药物制剂，可采用对于液体药物制剂，可采用加速试验法加速试验法（acceleratedtesting）进行动力学研究；进行动力学研究；光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性；光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性；注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。（一）药物的稳定性（一）药物的稳定性现在学习的是第58页，共71页通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存