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1、线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡外源性外源性内源性内源性（线粒体）线粒体）细胞凋亡途径细胞凋亡途径v Caspasev Caspase依赖性细胞凋亡依赖性细胞凋亡v caspase非依赖性细胞亡非依赖性细胞亡（线粒体）（线粒体）线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡线粒体途径引起的凋亡主要是线粒体上游信号分子作用于线粒体膜，导致线粒体膜通透性的改变或者蛋白复合孔的形成，凋亡活性物质如细胞色素C（cyt-c)等凋亡蛋白的释放引起下游caspase家族蛋白活化或者直接作用于相应底物引起细胞凋 亡的过程。亡的过程。概述概述线粒体是多种促细胞凋亡信号转导分子的靶点线粒体是多种促细胞凋亡信号转导分子的靶点,同
2、同时也是细胞死亡通路的整合元件时也是细胞死亡通路的整合元件,被称作细胞凋亡被称作细胞凋亡的生死开关。的生死开关。线粒体的结构线粒体的结构线粒体的结构线粒体的结构线粒体的结构线粒体的结构细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡(a p o p t o s i s)是指机体在生理条件下受是指机体在生理条件下受 到刺激后到刺激后，经过多种途径经过多种途径 的信号传递导致细胞产生的信号传递导致细胞产生 一系列形态和生化方面的改变而引起细胞一系列形态和生化方面的改变而引起细胞 自杀性死自杀性死 亡亡 的生理过程的生理过程，又叫程序性又叫程序性 细胞死细胞死 亡亡(programmed cell death，P
3、CD)；其对其对 于机体于机体 的正常新陈代谢、的正常新陈代谢、受损受损 细细 胞的清除、胞的清除、正常免疫机能和内环境稳定正常免疫机能和内环境稳定 的维持等具的维持等具 有重要意义有重要意义。细胞凋亡在形态上。细胞凋亡在形态上 表现为多阶段性表现为多阶段性，首先出现细胞体积缩小首先出现细胞体积缩小，连接消失连接消失，与周与周 围的细胞脱围的细胞脱 离离；然后是细胞质密度增加，然后是细胞质密度增加，线粒体膜线粒体膜 电位消失电位消失，通通 透性改变，透性改变，Cy tC释放到胞释放到胞 浆，浆，核质浓缩，核质浓缩，核膜核膜、核仁解核仁解体。体。v Caspase外源性外源性内源性（线粒体）内源
4、性（线粒体）细胞凋亡途径细胞凋亡途径v Caspase依赖性细胞凋亡依赖性细胞凋亡v caspase非依赖性细胞凋亡（线粒体）非依赖性细胞凋亡（线粒体）Caspase途径的细胞凋亡途径的细胞凋亡级联分子网络级联分子网络死亡信号死亡信号起始起始caspase的活化的活化执行执行caspase的活化的活化细胞凋亡细胞凋亡外源性外源性内源性内源性细胞凋亡途径细胞凋亡途径v Caspasev Caspase依赖性细胞凋亡依赖性细胞凋亡v caspase非依赖性细胞凋非依赖性细胞凋亡亡内源性内源性Caspase 依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡外源性外源性死亡配体死亡配体 受体受体 的结合发的结合发生凋
5、亡生凋亡线粒体处于中心地位线粒体处于中心地位外源性外源性 FasLFasL与与FasFas结合结合死亡诱导信号复合物的形成死亡诱导信号复合物的形成起始凋亡蛋白起始凋亡蛋白caspase-8caspase-8被激活被激活执行蛋白执行蛋白caspase-3caspase-3被激活被激活CaspaseCaspase依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡CaspaseCaspase依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡内源性内源性凋亡信号的刺激凋亡信号的刺激线粒体外膜通透性发生变化线粒体外膜通透性发生变化线粒体中的凋亡因子释放到细胞质中线粒体中的凋亡因子释放到细胞质中细胞凋亡细胞凋亡Caspase依赖性的细胞凋亡
