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1、药物药物(yow)(yow)化学化学第一页，共一百二十四页。第十章第十章抗高血压药和利尿药抗高血压药和利尿药 antihypertensive drugs and diuretics第二页，共一百二十四页。掌握抗高血压药和利尿药的分类、结构类型、作用机制、代谢(dixi)特点及各类代表药物；盐酸可乐定、卡托普利、马来酸依那普利、氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫、呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪的结构、理化性质、代谢(dixi)和用途；甲基多巴、坎地沙坦酯的结构和用途。熟悉利血平、福辛普利、缬沙坦、厄贝沙坦、乙酰唑胺、氨苯蝶啶和螺内酯的化学结构、理化性质和药理特点。了解
2、莫索尼定、桂利嗪、氯噻酮、氨苯蝶啶、阿米洛利的化学结构及用途。学习学习(xux)目标目标第三页，共一百二十四页。高血压病高血压病(o xu y bn)(o xu y bn)（hypertension distance ）指成人血压调控障碍使机体循环动脉血压持续升高（收缩压140mmHg或舒张压90mmHg）的临床综合征，可简称为高血压（hypertension）这是对人类健康威胁最大的一种最常见慢性疾病之一系脑卒中、心力衰竭、肾衰竭等的主要危险因素第一节第一节 抗高血压药抗高血压药 第四页，共一百二十四页。知识知识(zh shi)(zh shi)链接链接血压的影响血压的影响u人体的血压生理调节
3、极为复杂人体的血压生理调节极为复杂u血压值的高低取决于心输出量（每搏输出量，心率血压值的高低取决于心输出量（每搏输出量，心率(xn l)）、循环血量和）、循环血量和外周血管阻力外周血管阻力u主要通过交感神经系统和肾素主要通过交感神经系统和肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统调节醛固酮系统调节u高血压的危险因素有三：高血压的危险因素有三：u一是遗传因素；一是遗传因素；u二是环境因素，主要有饮食、精神应激等；二是环境因素，主要有饮食、精神应激等；u三是体重、避孕药和吸烟等其他因素。三是体重、避孕药和吸烟等其他因素。u合理应用抗高血压药物的作用有四：合理应用抗高血压药物的作用有四：u一是控制血压；
4、一是控制血压；u二是推迟动脉粥样硬化的形成和发展；二是推迟动脉粥样硬化的形成和发展；u三是减少脑、心、肾等并发症；三是减少脑、心、肾等并发症；u四是降低死亡率、延长寿命。四是降低死亡率、延长寿命。第五页，共一百二十四页。根据血压根据血压(xuy)，高血压，高血压(xuy)的分类的分类u高血压的标准高血压的标准141141159/91159/9194mmHg94mmHgu临界高血压的高限值临界高血压的高限值130130139/85139/8589mmHg89mmHgu轻度高血压（血压为轻度高血压（血压为140140159/9059/9099mmHg99mmHg，为，为期高血压，此期机体无任何器质
5、期高血压，此期机体无任何器质性病变，只是单纯高血压）性病变，只是单纯高血压）u中度高血压（血压为中度高血压（血压为160160179/100179/100109mmHg109mmHg，为，为期高血压，此期有左心室肥厚、期高血压，此期有左心室肥厚、心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态）心脑肾损害等器质性病变，但功能还在代偿状态）u重度高血压（重度高血压（180/110mmHg180/110mmHg以上，为以上，为期高血压，此期有脑出血、心力衰竭期高血压，此期有脑出血、心力衰竭(xn l(xn l shui ji)shui ji)、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命的危险）、
6、肾功能衰竭等病变，已进入失代偿期，随时可能发生生命的危险）第六页，共一百二十四页。一是原发性高血压（essential hypertension），占95%以上，基本上病因不明，但可以通过合理使用抗高血压药物控制血压，减小脑卒中的危险性和高血压引起心力衰竭、肾衰竭等并发症的发生率。二是继发性高血压（secondary hypertension），一般系肾脏或内分泌疾病(jbng)的症状之一，或因药物所致，也可称为症状性高血压。根据病因根据病因(bngyn)，高血压的分类，高血压的分类第七页，共一百二十四页。一、交感神经药物二、血管(xugun)紧张素转换酶抑制剂三、血管紧张素II受体拮抗剂四、
