抗高血压药物和利尿药讲稿.ppt

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1、关于抗高血压药物和利尿药第一页，讲稿共一百一十六页哦引言引言 高血压是常见的心血管系统高血压是常见的心血管系统疾病。疾病。世界卫生组织建议高血压诊断标世界卫生组织建议高血压诊断标准为：准为：成人血压超过成人血压超过(140/90mmHg)。第二页，讲稿共一百一十六页哦 血压的高低取决于循环血量、外周血压的高低取决于循环血量、外周血管和心排出量，主要通过血管和心排出量，主要通过交感神经和肾交感神经和肾素素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系统进行调节。系统进行调节。第三页，讲稿共一百一十六页哦抗高血压药物按其作用机理分为抗高血压药物按其作用机理分为作用于交感神经药物作用于交感神经药物血管扩张药

2、物血管扩张药物作用于肾素作用于肾素-血管紧张素系统的药物血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂利尿药利尿药第四页，讲稿共一百一十六页哦第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物Antihypertensive Agents第五页，讲稿共一百一十六页哦一、交感神经药物一、交感神经药物Sympatholytic Drugs第六页，讲稿共一百一十六页哦作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物作用于神经末稍的药物作用于神经末稍的药物神经节阻断药神经节阻断药第七页，讲稿共一百一十六页哦（一）作用于中枢神经系统的药物（一）作用于中枢神经系统的药物第八页，讲稿共一百一十六页哦特点：特点：具

3、有高度脂溶性，透过具有高度脂溶性，透过BBB,中等程中等程度降压。度降压。盐酸可乐定盐酸可乐定(Clonidine)、胍那苄、胍那苄(Guanabenz)和胍法辛和胍法辛(Guanfacine)为中枢为中枢-肾上腺素受肾上腺素受体和脑内咪唑啉受体激动剂，通过抑制交体和脑内咪唑啉受体激动剂，通过抑制交感神经冲动的传出，导致感神经冲动的传出，导致血压下降血压下降。具有口干、镇静、心动过缓等副作用。具有口干、镇静、心动过缓等副作用。第九页，讲稿共一百一十六页哦莫索尼定莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定和利美尼定(Rilmenidine)选择性地作用于脑内咪唑啉受选择性地作用于脑内咪唑啉受体体

4、-I，产生降压。，产生降压。没有可乐定样的副作用。没有可乐定样的副作用。新一代中枢抗高血压药物。新一代中枢抗高血压药物。第十页，讲稿共一百一十六页哦（二）作用于神经末稍的药物（二）作用于神经末稍的药物第十一页，讲稿共一百一十六页哦化化学学名名为为11,17-二二甲甲氧氧基基-18-(3,4,5-三三甲甲氧氧基基苯苯甲甲酰酰)氧氧-3，20-育育亨亨烷烷-16-甲甲酸酸甲甲酯酯。又又名名蛇根碱、利血平。蛇根碱、利血平。利舍平利舍平（Reserpine）第十二页，讲稿共一百一十六页哦利舍平（利舍平（Reserpine）是第一个在西医中应用的是第一个在西医中应用的有效抗高血压药物。有效抗高血压药物。

5、作作用用机机制制：抑抑制制转转运运Mg-ATP酶酶的的活活性性，使使神神经经递递质质NE等等不不被被重重吸吸收收，囊囊泡泡内内的的神神经经递递质质逐逐渐渐减减少少而而耗耗竭竭，至至使使交交感感神神经经冲冲动动的的传传导导受受阻，而表现出降压作用。阻，而表现出降压作用。特点：特点：缓慢、温和而持久缓慢、温和而持久第十三页，讲稿共一百一十六页哦利舍平的不稳定性利舍平的不稳定性（1 1）在在在在光光光光和和和和热热热热的的的的影影影影响响响响下下下下，利利利利舍舍舍舍平平平平的的的的3-H3-H能能能能发发发发生生生生差差差差向向向向异异异异构构构构化，生成无效的化，生成无效的化，生成无效的化，生成

6、无效的3-异利舍平。异利舍平。异利舍平。异利舍平。（2 2）在在在在酸酸酸酸、碱碱碱碱条条条条件件件件下下下下，水水水水溶溶溶溶液液液液可可可可发发发发生生生生水水水水解解解解，碱碱碱碱性性性性水水水水解解解解时时时时两个酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。两个酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。两个酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。两个酯基断裂，生成利舍平酸，仍有抗高血压活性。（3）在在在在光光光光和和和和氧氧氧氧的的的的作作作作用用用用下下下下发发发发生生生生氧氧氧氧化化化化，生生生生成成成成无无无无效效效效的的的的3,4-3,4-二二去去氢利舍平及氢利舍平及3,4,5