6、依赖性的细胞凋亡内源性内源性MPTP假说假说Bcl-2家族通道假说家族通道假说线粒体膨胀假说线粒体膨胀假说Caspase Caspase 依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡内源性内源性在线粒体内外膜接触点存在通透性转换孔在线粒体内外膜接触点存在通透性转换孔 MP T P主要主要 由线粒体由线粒体 内膜内膜 的腺苷转位的腺苷转位因子因子(a d e n i n e n u c l e o t i d e t r a n s l o c a t o r，A N T)、线粒体线粒体 外膜外膜 的电压依赖性阴离子通道的电压依赖性阴离子通道 V D A C和亲环和亲环蛋白蛋白 D(c y c l o p
7、h i l i n D)等蛋白组等蛋白组成成MPTP 线粒体通透性转换孔线粒体通透性转换孔MPTP（mitochodria permeability transition pore ）假说假说 MPTP开放的调控1.Bcl-2家族对其的调控家族对其的调控2.其他调节因素其他调节因素 促凋亡蛋白的调节促凋亡蛋白的调节：Bak和和Bax寡聚化从细胞质中转移到寡聚化从细胞质中转移到线粒体外膜上，并与线粒体外膜上，并与VDAC相互作用相互作用 使使MPTP开放到足以细开放到足以细胞内的凋亡因子释放到细胞质中。胞内的凋亡因子释放到细胞质中。1.Bcl-2家族对其的调控家族对其的调控MPTP开放的调控抗凋
8、亡蛋白的调节抗凋亡蛋白的调节：Bcl-2或或Bcl-xl能够与能够与Bak和和Bax形成异二形成异二聚体聚体 抑制它们的寡聚化抑制它们的寡聚化 MPTP开放的调控1.Bcl-2家族对其的调控家族对其的调控2.其他调节因素其他调节因素 抑制抑制MPTP的开放的开放：ph的下降的下降 环孢菌素环孢菌素A 镁离子镁离子 磷酸酯酶抑磷酸酯酶抑制剂制剂 2.其他调节因素其他调节因素MPTP开放的调控促进促进MPTP的开放；的开放；Ph的上升的上升 钙离子钙离子 无机磷酸盐无机磷酸盐 过氧化过氧化物物Caspase依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡内源性内源性MPTP假说假说Bcl-2家族通道假说家族通道假
9、说线粒体膨胀假说线粒体膨胀假说Bcl-2家族通道假说家族通道假说Bax通道 4个 Bax分子组成正常细胞浆中 Bax 蛋白 C 末端的 螺旋结构隐藏在BH1-3结构域所形成的疏水性裂缝中，当受到损伤因素刺激后，Bax构象发生变化，螺旋结构暴露出来，N末端亦受到影响，激活的 Bax以 C端为向导而插入线粒体的外膜，然后线粒体上的 Bax在其它线粒体蛋白的帮助下聚集，从而在线粒体外膜形成多聚Bax孔道Caspase依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡内源性内源性MPTP假说假说Bcl-2家族通道假说家族通道假说线粒体膨胀假说线粒体膨胀假说线粒体膨胀假说线粒体膨胀假说K离子的大量堆积线粒体超级化VDAC
10、关闭钙离子信号调节 线粒体膨胀线粒体膨胀 外膜破裂外膜破裂内源性内源性Caspase Caspase 依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡MPTP假说假说线粒体线粒体 C y t C的释放机制的释放机制细胞接受凋亡信号后促凋亡因子细胞接受凋亡信号后促凋亡因子Bax和和Bak发生寡聚化，发生寡聚化，从细胞质中转移到线粒体外膜上，与从细胞质中转移到线粒体外膜上，与MTPT上的上的VDAC相互作用，使通道开放到足以让线粒体中的细胞相互作用，使通道开放到足以让线粒体中的细胞色素色素C释放到细胞质基质中。释放到细胞质基质中。内源性内源性Caspase Caspase 依赖性的
11、细胞凋亡依赖性的细胞凋亡MPTP假说假说线粒体线粒体 C y t C的释放机制的释放机制该途径的具体过程如下该途径的具体过程如下1.当凋亡信号传到线当凋亡信号传到线 粒体时，粒体时，引起引起 C y t C释放释放，在凋在凋亡诱导因子亡诱导因子 A I F(a p o pt o s i s i n d u c i n g f a c t o r)等作用下，等作用下，C t y C在胞浆在胞浆 中重新分布中重新分布内源性内源性Caspase Caspase 依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡MPTP假说假说线粒体线粒体 C y t C的释放机制的释放机制该途径的具体