7、钙通道阻滞剂五、血管扩张药物六、利尿药物（第二节中讨论）抗高血压药物抗高血压药物(yow)分类（分类（六类）第八页，共一百二十四页。高血压发病机制(jzh)与常见抗高血压药物的作用部位 第九页，共一百二十四页。知识链接知识链接高血压的治疗方式高血压的治疗方式(fngsh)(fngsh)与原则与原则u高血压治疗强调综合治疗，主要有两种方式：高血压治疗强调综合治疗，主要有两种方式：u一是非药物治疗，即改善患者的生活方式，控制危险因素，例如戒烟（这是预防一是非药物治疗，即改善患者的生活方式，控制危险因素，例如戒烟（这是预防心血管疾病最有效的方式）、减轻体重、节制饮酒、限制钠盐（饮食中钠盐总量心血管疾
8、病最有效的方式）、减轻体重、节制饮酒、限制钠盐（饮食中钠盐总量应低于应低于6g/d）、增加体力活动）、增加体力活动(hu dng)、避免心理因素和环境压力；、避免心理因素和环境压力；u二是药物治疗，近十多年来主张采用个体化的治疗方案，以降压药物为主，二是药物治疗，近十多年来主张采用个体化的治疗方案，以降压药物为主，这需要终身服药治疗这需要终身服药治疗u选用抗高血压药物的原则，应考虑患者的年龄、性别、种族，以及患有其他选用抗高血压药物的原则，应考虑患者的年龄、性别、种族，以及患有其他疾病等情况，治疗的个体化，使患者得到最佳的药物治疗，以防止动脉粥样疾病等情况，治疗的个体化，使患者得到最佳的药物治
9、疗，以防止动脉粥样梗化，控制上述危险因子，尽量逆转靶器官的损伤，改善和维持患者的生活梗化，控制上述危险因子，尽量逆转靶器官的损伤，改善和维持患者的生活水平和质量，降低心血管的发病率及死亡率等，并注意抗高血压药物的相关水平和质量，降低心血管的发病率及死亡率等，并注意抗高血压药物的相关副作用副作用第十页，共一百二十四页。一、交感神经一、交感神经(jiogn-shnjng)类药物类药物（一）中枢类抗高血压药物（一）中枢类抗高血压药物（二）神经节阻断类药物（二）神经节阻断类药物（三）交感神经（三）交感神经(jiogn-shnjng)末梢阻断类药末梢阻断类药物物 第十一页，共一百二十四页。（一）中枢（一
10、）中枢(zhngsh)类抗高血压药物类抗高血压药物 类型类型药物名称药物名称药物结构药物结构吸收吸收/半衰期半衰期/蛋白结合率蛋白结合率/代谢代谢/排泄排泄受体及作用受体及作用选择选择性性1受体受体哌唑嗪哌唑嗪prazosin约约100%，23小时，小时，97%，肝脏，肝脏/粪便粪便1（拮抗）（拮抗）本品用于轻、中度高血压，及心功能本品用于轻、中度高血压，及心功能不全不全特拉唑嗪特拉唑嗪terazosin约约100%，12小时，小时，90%94%，40%经尿经尿/60%经粪便经粪便1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压及良性前列腺增本品用于治疗高血压及良性前列腺增生症生症多沙唑嗪多沙唑嗪doxa
11、zosin95，1922小时，小时，98%99%，肝脏，肝脏/粪便粪便1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压。本品用于治疗高血压。选择选择性性2受体受体可乐定可乐定clonidine70%/80%，12.7 （6 23）小时，）小时，20%40%，肝脏肝脏/肾肾/肝肠循环肝肠循环2（激动）（激动）本品主要用于治疗中、重度高血本品主要用于治疗中、重度高血 压，伴有青光眼的高血压压，伴有青光眼的高血压甲基多巴甲基多巴methyldopa50%，1.7小时，小时，3.6小时小时(无尿无尿)，20%，70%原形原形从尿排出从尿排出2（激动）（激动）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压莫索尼定莫索尼定mo
12、xonidine90%，2小时，小时，7.9%，大，大部分尿原形部分尿原形2（激动）（激动）本品用于轻、中度原发性高血压本品用于轻、中度原发性高血压利美尼定利美尼定rilmenidine吸收完全，吸收完全，8小时小时,（无），以原形由肾排（无），以原形由肾排泄泄2（激动）（激动）本品作用类似可乐定，但不良反应较本品作用类似可乐定，但不良反应较少少第十二页，共一百二十四页。（一）中枢（一）中枢(zhngsh)类抗高血压药物类抗高血压药物 类型类型药物名称药物名称药物结构药物结构吸收吸收/半衰期半衰期/蛋白结合率蛋白结合率/代谢代谢/排泄排泄受体及作用受体及作用非选非选择性择性受体受体普萘洛尔普萘
13、洛尔propranolol90%，35小时，小时，90%，肝脏，肝脏/1%尿原形尿原形12（拮抗）（拮抗）本品用于高血压一线用药，单独或本品用于高血压一线用药，单独或与其他药物合用与其他药物合用选择选择性性1受体受体美托洛尔美托洛尔metoprolol95%，37小时，小时，12%，肝，肝 脏，脏，5%尿原形尿原形1（拮抗）（拮抗）本品用于高血压（对伴有哮喘发作本品用于高血压（对伴有哮喘发作患者疗效更好）患者疗效更好）比索洛尔比索洛尔bisoprolol0，912小时，小时，30%，50%尿原形尿原形1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压阿替洛尔阿替洛尔atenolol50%，