7、,6-3,4,5,6-四去氢利血平。四去氢利血平。故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。故应在避光、密闭和干燥的条件下保存。第十四页，讲稿共一百一十六页哦第十五页，讲稿共一百一十六页哦利利舍舍平平的的逆逆合合成成分分析析第十六页，讲稿共一百一十六页哦利舍平分子中有利舍平分子中有6个手性碳，且集中在个手性碳，且集中在C、D环，其全合成难度较大，环，其全合成难度较大，1958年被有机年被有机合成大师合成大师Woodward合成。合成。本品的全合成被认为天然产物合成的范例。本品的全合成被认为天然产物合成的范例。第十七页，讲稿共一百

8、一十六页哦胍乙啶（胍乙啶（Guanethidine）机制：机制：将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，将囊泡中的去甲肾上腺素置换出来，使其耗尽。作用较强，使其耗尽。作用较强，用于中度和重度舒张压高的高血压。用于中度和重度舒张压高的高血压。第十八页，讲稿共一百一十六页哦（三）神经节阻断药（三）神经节阻断药 主要为具有位阻的胺类或季胺类化合物，如主要为具有位阻的胺类或季胺类化合物，如美美拉明拉明（Mecamylamine），），潘必啶潘必啶（Pempidine）。）。机制：机制：与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。导，引起血管舒张，血压下降

9、。第十九页，讲稿共一百一十六页哦第二十页，讲稿共一百一十六页哦二、血管扩张药物二、血管扩张药物Vasodilators第二十一页，讲稿共一百一十六页哦本本类类药药物物直直接接作作用用于于外外周周小小动动脉脉平平滑滑肌肌，扩张血管，降低外周阻力，使血压下降。扩张血管，降低外周阻力，使血压下降。按作用机理可分为两类：按作用机理可分为两类：钾通道调节剂钾通道调节剂 NO供体药物供体药物第二十二页，讲稿共一百一十六页哦（一）钾通道调节剂（一）钾通道调节剂 钾钾通通道道调调节节剂剂有有苯苯并并肽肽嗪嗪类类衍衍生生物物、米米诺地尔和吡那地尔。诺地尔和吡那地尔。苯苯 并并 肽肽 嗪嗪 类类 衍衍 生生 物物

10、 的的 代代 表表 为为肼肼 屈屈 嗪嗪（Hydralazine）。）。第二十三页，讲稿共一百一十六页哦肼肼屈屈嗪嗪(Hydralazine)具具有有中中等等强强度度的的降降压压作作用用，舒张压下降较显著，并能增加血流量。舒张压下降较显著，并能增加血流量。前药为前药为托屈嗪托屈嗪(Todralazine),副作用减小。副作用减小。类类似似物物双双肼肼屈屈嗪嗪(Dihydralazine)作作用用缓缓慢慢持持久久，适用于肾不全高血压。适用于肾不全高血压。布屈嗪布屈嗪(Budralazine)用于原发性高血压，作用用于原发性高血压，作用时间长，对心脏的刺激作用弱。时间长，对心脏的刺激作用弱。第二十

11、四页，讲稿共一百一十六页哦第二十五页，讲稿共一百一十六页哦苯胼肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其苯胼肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应代谢反应乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸结乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸结合合。乙酰化授基因调控，分为快乙酰化和慢乙酰化授基因调控，分为快乙酰化和慢乙酰化两类。乙酰化两类。需依据代谢需依据代谢调整调整使用使用剂量剂量。第二十六页，讲稿共一百一十六页哦第二十七页，讲稿共一百一十六页哦 米诺地尔（米诺地尔（Minoxidil）本身无药理活性，本身无药理活性，但在胃肠道被吸收后，在肝脏经磺基转移酶代但在胃肠道被吸收后，在肝脏经磺基转移酶代谢生成谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。活

12、性代谢物米诺地尔硫酸酯。该该代谢物代谢物使血管平滑肌细胞上的使血管平滑肌细胞上的ATP敏感敏感性钾通道开放，发挥降性钾通道开放，发挥降压作用。压作用。第二十八页，讲稿共一百一十六页哦第二十九页，讲稿共一百一十六页哦吡那地尔吡那地尔Pinacidil化学名（化学名（）N-氰基氰基-N1-(4-吡啶基吡啶基)-N11-(1,2,2-三甲基丙级三甲基丙级)胍单结晶水。胍单结晶水。第三十页，讲稿共一百一十六页哦特点：特点：口服吸收迅速，口服吸收迅速，1h后血药浓度达峰值，后血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率约与血浆蛋白结合率约50%，生物利用度约，生物利用度约60%，T1/2=3h。合成：合成：以以4-

13、吡啶氨基荒酸为原料，在吡啶氨基荒酸为原料，在DCC的存在下与的存在下与3,3-二甲基二甲基-2-丁胺反应，再与丁胺反应，再与氨氰缩合制得。氨氰缩合制得。第三十一页，讲稿共一百一十六页哦吡那地尔的合成吡那地尔的合成第三十二页，讲稿共一百一十六页哦（二）（二）NO供体药物供体药物NO供体药物的代表为供体药物的代表为硝普钠硝普钠（Sodium Nitroprussid）。）。作用机理：在体内被代谢为作用机理：在体内被代谢为NO，激活血管平，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使cGMP的的形成增加，导致血管扩张。形成增加，导致血管扩张。用以治疗高血压危象和难治

