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1、第十一章第十一章 细胞衰老与凋亡细胞衰老与凋亡第一节 细胞衰老 （aging，senescence，senility）细胞衰老（cell senescence)人体的自然寿命人体的自然寿命约约120岁岁 细胞衰老细胞衰老是细胞是细胞内部结构内部结构的衰变，细胞的衰变，细胞生理功生理功能能的衰退或丧失。的衰退或丧失。正常的动物细胞无论是正常的动物细胞无论是在体内在体内生长还是生长还是在在体外体外培养，其培养，其分裂次数分裂次数总存在一个总存在一个“极限值极限值”。此值被称为此值被称为“Hayflick”极限极限，亦称，亦称最最大分裂次数大分裂次数。Hayflick界限界限(Hayflick li
2、mitation)P细胞体外传代次数与细胞体外传代次数与物种的寿命物种的寿命有关有关P细胞体外传代次数与细胞体外传代次数与来源个体的年龄来源个体的年龄成成反比反比.体外培养的细胞分裂能力逐渐降低组织培养细胞的分裂次数的限制（Hayflick limitation）：50代左右人的成纤维细胞：胎 儿：80代成年人：40代老年人：20代分裂次数分裂次数不同物种的不同物种的最长寿命最长寿命质膜质膜粘度增加、粘度增加、流动性降低流动性降低脂脂褐褐色色素素沉沉积积,酶酶的的活活性性发发生生变变化化如如头头发发变变灰灰白白，由由于于头发基部的头发基部的黑色素细胞黑色素细胞失去了失去了酪氨酸酶酪氨酸酶的活性
3、所致。的活性所致。核核核核膜膜内内陷陷形形成成皱皱襞襞,染染色色质质呈呈异异固固缩缩,DNA受受到到损害损害,转录活性降低转录活性降低,核质比例减小核质比例减小.细胞内水分细胞内水分减少减少细胞收缩细胞收缩,原生质脱水原生质脱水,体积缩小体积缩小.线粒体线粒体数数目目减减少少、体体积积肿肿胀胀、嵴嵴退退化化,并并出出现现空空泡泡mtDNA突变或丢失突变或丢失高尔基体高尔基体囊泡囊泡肿胀肿胀,分泌功能、运输功能退化分泌功能、运输功能退化内质网内质网rER减少减少包含物包含物糖原减少、脂肪积聚糖原减少、脂肪积聚溶酶体溶酶体功功能能低低下下,不不能能将将摄摄入入的的大大分分子子全全部部分分解解为为可
4、可溶性成分溶性成分,也也不能及时不能及时排除排除一、衰老细胞的形态变化 二、细胞衰老的机理主主要要有有遗遗传传学学派派（Genetic/Programmed theories）和）和差错学派差错学派（Error theories）遗传学派遗传学派强调衰老是强调衰老是遗传决定遗传决定的自然演进过程的自然演进过程差差错错学学派派强强调调衰衰老老是是由由于于细细胞胞中中的的各各种种错错误误积积累累引起的，引起的，两者是两者是相互统一相互统一的。的。（一）遗传学派1程序性衰老（programmed senescence）程序性衰老理论认为，生物的生长、发程序性衰老理论认为，生物的生长、发育、衰老和死亡
5、都由育、衰老和死亡都由基因程序控制基因程序控制的的衰老实际上是衰老实际上是某些基因依次开启或关闭某些基因依次开启或关闭的结果的结果。2.复制性细胞衰老(replicative cell senescence):认为是端粒不断变短所致，一般体细胞中端粒酶是没有活性的。细胞增殖次数与端粒细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。长度有关。体细胞体细胞染染色体的色体的端粒端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断会随细胞分裂次数增加而不断缩短缩短。细胞细胞DNA每复制一次端粒就缩短一段，当缩短每复制一次端粒就缩短一段，当缩短到到一定程度至一定程度至Hayflick点点时，时，可能会启动可能会启动DNA损伤检测点损
6、伤检测点（DNA damage checkpoint），激活），激活p53，引起，引起p21表达，导表达，导致不可逆地退出细胞周期，走向衰亡。致不可逆地退出细胞周期，走向衰亡。人的人的成纤维细胞成纤维细胞端粒端粒每年缩短每年缩短14-18bp，可见染色体的端粒有可见染色体的端粒有细胞分裂计数器细胞分裂计数器的的功能，能记忆细胞分裂的次数。功能，能记忆细胞分裂的次数。引进端粒酶可以增加培养细胞的传代次数3长寿基因（长寿基因（longevity genes）统计学资料表明，子女的寿命与双亲的统计学资料表明，子女的寿命与双亲的寿命有关，各种动物都有相当恒定的寿命有关，各种动物都有相当恒定的平平均寿命