14、69小时，小时，5%16%，原形尿粪排出原形尿粪排出1（拮抗）（拮抗）本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压非典非典型型受受体体拉贝洛尔拉贝洛尔normodyne约约100%，58小时，小时，50%，50%60%结合结合/尿原形尿原形1（拮抗）（拮抗）本品适用于治疗轻度至重度高血压本品适用于治疗轻度至重度高血压和心绞痛；静注能治疗高血压危象和心绞痛；静注能治疗高血压危象卡维地洛卡维地洛carvedilol90%，710小时，小时，98%，肝，肝脏脏/肾脏肾脏1（拮抗）（拮抗）本品用于轻度及中度高血压或伴有本品用于轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者肾功能不全、糖尿病的高血压患者第
15、十三页，共一百二十四页。盐酸盐酸(yn sun)可乐定（可乐定（clonidine hydrochloride）u化学名为化学名为2,6-二氯二氯-N-(2-咪唑咪唑-2-基基)苯胺盐酸盐苯胺盐酸盐u2,6-dichloro-N-(2-imidazolin-2-yl)aniline hydrochlorideu其游离碱又名可乐宁、氯压定、催压降其游离碱又名可乐宁、氯压定、催压降u本品为白色结晶性粉末；无臭。溶解于水或乙醇，微溶解于氯本品为白色结晶性粉末；无臭。溶解于水或乙醇，微溶解于氯仿仿(l fn)，几乎不溶于乙醚，几乎不溶于乙醚第十四页，共一百二十四页。u本品直接激动延髓心血管中枢神经元突
16、触后膜本品直接激动延髓心血管中枢神经元突触后膜2受体和延髓嘴端腹受体和延髓嘴端腹外侧核咪唑啉受体外侧核咪唑啉受体I1亚型亚型u减少中枢交感神经冲动传出，抑制外周交感神经活动，降低血减少中枢交感神经冲动传出，抑制外周交感神经活动，降低血压压u由于肾血流和肾小球滤过率基本保持不变，很少发生体位性由于肾血流和肾小球滤过率基本保持不变，很少发生体位性低血压低血压u本品还通过激动外周交感神经突触前膜本品还通过激动外周交感神经突触前膜2受体，增强其负反受体，增强其负反馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和馈作用，减少末梢神经释放去甲肾上腺素，降低外周血管和肾血管阻力肾血管阻力(zl)，减慢心
17、率，降低血压，减慢心率，降低血压盐酸盐酸(yn sun)可乐定可乐定药理作用药理作用 第十五页，共一百二十四页。u本品口服吸收本品口服吸收70%80%u能快速分布于各器官能快速分布于各器官u能通过血脑屏障蓄积于脑组织能通过血脑屏障蓄积于脑组织u组织组织(zzh)内药物浓度比血浆中高内药物浓度比血浆中高u与蛋白结合率与蛋白结合率20%40%u0.51小时发挥降压作用小时发挥降压作用u35小时达峰值小时达峰值u持续时间持续时间68小时小时u半衰期为半衰期为12.7（623）小时）小时u肾功能不全时延长肾功能不全时延长u肝脏代谢吸收量的肝脏代谢吸收量的50%u肾肾24小时内排泄小时内排泄40%60%
18、的原药的原药u约约20%经肠肝循环由胆汁排出经肠肝循环由胆汁排出盐酸可乐定盐酸可乐定体内体内(t ni)代谢代谢第十六页，共一百二十四页。u本品用于治疗中、重度高血压，有青光眼的高血压患者，但不作一线本品用于治疗中、重度高血压，有青光眼的高血压患者，但不作一线用药，常与其他降压药配合作为第二、第三线治疗用药；亦可用于高用药，常与其他降压药配合作为第二、第三线治疗用药；亦可用于高血压急症血压急症u本品过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏力、困倦、本品过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏力、困倦、反射减低或丧失、恶心、呕吐和通气不足。过大剂量可引起可逆性心脏传导反射
19、减低或丧失、恶心、呕吐和通气不足。过大剂量可引起可逆性心脏传导障碍或心律失常、短暂高血压。低血压时应平卧、抬高床脚、必要时静脉输障碍或心律失常、短暂高血压。低血压时应平卧、抬高床脚、必要时静脉输液，给多巴胺升血压。高血压时静脉给呋噻米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普钠液，给多巴胺升血压。高血压时静脉给呋噻米、二氮嗪、酚妥拉明或硝普钠对症治疗对症治疗u本品不良反应轻微，随用药过程而减轻，其最常见本品不良反应轻微，随用药过程而减轻，其最常见(chn jin)的有口干、的有口干、昏睡、头晕、便秘、瘙痒、恶心、呕吐、荨麻疹、血管神昏睡、头晕、便秘、瘙痒、恶心、呕吐、荨麻疹、血管神 经经 性性 水水 肿、头痛、