14、性心力衰竭。用以治疗高血压危象和难治性心力衰竭。第三十三页，讲稿共一百一十六页哦第三十四页，讲稿共一百一十六页哦三、血管紧张素转换酶抑制剂三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素和血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receotor Antagonists第三十五页，讲稿共一百一十六页哦（一）肾素（一）肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂的调醛固酮系统是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高节血流量

15、、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统，系统的两个主要部分是：肾素和血管紧效系统，系统的两个主要部分是：肾素和血管紧张素转移酶张素转移酶(血管紧张素血管紧张素II)。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶。血管紧张素血管紧张素II是一种作用极强得肽类血管收是一种作用极强得肽类血管收缩剂。缩剂。第三十六页，讲稿共一百一十六页哦第三十七页，讲稿共一百一十六页哦影响肾素影响肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统药物醛固酮系统药物 近近年年来来发发展展较较快快的的两两类类药药物物血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶 抑抑 制制 剂剂(Angiotensin Converting Enzyme

16、 Inhibitors，ACEI)血血管管紧紧张张素素受受体体拮拮抗抗剂剂(Angiotensin receptor antagonists)这这两两类类药药物物均均能能有有效效地地降降低低血血压压，已已作作为为目目前临床应用的一线抗高血压药物。前临床应用的一线抗高血压药物。第三十八页，讲稿共一百一十六页哦（二）血管紧张素转化酶抑制剂（二）血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)基于化学组成将此类药物分成三类：基于化学组成将此类药物分成三类：含巯基的含巯基的ACE抑制剂抑制剂 含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂 含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂第三十九页，讲稿共一百一十六页哦含巯基的含巯基

17、的ACE抑制剂抑制剂 最初从最初从BPFs分离出的分离出的替普罗肽替普罗肽（TeprotideTeprotide）是一种九肽。）是一种九肽。对对ACE具有较大的抑制作用，能有效地降具有较大的抑制作用，能有效地降低继发性高血压患者的血压。低继发性高血压患者的血压。肽类化合物口服活性差，替普罗肽并没有表肽类化合物口服活性差，替普罗肽并没有表现出良好的临床价值。现出良好的临床价值。第四十页，讲稿共一百一十六页哦第四十一页，讲稿共一百一十六页哦根据酶对底物结合的特异性并借助于对根据酶对底物结合的特异性并借助于对ACE具有类似的性质的羧肽酶具有类似的性质的羧肽酶A的研究，提出的研究，提出此酶活性位点的假

18、想模型。此酶活性位点的假想模型。在此基础上，一系列琥珀酸衍生物被设计合在此基础上，一系列琥珀酸衍生物被设计合成，经结构修饰改造，成，经结构修饰改造，卡托普利（卡托普利（Captopril）成为第一个上市的成为第一个上市的ACE竞争性抑制剂。竞争性抑制剂。第四十二页，讲稿共一百一十六页哦卡托普利（卡托普利（Captopril）化学名为化学名为化学名为化学名为1-(3-1-(3-巯基巯基巯基巯基-2-D-甲基甲基甲基甲基-1-1-氧丙基氧丙基氧丙基氧丙基)-L-)-L-脯氨酸脯氨酸脯氨酸脯氨酸结构中有两个手性中心都是结构中有两个手性中心都是结构中有两个手性中心都是结构中有两个手性中心都是S,SS,

19、S构型构型构型构型。具具酸性酸性酸性酸性，有两个，有两个，有两个，有两个pKpKa a值，一个为羧基的值，一个为羧基的值，一个为羧基的值，一个为羧基的pKpKa1 1 3.73.7，另一，另一，另一，另一个为巯基的个为巯基的个为巯基的个为巯基的pKpKa a2为为为为9.89.8。第四十三页，讲稿共一百一十六页哦 由于由于巯基巯基的存在，卡托普利易被氧的存在，卡托普利易被氧化，能够发生二聚反应而形成二硫键，体化，能够发生二聚反应而形成二硫键，体内代谢有内代谢有40%50%的药物以原药形式的药物以原药形式排泄，而剩下的以排泄，而剩下的以二巯聚合物二巯聚合物体或体或卡托卡托普利普利-半胱氨酸二硫化

20、物半胱氨酸二硫化物形式排泄。形式排泄。第四十四页，讲稿共一百一十六页哦第四十五页，讲稿共一百一十六页哦卡托普利的合成卡托普利的合成（1）以硫代乙酸与甲基丙烯酸加成得以硫代乙酸与甲基丙烯酸加成得-甲甲基基-乙酰硫代丙酸；乙酰硫代丙酸；（2）经氯代制备酰氯，在氢氧化钠存在下）经氯代制备酰氯，在氢氧化钠存在下与脯氨酸缩合得非对映异构体混合物与脯氨酸缩合得非对映异构体混合物(R，S+S，S)；（3）与二环己胺成盐分离获得）与二环己胺成盐分离获得S,S-体；体；（4）用氨）用氨-甲醇溶液脱去乙酰基制得。甲醇溶液脱去乙酰基制得。第四十六页，讲稿共一百一十六页哦第四十七页，讲稿共一百一十六页哦依那普利依那普