12、过程如下该途径的具体过程如下2.。C y t C与凋亡蛋白酶活化因子Apaf-1形成多聚复合体,通过 Apaf-1 氨基端的caspase 募 集 结 构 域(caspase recruitment domain,CARD)募集胞质中的caspase-9 前体,从而使其自我剪切而活化，并启动 caspase 级联反应,激活下游的 caspase-3 和caspase-7,c a s p a s e一一9 。内源性内源性Caspase Caspase 依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡依赖性的细胞凋亡MPTP假说假说线粒体线粒体 C y t C的释放机制的释放机制该途径的具体过程如
13、下该途径的具体过程如下3.最终作用于底物最终作用于底物 L a mi n(核纤层核纤层 蛋白蛋白)、多聚腺苷二多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶磷酸核糖聚合酶(p o l y A D Pr i b o s e p o l y me r a s e，P A R P)和胞质骨架蛋和胞质骨架蛋 白白(c y t o s k e l e t a l p r o t e i n s)，导致细胞凋亡导致细胞凋亡。外源性外源性内源性内源性细胞凋亡途径细胞凋亡途径v Caspasev Caspase依赖性细胞凋亡依赖性细胞凋亡v caspase非依赖性细胞非依赖性细胞凋亡凋亡Caspase非依赖性的细胞凋亡非依赖性的细
14、胞凋亡AIF与细胞凋亡与细胞凋亡AI F 凋亡诱导因子凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor)是一是一 种具有凋亡诱导活性的蛋白质种具有凋亡诱导活性的蛋白质一类高度保守黄素蛋白一类高度保守黄素蛋白 1996年由年由Susin发现并且命名发现并且命名 1999克隆的第一个能诱导细胞凋亡的因子克隆的第一个能诱导细胞凋亡的因子Caspase非依赖性的细胞凋亡非依赖性的细胞凋亡AIF与细胞凋亡与细胞凋亡细胞受到凋亡刺激时，细胞受到凋亡刺激时，A I F分子从线粒体释放到胞质，然后再易分子从线粒体释放到胞质，然后再易位到核位到核，与染色体，与染色体 使染色体核使染色体核 周边凝
15、集周边凝集 和和 DNA断裂断裂 成约成约 5 0 k b的大片段的大片段。AI F具有具有 凋亡诱凋亡诱 导活性导活性 和氧化和氧化 还原酶活性还原酶活性，但二，但二者者 的作用是的作用是 脱偶联脱偶联 的的。AI F是是 第第 一一 个个 被被 鉴鉴 定定 出出 可可 以以 不不 依依 赖赖 于于 胱胱 天天 蛋蛋 白酶白酶(c a s p a s e)信信 号通号通 路路 而直接而直接 介导介导 细胞细胞 发发生生 凋亡凋亡 的分子的分子，但后来也有但后来也有 的报道认的报道认 为为 AI F的凋的凋 亡活性需依赖亡活性需依赖 于胱天蛋于胱天蛋 白酶白酶。AIF与细胞凋亡与细胞凋亡定位信
16、号定位信号凋亡凋亡 潜能的成熟潜能的成熟 A I F(57Kd)前体前体AIF(67kd)在胞质合成通过其在胞质合成通过其 N端的线粒体定位端的线粒体定位信号信号(ML S)进入线粒体膜间隙。进入线粒体膜间隙。最终将前最终将前 1 0 2位氨基酸水解位氨基酸水解 掉。掉。CaspaseCaspase非依赖性的细胞凋亡非依赖性的细胞凋亡AIF与细胞凋亡与细胞凋亡前体前体AIF(67kd)1型内膜蛋白型内膜蛋白CaspaseCaspase非依赖性的细胞凋亡非依赖性的细胞凋亡成熟蛋白成熟蛋白只去掉其只去掉其 N端的端的5 2个氨基酸以个氨基酸以62k D的形式锚的形式锚定于线粒体内膜定于线粒体内膜
17、其其 N端位于基质端位于基质，C端位于端位于膜间隙膜间隙受到凋亡刺激后，掉受到凋亡刺激后，掉 N端的端的 5 0个个 氨基酸而氨基酸而成为成为 5 7 k D的蛋的蛋 白，释放白，释放 到胞质中。到胞质中。Caspase非依赖性的细胞凋亡非依赖性的细胞凋亡 AIF的作用机制的作用机制A I F诱导染色体凝集和诱导染色体凝集和 D N A大片段形成的机大片段形成的机 制还不清楚。制还不清楚。可能是可能是 A I F与染色体与染色体 D N A结合后募结合后募 集了蛋白酶和核酸酶使集了蛋白酶和核酸酶使 D N A断裂，断裂，或者或者 A I F本身本身 就有潜在的核酸酶活性。就有潜在的核酸酶活性。外源性外源性内源性内源性细胞凋亡途径细胞凋亡途径v Caspasev Caspase依赖性细胞凋亡依赖性细胞凋亡v caspase非依赖性细胞凋非依赖性细胞凋亡亡一条主线一条主线 两个重点两个重点 三个假说三个假说感谢您的关注感谢您的关注