20、乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常等肿、头痛、乏力，戒断综合征，短暂肝功能异常等盐酸盐酸(yn sun)可乐定可乐定药理作用及不良反应药理作用及不良反应第十七页，共一百二十四页。甲基多巴（甲基多巴（methyldopa）u化学名为化学名为(S)-()-甲基多巴；甲基多巴；3-羟基羟基-甲基甲基-L-酪氨酸；酪氨酸；3-羟基羟基-N-甲基酪氨酸甲基酪氨酸u(S)-()-alpha-methyldopa；3-hydroxy-alpha-methyl-L-tyrosine；3-hydroxy-N-methyltyrosine vu又名左多巴、左旋多巴、又名左多巴、左旋多巴、L-多巴多巴u本品为白色或类
21、白色的结晶性粉末，无臭。可溶于热水，略溶于本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭。可溶于热水，略溶于水，微溶于乙醇水，微溶于乙醇(y chn)，极微溶解于乙醚，易溶于稀酸和稀碱。，极微溶解于乙醚，易溶于稀酸和稀碱。mp.300 第十八页，共一百二十四页。u本品在脑内可代谢为本品在脑内可代谢为-甲基去甲肾上腺素甲基去甲肾上腺素u激动中枢激动中枢2受体抑制脑干肾上腺素能神经受体抑制脑干肾上腺素能神经u抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出u同时同时(tngsh)作为伪神经递质，降低周围血管阻力及血浆肾素活性作为伪神经递质，降低周围血管阻力及血浆肾素活性u从而降低动脉
22、血压从而降低动脉血压u本品的降压作用与可乐定相似，属于中等偏强的降压药物本品的降压作用与可乐定相似，属于中等偏强的降压药物u降压的同时伴有心率减慢、心排出量减少和外周血管阻力明显降低的症状降压的同时伴有心率减慢、心排出量减少和外周血管阻力明显降低的症状u随血压降低，血浆中去甲肾上腺素浓度降低，肾素分泌也减少随血压降低，血浆中去甲肾上腺素浓度降低，肾素分泌也减少u进一步产生降压作用进一步产生降压作用甲基多巴甲基多巴药理作用药理作用第十九页，共一百二十四页。u本品口服吸收本品口服吸收(xshu)约约50%u与血浆蛋白结合少（约与血浆蛋白结合少（约20%）u肝代谢产生活性代谢产物肝代谢产生活性代谢产
23、物-甲基去甲肾上腺素甲基去甲肾上腺素u单次口服单次口服46小时降压作用达高峰，作用持续小时降压作用达高峰，作用持续1224小时小时u多次口服多次口服23天降压作用达高峰，作用持续至停药后天降压作用达高峰，作用持续至停药后2448小时小时u正常人半衰期为正常人半衰期为1.7小时，无尿时为小时，无尿时为3.6小时小时u经肾排泄，吸收的经肾排泄，吸收的70%以原形及少数代谢产物从尿排出以原形及少数代谢产物从尿排出u血液或腹膜透析均可将该品除去血液或腹膜透析均可将该品除去甲基多巴甲基多巴体内体内(t ni)代谢代谢第二十页，共一百二十四页。u本品用于治疗中度高血压，也适用于肾功能不良患者的高血压本品用
24、于治疗中度高血压，也适用于肾功能不良患者的高血压u是妊娠期伴有高血压患者的首选治疗药物是妊娠期伴有高血压患者的首选治疗药物u长期使用时有一定长期使用时有一定(ydng)的钠潴留，产生假性耐受性，可合用利尿药物以克的钠潴留，产生假性耐受性，可合用利尿药物以克服此缺点服此缺点u本品的不良反应较多本品的不良反应较多u主要是由于用药时间较长并在外周产生的多巴胺过多引起主要是由于用药时间较长并在外周产生的多巴胺过多引起u治疗初期常见的有胃肠道反应恶心、呕吐、食欲不振治疗初期常见的有胃肠道反应恶心、呕吐、食欲不振u用药几个月可出现嗜睡、抑郁、眩晕、口干、腹胀、便秘、鼻塞、腹部不适和体用药几个月可出现嗜睡、
25、抑郁、眩晕、口干、腹胀、便秘、鼻塞、腹部不适和体位性低血压，可能有腹泻、发热、头昏、胰腺炎、皮疹、性功能障碍、泌乳等症位性低血压，可能有腹泻、发热、头昏、胰腺炎、皮疹、性功能障碍、泌乳等症状状u偶见帕金森综合征、关节痛和肌痛、心绞痛加剧、心动过缓、白细胞减少、偶见帕金森综合征、关节痛和肌痛、心绞痛加剧、心动过缓、白细胞减少、血小板减少等血小板减少等u最严重的是产生肝损害和黄疸等症状最严重的是产生肝损害和黄疸等症状甲基多巴甲基多巴作用与不应作用与不应(b yn)反应反应 第二十一页，共一百二十四页。（二）神经节阻断（二）神经节阻断(z dun)类药物类药物u本类药物系指在交感和副交感神经节选择性