21、利(Enalapril Maleate)化学名为化学名为(S)-1-N-(1-乙氧羰基乙氧羰基-3-苯丙基苯丙基)-L-丙氨酰丙氨酰-L-脯氨酸马来酸盐。又名苯丁酯脯酸。脯氨酸马来酸盐。又名苯丁酯脯酸。第四十八页，讲稿共一百一十六页哦 为为依那普利那依那普利那(Enalaprilat)的乙酯，口服后的乙酯，口服后在体内水解为依那普利那，依那普利那是长效的在体内水解为依那普利那，依那普利那是长效的ACE抑制剂，能强烈抑制抑制剂，能强烈抑制ACE，降低，降低AII的含量，的含量，使全身血管舒张，血压下降。使全身血管舒张，血压下降。依那普利那只能注射，依那普利那只能注射，不能口服不能口服。本品是其本

22、品是其前药前药，可用于原发性、肾性、肾，可用于原发性、肾性、肾血管性及恶性高血压。血管性及恶性高血压。第四十九页，讲稿共一百一十六页哦依那普利的性质依那普利的性质立体结立体结构构SSS 左旋左旋 -42.30 顺反异构顺反异构活性活性强于强于卡托普利，作用时间长，用于卡托普利，作用时间长，用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低。低。第五十页，讲稿共一百一十六页哦ACE抑制剂构效关系的研究抑制剂构效关系的研究 （1）与与锌锌离离子子结结合合的的部部位位可可以以分分为为A部部分分、B部分、部分、C部分；部分；（2）A部分的巯基有利于与锌离子结合；部分的巯基有利于

23、与锌离子结合；（3）B部部分分和和C部部分分是是模模仿仿水水解解的的过过渡渡态态，通过羧基或磷酰基与锌离子结合。通过羧基或磷酰基与锌离子结合。将将羧羧基基或或磷磷酰酰基基酯酯化化可可制制得得其其口口服服的的前前药；药；第五十一页，讲稿共一百一十六页哦 （4）X部分通常为与丙氨酸侧链相似的甲基；部分通常为与丙氨酸侧链相似的甲基；（5）含含N的的环环上上必必须须具具有有与与ACE底底物物C-端端羧羧酸酸相似的羧基；相似的羧基；（6）当当含含N的的环环上上连连有有较较大大的的疏疏水水基基团团时时有有利利于增强药效和改善药代动力学参数；于增强药效和改善药代动力学参数；（7）ACE抑抑制制剂剂的的立立体

24、体化化学学与与L-氨氨基基酸酸的的立立体体化学一致时，活性最佳；化学一致时，活性最佳；（8）改变含）改变含N的环或的环或X部分构型，活性下降。部分构型，活性下降。第五十二页，讲稿共一百一十六页哦（三）血管紧张素（三）血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂 ACEI作用无选择性使作用无选择性使BK及脑啡肽等降解减及脑啡肽等降解减少，产生咳嗽及神经血管性水肿等副作用。少，产生咳嗽及神经血管性水肿等副作用。氯氯沙沙坦坦作作为为第第一一个个AII受受体体拮拮抗抗剂剂具具有有口口服服、高高效效、选选择择性性好好等等特特点点，且且没没有有ACEI抑抑制制剂剂的的副作用。副作用。近近年年来来，该该类类药药物

25、物的的研研究究取取得得了了很很大大的的发发展展，目前已有目前已有7个新药应用于临床个新药应用于临床。第五十三页，讲稿共一百一十六页哦第五十四页，讲稿共一百一十六页哦氯沙坦（氯沙坦（Losartan）化学名为化学名为2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-(1H-四唑四唑-5-基基)1,1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇。甲醇。第五十五页，讲稿共一百一十六页哦 pKa为为56，是是中中等等强强度度的的酸酸，能能与与氢氢氧化钾成盐，通常药用氧化钾成盐，通常药用氯沙坦的钾盐。氯沙坦的钾盐。口服吸收较好，蛋白结合率达口服吸收较好，蛋白结合率达99%，经，经肝脏代谢为活性代谢物肝脏代谢为活

26、性代谢物EXP-3174及另外及另外两种无活性代谢物。两种无活性代谢物。第五十六页，讲稿共一百一十六页哦体内代谢物体内代谢物EXP-3174也具有抗高血压活性也具有抗高血压活性第五十七页，讲稿共一百一十六页哦氯沙坦的合成氯沙坦的合成第五十八页，讲稿共一百一十六页哦氯沙坦的构效关系氯沙坦的构效关系 （1 1）咪咪唑唑环环2-2-位位上上取取代代基基为为长长度度2424个个个个碳碳碳碳原原原原子子子子的的的的正正正正烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合；烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合；烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合；烷烃基，它与受体的第一疏水区相结合；（2 2）咪咪咪咪唑唑唑唑环环环环4-4