26、与本类药物系指在交感和副交感神经节选择性与N1受体结合阻断受体结合阻断递质乙酰胆碱与受体结合而导致血管舒张递质乙酰胆碱与受体结合而导致血管舒张(shzhng)血压下降的药物血压下降的药物u如美卡拉明（如美卡拉明（mecamylamine）、潘必啶（）、潘必啶（pempidine）等）等u属于位阻性的胺类或季胺类药物属于位阻性的胺类或季胺类药物u其降压作用强而可靠其降压作用强而可靠u但由于对肾上腺素能神经和胆碱能神经没有选择性但由于对肾上腺素能神经和胆碱能神经没有选择性u故副作用多，对于一般性高血压现已很少使用故副作用多，对于一般性高血压现已很少使用第二十二页，共一百二十四页。（三）交感神经（三
27、）交感神经(jiogn-shnjng)末梢阻断类末梢阻断类药物药物u本类药物主要有利血平（本类药物主要有利血平（reserpine）、地舍平（）、地舍平（deserpidine）、胍乙啶）、胍乙啶（guanethidine）、胍那佐定）、胍那佐定(guanazodine)等。等。u利血平是第一个从萝芙木植物（利血平是第一个从萝芙木植物（Rauwolfia serpentina）根提取的有效抗高血）根提取的有效抗高血压药物，于压药物，于1918年印度首次报道年印度首次报道u地血平也是从植物中提取的，与利血平结构相比仅在地血平也是从植物中提取的，与利血平结构相比仅在11位少甲氧基位少甲氧基u与利血
28、平作用相似的胍乙啶作用较强，主要用于中度和重度舒张压高血压以与利血平作用相似的胍乙啶作用较强，主要用于中度和重度舒张压高血压以及由肾盂肾炎、肾炎及肾动脉狭窄引起的高血压及由肾盂肾炎、肾炎及肾动脉狭窄引起的高血压u由于不能通过血脑屏障，没有利血平的镇静、抑郁等症状，副作用主要为体位性低血由于不能通过血脑屏障，没有利血平的镇静、抑郁等症状，副作用主要为体位性低血压，血流不足等压，血流不足等u胍那佐定的作用机制胍那佐定的作用机制(jzh)系干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，同时也耗系干扰交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，同时也耗竭去甲肾上腺素的贮存，致交感神经活动降低，而导致血压下降竭去甲肾上腺素的
29、贮存，致交感神经活动降低，而导致血压下降第二十三页，共一百二十四页。利血平（利血平（reserpine）u化学名为化学名为11,17-二甲氧基二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰三甲氧基苯甲酰)氧氧-育亨烷育亨烷-16-甲酸甲酯甲酸甲酯u11,17-dimethoxy-18-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)oxy-yohimban-16-carboxylic acid methyl esteru又名利舍平又名利舍平u本品为白色至淡黄褐色结晶或结晶性粉末本品为白色至淡黄褐色结晶或结晶性粉末(fnm)；无臭，几乎无；无臭，几乎无味，遇光色渐变深。易溶于三氯甲烷，微溶于丙
30、酮或苯，几乎味，遇光色渐变深。易溶于三氯甲烷，微溶于丙酮或苯，几乎不溶于水、甲醇、乙醇、乙醚。不溶于水、甲醇、乙醇、乙醚。mp.264265 第二十四页，共一百二十四页。u本品在光和氧作用下容易发生氧化反应本品在光和氧作用下容易发生氧化反应u首先氧化生成首先氧化生成3,4-二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光二去氢利血平，为黄色物质，具有黄绿色荧光(ynggung)u其次氧化生成其次氧化生成3,4,5,6-四去氢利血平，具有蓝色荧光四去氢利血平，具有蓝色荧光u继续氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以本品应避光保存继续氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物，所以本品应避光保存 利血平利血平理
31、化理化(lhu)性质性质 第二十五页，共一百二十四页。u本品能够抑制与囊泡中储存的去甲肾上腺素和多巴胺转运的本品能够抑制与囊泡中储存的去甲肾上腺素和多巴胺转运的Mg2+-ATP酶酶u阻止去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、阻止去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递羟色胺等神经递质进入神经细胞的囊泡中质进入神经细胞的囊泡中u而被单胺氧化酶破坏失活，并使神经末梢的递质耗竭而被单胺氧化酶破坏失活，并使神经末梢的递质耗竭u使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，而降低血压而降低血压u此外，本品能进入中枢神经此外，本品能进入中枢