27、-位位上上以以吸吸电电子子基基团团或或亲亲酯酯性性基基团团取取代代最最好好，也也可可以以是是螺螺环环、芳芳香香环环和和稠稠环环，与与受受体体的的第二疏水区相作用；第二疏水区相作用；（3 3）5-5-位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键受体，位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键受体，位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键受体，位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氢键受体，与受体正电荷中心或质子供体作用，形成氢键；与受体正电荷中心或质子供体作用，形成氢键；与受体正电荷中心或质子供体作用，形成氢键；与受体正电荷中心或质子供体作用，形成氢键；第五十九页，讲稿共一百一十六页哦 （4）咪咪唑唑环环的的4-位位、5-位位

28、对对取取代代基基的的立立体体和电性要求不高，常常是结构改造的部位和电性要求不高，常常是结构改造的部位 （5）联苯结构赋予化合物良好的口服活性：）联苯结构赋予化合物良好的口服活性：一一方方面面联联苯苯通通过过范范德德华华力力与与A受受体体的的第三个疏水区结合，第三个疏水区结合，另另一一方方面面作作为为模模板板将将杂杂环环和和酸酸性性基基团团正正确排列。确排列。第六十页，讲稿共一百一十六页哦 （7）联联苯苯可可被被一一些些能能满满足足上上述述两两个个条条件件的的基基团代替团代替 如：吲哚、萘环、如：吲哚、萘环、N-苯基吡咯等。苯基吡咯等。（8）联苯结构的）联苯结构的2-位酸性基团位酸性基团 如如C

29、O2H，CN4H等是活性的必须基团。等是活性的必须基团。第六十一页，讲稿共一百一十六页哦（四）钙拮抗剂（四）钙拮抗剂 Calcium Blockers 钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。耗氧量。第六十二页，讲稿共一百一十六页哦钙拮抗剂按照化学结构可分为钙拮抗剂按照化学结构可分为二氢吡啶类二氢吡啶类(Dihydropyridines，DHP)

30、芳烷基胺类芳烷基胺类(Aralkylamine derivatives)苯并硫氮杂类苯并硫氮杂类(Benzothiazepine derivatives)其他类其他类第六十三页，讲稿共一百一十六页哦1二氢吡啶类二氢吡啶类第六十四页，讲稿共一百一十六页哦 目前临床上应用最广泛是二氢吡啶类药物，目前临床上应用最广泛是二氢吡啶类药物，它们是作用最强的一类钙通道阻滞剂。它们是作用最强的一类钙通道阻滞剂。硝苯地平硝苯地平(Nifedipine)具有较强的扩张血管作用，具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛、高血压的治疗。用于心绞痛、高血压的治疗。第六十五页，讲稿共一百一十六页哦 尼卡地平尼卡地平(Nicar

31、dipine)扩张血管作用较硝苯地平强，扩张血管作用较硝苯地平强，对脑血管和脑组织具有选择性地作用，治疗轻、对脑血管和脑组织具有选择性地作用，治疗轻、中度高血压和心绞痛有良效。中度高血压和心绞痛有良效。尼群地平尼群地平(Nitrendipine)选择性地作用于外周血选择性地作用于外周血管，降压持续时间长，主要用于高血压和冠心管，降压持续时间长，主要用于高血压和冠心病的治疗。病的治疗。尼莫地平尼莫地平(Nimodipine)选择性地扩张脑血管和增选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为脑血管扩张药，也可防治偏头痛。加脑血流，为脑血管扩张药，也可防治偏头痛。第六十六页，讲稿共一百一十六页哦非洛地平非洛地

32、平(Felodipine)对原发性高血压和充血性对原发性高血压和充血性心衰有效，也可用于心绞痛的治疗。心衰有效，也可用于心绞痛的治疗。氨氯地平氨氯地平(Amlodipine)主要扩张冠脉和外周主要扩张冠脉和外周血管，用于治疗中、轻度原发性高血压，作血管，用于治疗中、轻度原发性高血压，作用缓慢持久，治疗稳定型心绞痛效果明显。用缓慢持久，治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为它的半衰期为3545小时，日服一次即可。小时，日服一次即可。第六十七页，讲稿共一百一十六页哦第六十八页，讲稿共一百一十六页哦第六十九页，讲稿共一百一十六页哦二氢吡啶类的钙通道阻滞剂二氢吡啶类的钙通道阻滞剂结构和活性的关系结构和

33、活性的关系 1,4-二二氢氢吡吡啶啶为为活活性性必必需需结结构构，若若氧氧化化为为吡啶或还原为六氢吡啶，则活性消失。吡啶或还原为六氢吡啶，则活性消失。二二氢氢吡吡啶啶的的氮氮原原子子上上没没有有取取代代基基或或有有在在代谢中易离去的基团，活性最佳。代谢中易离去的基团，活性最佳。二氢吡啶的二氢吡啶的2,6位最适宜的取代基为低级烃。位最适宜的取代基为低级烃。第七十页，讲稿共一百一十六页哦 3,5位位的的羧羧酸酸酯酯为为活活性性必必需需基基团团，两两个个酯基不同时，活性优于相同的化合物。酯基不同时，活性优于相同的化合物。C-4位位是是苯苯基基或或取取代代苯苯基基时时活活性性佳佳，且且苯苯环环邻邻位位

34、或或间间位位上上的的取取代代基基为为吸吸电电子子基基时时活活性性较好。较好。具具有有手手性性中中心心，其其S型型对对映映体体常常有有较较强的活性，临床上大多用外消旋体。强的活性，临床上大多用外消旋体。第七十一页，讲稿共一百一十六页哦硝苯地平硝苯地平 Nifedipine本品具有较强的扩张血管作用，用于心绞本品具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛。痛。第七十二页，讲稿共一百一十六页哦硝苯地平的合成硝苯地平的合成 第七十三页，讲稿共一百一十六页哦第七十四页，讲稿共一百一十六页哦硝硝苯苯地地平平具具有有强强烈烈地地血血管管扩扩张张作作用用，特特别别适用于冠脉痉挛所致的心绞痛。适用于冠脉痉挛所致的心绞痛

35、。临临床床用用于于预预防防和和治治疗疗冠冠心心病病，也也适适用用于于患患有有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人。呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人。治治疗疗高高血血压压急急症症的的有有效效药药物物，其其优优点点是是降降压压较快，作用时间长，副作用较小。较快，作用时间长，副作用较小。第七十五页，讲稿共一百一十六页哦2芳烷基胺类芳烷基胺类维拉帕米维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择性，）具有明显立体选择性，其其S异构体异构体的负性肌力及平滑肌松弛和降压作的负性肌力及平滑肌松弛和降压作用比用比R异构体强。异构体强。第七十六页，讲稿共一百一十六页哦此类药物都具有手性中心，其光学异构体的活此类药物都具有手

36、性中心，其光学异构体的活性略有不同。性略有不同。如如依莫帕米依莫帕米的左旋体较右旋体的活性大，的左旋体较右旋体的活性大，戈洛戈洛帕米帕米在临床上使用为左旋体。在临床上使用为左旋体。第七十七页，讲稿共一百一十六页哦3、苯并硫氮杂卓类、苯并硫氮杂卓类 70年代初，人们在研究抗忧郁、安定和冠脉年代初，人们在研究抗忧郁、安定和冠脉扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时，发现了一类高扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时，发现了一类高选择性的钙通道阻滞剂。选择性的钙通道阻滞剂。代表药物代表药物地尔硫卓地尔硫卓(Diltiazem)用于治疗冠心用于治疗冠心病中的各种心绞痛，也用于降低血压。病中的各种心绞痛，也用于降低血压。第

37、七十八页，讲稿共一百一十六页哦盐酸地尔硫卓盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride)化学名为化学名为 顺顺-(+)-5-2-(二甲氨基二甲氨基)乙基乙基-2-(4-甲氧苯甲氧苯基基)-3-乙酰氧基乙酰氧基-2,3-二氢二氢-1,5-苯并硫氮杂苯并硫氮杂卓卓-4-(5H)-酮盐酸盐。又名硫氮卓酮酮盐酸盐。又名硫氮卓酮。第七十九页，讲稿共一百一十六页哦 地地尔尔硫硫卓卓分分子子结结构构中中有有2个个手手性性碳碳原原子子，具具有有4个个立立体体异异构构体体。2S，3S异异构构体体冠脉扩张作用较强。冠脉扩张作用较强。临床仅用临床仅用2S，3S异构体异构体115120(C=1，H2O

38、)第八十页，讲稿共一百一十六页哦 主要用于主要用于心绞痛的预防和治疗心绞痛的预防和治疗，尤，尤其是变异型心绞痛、冠脉痉挛引起的心绞其是变异型心绞痛、冠脉痉挛引起的心绞痛，以及室上性心律失常的预防。痛，以及室上性心律失常的预防。地尔硫卓对地尔硫卓对原发性高血压原发性高血压有中等程有中等程度的疗效，其作用缓和、平稳，适合老度的疗效，其作用缓和、平稳，适合老年高血压患者。年高血压患者。第八十一页，讲稿共一百一十六页哦 口口服服吸吸收收快快而而完完全全，经经首首过过效效应应，部部分分药药物物在在肝肝脏脏被被代代谢谢，生生物物利利用用度度仅仅为为为为2040%，经经肾肾排排泄泄，其其消消除除半半衰衰期期