32、神经(zhngshshnjng)系统，耗竭中枢的神经递系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和质去甲肾上腺素和5-羟色胺羟色胺利血平利血平药理作用药理作用 第二十六页，共一百二十四页。u本品口服后本品口服后2小时达到血峰浓度小时达到血峰浓度u能广泛能广泛(gungfn)分布于全身各组织分布于全身各组织u能通过血脑屏障与胎盘能通过血脑屏障与胎盘u代谢途径较为复杂，尿中含有多种分解产物代谢途径较为复杂，尿中含有多种分解产物u如如11-去甲氧利血平酸、去甲氧利血平酸、11-去甲氧利血平、去甲氧利血平、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、三甲氧基苯甲酸、3,5-二甲氧基二甲氧基-4-羟基苯甲酸等羟基苯甲酸等u清
33、除系双相的清除系双相的u第一阶段血浆清除率平均约为第一阶段血浆清除率平均约为4.5小时，第二阶段持续约为小时，第二阶段持续约为11.3天天u经研究显示，口服经研究显示，口服0.25mg放射性标记的本品放射性标记的本品96小时内约小时内约60%原原药经粪便排出，药经粪便排出，10%经尿排出。经尿排出。利血平利血平体内体内(t ni)代谢代谢 第二十七页，共一百二十四页。u本品用于治疗本品用于治疗(zhlio)轻度至中度的早期高血压，作用缓慢、温和轻度至中度的早期高血压，作用缓慢、温和而持久而持久u对于严重和晚期高血压患者对于严重和晚期高血压患者u常与肼屈嗪，双氢氯噻嗪等合用，以增加疗效常与肼屈嗪
34、，双氢氯噻嗪等合用，以增加疗效u本品的构效关系研究显示本品的构效关系研究显示u16位、位、18位的酯基、位的酯基、17位的甲氧基对抗高血压活性是至关重要的位的甲氧基对抗高血压活性是至关重要的u将酯键水解或脱甲基，其活性均减弱或消失将酯键水解或脱甲基，其活性均减弱或消失u分子中的分子中的C、D环芳构化，其活性消失环芳构化，其活性消失u将将11位或位或17位的甲氧基除去，仍保持活性位的甲氧基除去，仍保持活性 利血平利血平作用作用(zuyng)第二十八页，共一百二十四页。二、血管二、血管(xugun)紧张素转化酶抑制剂紧张素转化酶抑制剂 （一）含巯基的（一）含巯基的ACE抑制剂抑制剂（二）含双羧基（
35、二）含双羧基(su j)的的ACE抑制剂抑制剂（三）含有膦酰基的（三）含有膦酰基的ACE抑制剂抑制剂 第二十九页，共一百二十四页。（一）含巯基的（一）含巯基的ACE抑制剂抑制剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点及用途药理特点及用途卡托普利卡托普利captopril本品本品于于1981年上市。适用于治疗年上市。适用于治疗各种类型高血压各种类型高血压阿拉普利阿拉普利alacepril本品为本品为卡托普利的前体药物，口卡托普利的前体药物，口服吸收好，作用比卡托普利强服吸收好，作用比卡托普利强3倍，长效倍，长效佐芬普利钙佐芬普利钙zofenopril calcium本品为本品为卡托普利的前体药物
36、，口卡托普利的前体药物，口服吸收好，作用强而长效服吸收好，作用强而长效第三十页，共一百二十四页。卡托普利（卡托普利（captopril）u化学名为化学名为1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基)-L-脯氨酸脯氨酸u1-(2S)-2-methyl-3-mercapto-1-oxoprop)-L-prolineu又名巯甲丙脯酸、甲巯丙脯酸、开搏通又名巯甲丙脯酸、甲巯丙脯酸、开搏通u本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。易溶于甲醇、乙醇或三氯甲本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。易溶于甲醇、乙醇或三氯甲烷，溶于水。本品有两种晶型：一种为不稳定型，烷，溶于水。
37、本品有两种晶型：一种为不稳定型，mp.8788C；另一种为稳；另一种为稳定型，定型，mp.105.2105.9Cu本品结构中有两个手性中心，为本品结构中有两个手性中心，为S,S-构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为度为 D25=-127.8；在生产过程中可出现；在生产过程中可出现(chxin)R,S异构体，其比旋度大约异构体，其比旋度大约为为+50u本品水溶液呈酸性，其羧酸的本品水溶液呈酸性，其羧酸的pKa1 为为3.7，其巯基也显示一定弱酸性，其巯基也显示一定弱酸性，pKa2为为 9.8第三十一页，共一百二十四页。u本品可阻断本品可阻断Ang向向Ang的转