39、为为45小时。小时。地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径地尔硫卓经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基，为脱乙酰基，O-脱甲基化和脱甲基化和N-脱甲基。脱甲基。第八十二页，讲稿共一百一十六页哦地尔硫卓的代谢地尔硫卓的代谢第八十三页，讲稿共一百一十六页哦4、其他类、其他类 二苯基哌嗪类是对血管平滑肌钙通道二苯基哌嗪类是对血管平滑肌钙通道有选择性抑制作用的钙通道阻滞剂。有选择性抑制作用的钙通道阻滞剂。桂利嗪桂利嗪(Cinnarizine)，氟桂利嗪氟桂利嗪(Flunarizine)，利多氟嗪利多氟嗪(Lidoflazine)等等 用于用于脑血管和脑细胞的疾病脑血管和脑细胞的疾病，对缺血，对缺血性脑缺氧引起

40、的脑损伤和代谢异常，能显著性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，能显著改善脑循环和冠状循环，减轻脑水肿。改善脑循环和冠状循环，减轻脑水肿。第八十四页，讲稿共一百一十六页哦桂利嗪桂利嗪(Cinnarizine)化化学学名名为为L-反反式式-肉肉桂桂基基-4-二二苯苯甲甲基基哌哌嗪嗪。又又名名脑益嗪，肉桂苯哌嗪。脑益嗪，肉桂苯哌嗪。第八十五页，讲稿共一百一十六页哦第二节第二节 利尿药利尿药 Diuretics 第八十六页，讲稿共一百一十六页哦 大大多多数数利利尿尿药药可可影影响响对对原原尿尿中中Na+、Cl-等等电电解解质质和和水水的的重重吸吸收收，增增加加肾肾脏脏对对尿尿的的排排泄泄速速度度，减少血容

41、量，达到减少血容量，达到抗高血压抗高血压的治疗目的。的治疗目的。利利尿尿药药通通过过使使患患者者排排出出过过多多的的体体液液，消消除除水水肿肿，用用于于治治疗疗慢慢性性充充血血性性心心衰衰并并发发的的水水肿肿、急性肺水肿、脑水肿急性肺水肿、脑水肿等疾病。等疾病。第八十七页，讲稿共一百一十六页哦根据利尿药的作用部位和作用机制，可将根据利尿药的作用部位和作用机制，可将其分为其分为四大类四大类：（1）碳酸酐酶抑制剂；）碳酸酐酶抑制剂；（2）Na-Cl协转运抑制剂；协转运抑制剂；（3）Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂；（4）盐皮质激素受体阻断药。盐皮质激素受体阻断药。第八十八页，讲稿共一

42、百一十六页哦1、碳酸酐酶抑制剂、碳酸酐酶抑制剂 碳碳酸酸酐酐酶酶是是体体内内广广泛泛存存在在的的酶酶，主主要要作作用用是是催催化化二二氧氧化化碳碳和和水水结结合合生生成成碳碳酸酸，碳碳酸酸可可迅迅速速解解离离为为H+和和HCO3-，在在肾肾小小管管中中H+可可与与Na+交交换换，使使Na+被吸收。被吸收。碳碳酸酸酐酐酶酶被被抑抑制制时时，碳碳酸酸形形成成减减少少，肾肾小小管管内内H+减减少少，结结果果使使Na+、HCO3-的的重重吸吸收收减减少少，Na+的的排排出出量量增增加加，尿尿液液增增加加，同同时时由由于于HCO3-的的排排出，使尿液的出，使尿液的pH值升高。值升高。第八十九页，讲稿共一

43、百一十六页哦 对磺胺进行结构改造的结果，发展了以对磺胺进行结构改造的结果，发展了以乙酰唑胺乙酰唑胺（Acetazolamide）为代表的一类碳酸为代表的一类碳酸酐酶抑制剂。酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂长期使用后，尿液碱化，碳酸酐酶抑制剂长期使用后，尿液碱化，体液酸性增加，会造成酸中毒，此时将失去体液酸性增加，会造成酸中毒，此时将失去利尿作用，产生耐药性。利尿作用，产生耐药性。目前在临床上已较少作为利尿药使用，目前在临床上已较少作为利尿药使用，主要用于青光眼的治疗。主要用于青光眼的治疗。第九十页，讲稿共一百一十六页哦乙酰唑胺（乙酰唑胺（Acetazolamide）化学名为：化学名为：N-5-(乙酰

44、氨基乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑噻二唑-2-基基乙乙磺酰胺。磺酰胺。第九十一页，讲稿共一百一十六页哦 为为非非典典型型的的磺磺胺胺衍衍生生物物，其其磺磺酰酰胺胺基基的的氢氢离离子子可可以以解解离离，故故呈呈弱弱酸酸性性，pK a为为7.2。可可形成钠盐，并能与重金属盐形成沉淀。形成钠盐，并能与重金属盐形成沉淀。临床用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合临床用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用治疗心衰性水肿，口服作用时间可达用治疗心衰性水肿，口服作用时间可达812小时。小时。第九十二页，讲稿共一百一十六页哦2、Na-Cl协转运抑制剂协转运抑制剂Na-Cl Contransport Inhibitors

45、 在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺在研究苯磺酰胺类化合物的利尿作用中，发现在苯磺酰胺的间位再引入一个磺酰胺基后，其排酰胺的间位再引入一个磺酰胺基后，其排酰胺的间位再引入一个磺酰胺基后，其排酰胺的间位再引入一个磺酰胺基后，其排Na+和和和和ClCl-的作用的作用的作用的作用显著增强，显著增强，显著增强，显著增强，在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪

46、酸酰化后，使得利尿活性进一步增强，被脂肪酸酰化后，使得利尿活性进一步增强，被脂肪酸酰化后，使得利尿活性进一步增强，被脂肪酸酰化后，使得利尿活性进一步增强，当以甲酸酰化时，意外地得到了一个环状的当以甲酸酰化时，意外地得到了一个环状的当以甲酸酰化时，意外地得到了一个环状的当以甲酸酰化时，意外地得到了一个环状的l,2,4-l,2,4-苯并噻苯并噻苯并噻苯并噻二嗪类的化合物二嗪类的化合物二嗪类的化合物二嗪类的化合物氯噻嗪氯噻嗪氯噻嗪氯噻嗪（ChlorothiazideChlorothiazide）。）。）。）。第九十三页，讲稿共一百一十六页哦氢氯噻嗪氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide化学

47、名为化学名为6-氯氯-3,4-二氢二氢-2H-l,2,4-苯骈噻二嗪苯骈噻二嗪-7-磺磺酰胺酰胺-1,l-二氧化物。又名二氧化物。又名双氢克尿塞双氢克尿塞。第九十四页，讲稿共一百一十六页哦 本本品品由由于于分分子子中中含含两两个个磺磺酰酰氨氨基基，故故具具有有弱弱酸酸性性，pKa为为7.0和和9.2，2位位氮氮上上的的氢氢酸酸性性较强。较强。本本品品为为利利尿尿药药，能能抑抑制制肾肾小小管管对对Na+、Cl-离离子子的的重重吸吸收收，促促进进肾肾脏脏对对NaCl的的排排泄泄；降降压压作作用用温温和和，常常与与其其他他降降压压药药合合用用以以增增强强降降压效果。压效果。第九十五页，讲稿共一百一十

48、六页哦 本本品品口口服服吸吸收收良良好好，2小小时时起起效效，4小小时时后后作作用用最最强强，生生物物利利用用度度约约为为65%，在在体体内内不经代谢降解，以原形排泄。不经代谢降解，以原形排泄。临临床床上上用用于于治治疗疗多多种种类类型型的的水水肿肿及及高高血血压症。压症。第九十六页，讲稿共一百一十六页哦氢氯噻嗪的合成氢氯噻嗪的合成 以间氯苯胺（以间氯苯胺（I）为原料，在三氯化磷催化下与）为原料，在三氯化磷催化下与氯磺酸反应生成双磺酰氯衍生物（氯磺酸反应生成双磺酰氯衍生物（II），（），（II）氨化后得氨化后得3-氯氯-4,6-双磺酰胺苯胺（双磺酰胺苯胺（III），（），（III）与甲醛缩合直

49、接得氢氯噻嗪（）与甲醛缩合直接得氢氯噻嗪（IV）。）。第九十七页，讲稿共一百一十六页哦氢氯噻嗪的合成氢氯噻嗪的合成第九十八页，讲稿共一百一十六页哦氢氯噻嗪在碱性溶液中易发生水解，生成氢氯噻嗪在碱性溶液中易发生水解，生成3-氯氯-4,6-双磺酰胺苯胺和苯甲醛。双磺酰胺苯胺和苯甲醛。第九十九页，讲稿共一百一十六页哦3、Na-K-2Cl协转运抑制剂协转运抑制剂Na-K-Cl Contransport Inhibitors 结结构构中中都都含含有有苯苯磺磺酰酰氨氨基基，是是从从磺磺胺胺类类碳碳酸酸酐酐酶酶抑抑制制剂剂衍衍生生得得到到的的，作作用用机机制制是是抑抑制制髓髓袢袢升升支支皮皮质质、髓髓质质部

50、部Na+、K+、2Cl-的的共共同同转转运系统，从而发挥强大的利尿作用。运系统，从而发挥强大的利尿作用。如如：氯氯 噻噻 酮酮(Chlorthalidone)、呋呋 塞塞 米米(Furosemide)、布美他尼布美他尼(Bumetanide)等。等。第一百页，讲稿共一百一十六页哦氯噻酮氯噻酮（Chlorthalidone）化化学学名名为为3-(4-氯氯-3-磺磺酰酰胺胺苯苯基基)-3-羟羟基基-1-羟羟基基异异吲哚满。吲哚满。第一百零一页，讲稿共一百一十六页哦 结结构构与与噻噻嗪嗪类类利利尿尿药药相相似似，为为临临床床应应用用最最广广的利尿降压药，具有长效作用。只需日服一次。的利尿降压药，具有