38、化，降低外周血管阻力的转化，降低外周血管阻力u同时减少醛固酮分泌，减少水钠潴留同时减少醛固酮分泌，减少水钠潴留u还通过干扰还通过干扰(gnro)缓激肽的降解扩张外周血管，而降低血压缓激肽的降解扩张外周血管，而降低血压u本品口服后迅速吸收本品口服后迅速吸收75%以上以上u口服后口服后15分钟起效，分钟起效，11.5小时达血药峰浓度，持续作用小时达血药峰浓度，持续作用612小时。与蛋小时。与蛋白结合为白结合为25%30%，半衰期约，半衰期约3小时，在肝内代谢为二硫聚合体小时，在肝内代谢为二硫聚合体（disulfide dimer）u本品以本品以40%50%的原药形式排泄的原药形式排泄u其余的以二硫
39、聚合体或卡托普利半胱氨酸二硫化物（其余的以二硫聚合体或卡托普利半胱氨酸二硫化物（captopril-cysteine disufide）形式排泄）形式排泄卡托普利卡托普利药理作用与体内药理作用与体内(t ni)(t ni)代谢代谢第三十二页，共一百二十四页。u本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压u可单独应用或与其他降压药合用可单独应用或与其他降压药合用(hyng)u主要不良反应有剧烈咳嗽、皮疹、瘙痒、疲乏、眩晕、恶心、主要不良反应有剧烈咳嗽、皮疹、瘙痒、疲乏、眩晕、恶心、味觉异常等味觉异常等u个别人出现蛋白尿、粒细胞、中性白细胞减少等，停药后可恢复个别人出现蛋白尿、粒细胞、中性白细胞减少等，停
40、药后可恢复卡托普利卡托普利作用作用(zuyng)(zuyng)与不良反应与不良反应第三十三页，共一百二十四页。（二）含双羧基（二）含双羧基(su j)的的ACE抑制剂抑制剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点及用途药理特点及用途依那普利依那普利enalapril本品于本品于1984年上市，系依那普利拉的前体药物，本品年上市，系依那普利拉的前体药物，本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用依那普利拉依那普利拉enalaprilat本品作用比卡托普利强本品作用比卡托普利强10倍，降压作用慢而持久，口倍，降压作用慢而持久，口服吸收极差服吸收极差
41、赖诺普利赖诺普利lisinopril本品于本品于1987年上市，可单用或与其他药物合用治疗他年上市，可单用或与其他药物合用治疗他药治疗无效的各种程度的高血压病和肾性高血压药治疗无效的各种程度的高血压病和肾性高血压培哚普利培哚普利perindopril本品于本品于1988年上市，具有强效、长效、降低外周血管年上市，具有强效、长效、降低外周血管阻力，而不改变心输出量和心率，用于各种高血压与阻力，而不改变心输出量和心率，用于各种高血压与充血性心力衰竭充血性心力衰竭雷米普利雷米普利ramipril本品于本品于1989年上市，具有起效快，持续时间长，组织年上市，具有起效快，持续时间长，组织特异性高，耐受
42、良好，毒副作用低等点，对严重的高特异性高，耐受良好，毒副作用低等点，对严重的高血压患者有较好的疗效血压患者有较好的疗效喹那普利喹那普利quinapril本品于本品于1989年上市，为无巯基、长效、口服的前药。年上市，为无巯基、长效、口服的前药。口服后在肝脏水解成具有活性的二酸型化合物，即喹口服后在肝脏水解成具有活性的二酸型化合物，即喹那普利拉，而产生降压作用那普利拉，而产生降压作用地拉普利地拉普利delapril本品于本品于1989年上市，为强效、长效年上市，为强效、长效ACEI的前药，应用的前药，应用同依那普利同依那普利第三十四页，共一百二十四页。（二）含双羧基（二）含双羧基(su j)的的
43、ACE抑制剂抑制剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点及用途药理特点及用途西拉普利西拉普利cilazapril本品于本品于1990年上市，本品是一种特定的长效年上市，本品是一种特定的长效ACEI的前药，用于各种原发性高血压和肾性的前药，用于各种原发性高血压和肾性高血压高血压贝那普利贝那普利benazepril本品于本品于1990年上市，系前体药物，口服水解年上市，系前体药物，口服水解成苯那普利拉发挥作用，可降低各期高血压成苯那普利拉发挥作用，可降低各期高血压患者坐、卧及立位的血压患者坐、卧及立位的血压群多普利群多普利trandolapril本品于本品于1993年上市，口服水解成活性药物群年
44、上市，口服水解成活性药物群多普利拉。用于各种程度的高血压病，有效多普利拉。用于各种程度的高血压病，有效率为率为6070，目前作为治疗高血压病的，目前作为治疗高血压病的二至三线药物二至三线药物咪达普利咪达普利imidapril本品于本品于1994年上市，系年上市，系ACE抑制剂的前体药抑制剂的前体药物，本身活性不高，用于原发性高血压，肾物，本身活性不高，用于原发性高血压，肾实质性病变所致继发性高血压实质性病变所致继发性高血压莫昔普莫昔普moexipril本品于本品于1989年上市，系年上市，系ACE抑制剂的前体药抑制剂的前体药物，用于治疗原发性高血压，最常见的不良物，用于治疗原发性高血压，最常见
45、的不良反应是咳嗽和眩晕反应是咳嗽和眩晕螺普利螺普利spirapril本品于本品于1995年上市，系年上市，系ACE抑制抑制剂剂的前体的前体药药物，用于治物，用于治疗疗原发性高血压原发性高血压，长长期期应应用要防用要防止低血止低血钾钾第三十五页，共一百二十四页。马来酸依那普利（马来酸依那普利（enalapril maleate）u化学名为化学名为N-(S)-1-乙氧羰基乙氧羰基-3-苯丙基苯丙基-L-丙氨酰丙氨酰-L-脯氨酸脯氨酸(Z)-丁丁烯二酸盐烯二酸盐uN-(S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-L-alanyl-L-proline(Z)-butenedio
46、ate saltu本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。略溶于水，微溶于乙醇本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。略溶于水，微溶于乙醇(y(y chn)chn)或丙酮，在几乎不溶于三氯甲烷。或丙酮，在几乎不溶于三氯甲烷。mp.143mp.143144144第三十六页，共一百二十四页。马来酸依那普利马来酸依那普利理化理化(lhu)(lhu)性质性质u本本品水溶液的降解速率与品水溶液的降解速率与pH值有关值有关u在在pH=3时最稳定时最稳定u在室温条件，在室温条件，pH=3时，时，t90为为262天，主要天，主要(zhyo)降解为双酮吡嗪降解为双酮吡嗪衍生物；衍生物；pH=2或或5时，时，t90为为1
47、14天，主要降解产物为双酮吡嗪衍天，主要降解产物为双酮吡嗪衍生物（生物（pH=2）或依那普利拉（）或依那普利拉（pH=5）第三十七页，共一百二十四页。u本品系依那普利拉的前体药物，在体内水解成依那普利拉后本品系依那普利拉的前体药物，在体内水解成依那普利拉后u抑制血管紧张素转换酶抑制血管紧张素转换酶u使使Ang不能转换为不能转换为Ang，造成全身血管舒张，引起降压，造成全身血管舒张，引起降压u本品还干扰缓激酞的降解，降低血管阻力，起降压作用本品还干扰缓激酞的降解，降低血管阻力，起降压作用u本品口服被吸收约本品口服被吸收约68%，食物不影响生物利用，食物不影响生物利用(lyng)度度u1小时可达血
48、峰值，半衰期约小时可达血峰值，半衰期约11小时小时u本品在肝内被迅速水解为依那普利拉，本品在肝内被迅速水解为依那普利拉，3.54.5小时可达其血峰值小时可达其血峰值u一日口服一日口服2次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为半衰期延长为3035小时小时u主要由肾脏排泄主要由肾脏排泄u严重肾功能不全患者（肌酐清除率低于严重肾功能不全患者（肌酐清除率低于30毫升毫升/分钟）可出现药物蓄积，本品能用血分钟）可出现药物蓄积，本品能用血液透析法清除液透析法清除马来酸依那普利马来酸依那普利药理作用与体内药理作用与体内(
49、t ni)(t ni)代谢代谢第三十八页，共一百二十四页。u本品用于治疗高血压本品用于治疗高血压u可单独应用或与其他降压药如利尿药合用可单独应用或与其他降压药如利尿药合用u常见的不良反应有眩晕常见的不良反应有眩晕(xunyn)、头痛、疲乏、咳嗽，均轻微而、头痛、疲乏、咳嗽，均轻微而短暂短暂u本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用马来酸依那普利马来酸依那普利作用作用(zuyng)(zuyng)与不良反应与不良反应第三十九页，共一百二十四页。（三）含有（三）含有(hn yu)膦酰基的膦酰基的ACE抑制剂抑制剂药物名称药物名称药物结构药物结构
50、药理特点及用途药理特点及用途福辛普利拉福辛普利拉fosinoprilat本品口服生物利用度本品口服生物利用度低，但适低，但适 用用 于于 轻、轻、中、重度高血压及心中、重度高血压及心力衰竭。力衰竭。福辛普利福辛普利fosinopril本品于本品于1990 年年 上上 市，其作用比市，其作用比 卡卡 托托 普利强普利强1倍，半衰期倍，半衰期长，为强效、长效药长，为强效、长效药物。物。第四十页，共一百二十四页。福辛普利钠（福辛普利钠（fosinopril sodium）u化学名为化学名为(4S)-4-环己基环己基-1-2-甲基甲基-1-(1-丙酰氧基丙酰氧基)丙氧基丙氧基(4-苯丁苯丁基基)氧膦基