7、和最高寿命均寿命和最高寿命 物种的寿命主要物种的寿命主要取决于遗传物质取决于遗传物质，DNA链上可能存在一些链上可能存在一些“长寿基因长寿基因”或或“衰衰老基因老基因”来决定个体的寿限。来决定个体的寿限。当细胞衰老时，一些当细胞衰老时，一些衰老相关基因衰老相关基因（SAG）表达特别活跃）表达特别活跃 一个一个37岁的成人早衰症患者岁的成人早衰症患者 正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右）正常儿童（左）和婴幼儿早衰症患者（右）（二）差错学派（二）差错学派 1.代代谢谢废废物物积积累累（waste product accumulation）细胞细胞代谢产物积累代谢产物积累至一定量后会危害细胞，引起
8、至一定量后会危害细胞，引起衰老衰老如：哺乳动物如：哺乳动物脂褐质脂褐质(又称致密体、残质）又称致密体、残质）的沉的沉积积脂褐质是一些脂褐质是一些长寿命长寿命的的蛋白质和蛋白质和DNA、脂类、脂类共价共价缩合形成的缩合形成的巨交联物巨交联物次级溶酶体次级溶酶体是形成脂褐质的场所是形成脂褐质的场所由于脂褐质由于脂褐质结构致密结构致密，不能不能被彻底被彻底水解水解，又又不能排出不能排出细胞，结果在细胞内沉积增细胞，结果在细胞内沉积增多，多，阻碍阻碍细胞的细胞的物质交流和信号传递物质交流和信号传递，最后导致细胞衰老，最后导致细胞衰老，如老年性痴呆（如老年性痴呆（AD）就是由）就是由-淀粉样淀粉样蛋蛋白
9、沉积白沉积引起的。引起的。2.自由基学说（free radical theories）自由基是一类瞬时形成的含自由基是一类瞬时形成的含不成对电子不成对电子的原子的原子或功能基团或功能基团 自由基含有未配对电子，具有自由基含有未配对电子，具有高度反应活性高度反应活性，可引发可引发链式自由基链式自由基反应反应引起引起DNA、蛋白质和脂类、蛋白质和脂类等大分子物质等大分子物质变性和变性和交联交联损伤损伤DNA、生物膜生物膜、重要的、重要的结构蛋白和功能蛋结构蛋白和功能蛋白白，从而引起衰老各种现象的发生。，从而引起衰老各种现象的发生。主要包括：主要包括：氧自由基氧自由基（如羟自由基（如羟自由基OH）、
10、）、氢自由基氢自由基（H）、）、碳自由基碳自由基、脂自由基脂自由基等，其中等，其中OH的化学性质最活的化学性质最活泼。泼。人体内自由基的产生有两方面：一是一是环境中的环境中的高温、辐射、光解、化学物质等高温、辐射、光解、化学物质等引起的引起的外源性自由基外源性自由基；二是二是体内体内各种代谢反应产生的各种代谢反应产生的内源性自由基内源性自由基。主要途径有：主要途径有：由由线粒体线粒体呼吸链电子泄漏产生；呼吸链电子泄漏产生；由由过氧化物酶过氧化物酶体的多功能氧化酶（体的多功能氧化酶（MFO）等）等催化底物羟化产生。催化底物羟化产生。清除自由基的防御系统在正常细胞内存在，包括在正常细胞内存在，包括
11、酶系统酶系统和和非酶非酶系统系统前者如：前者如：超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶（SOD），过），过氧化氢酶（氧化氢酶（CAT）非酶系统如：非酶系统如：维生素维生素E3线粒体DNA突变（mitochondrial DNA mutation）mtDNA最容易发生突变。最容易发生突变。在线粒体氧化磷酸化生成在线粒体氧化磷酸化生成ATP的过程中，的过程中，大约有大约有1-4%氧氧转化为转化为氧自由基氧自由基，因此线粒，因此线粒体是体是自由基浓度最高自由基浓度最高的细胞器。的细胞器。mtDNA裸露于基质，缺乏结合裸露于基质，缺乏结合蛋白的保护蛋白的保护，最最易受易受自由基自由基伤害伤害催化催化mtDNA复
12、制的复制的DNA聚合酶聚合酶不具有不具有校正校正功能，功能，复制错误复制错误频率高频率高缺乏有效的缺乏有效的修复酶修复酶，故，故mtDNA最容易发最容易发生突变。生突变。mtDNA突变使呼吸链功能受损，进一步突变使呼吸链功能受损，进一步引起引起自由基堆积自由基堆积，如此反复循环。，如此反复循环。4.重复基因失活重复基因失活 主要基因的选择性重复是基因组的主要基因的选择性重复是基因组的保护保护性机制性机制 重复基因的重复基因的一个拷贝受损一个拷贝受损或选择关闭后，或选择关闭后，其它拷贝其它拷贝被激活被激活，直到，直到最后一份最后一份拷贝用拷贝用完，这时细胞因缺少某种重要产物而衰完，这时细胞因缺少
13、某种重要产物而衰亡。亡。第二节 细胞坏死与凋亡细胞坏死与凋亡(cell death)细胞死亡是指细胞细胞死亡是指细胞生命现象的终结，生命现象的终结，是细胞生是细胞生命现象命现象不可逆的停止。不可逆的停止。细胞死亡的方式通常有细胞死亡的方式通常有3种：种：细胞坏死（细胞坏死（necrosis）。）。细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosis）。）。细细胞胞程程序序性性死死亡亡（programmed cell death，PCD）。）。PCD和细胞凋亡常被做为和细胞凋亡常被做为同义词同义词使用，使用，但两者实质上是有差异的。但两者实质上是有差异的。凋亡是一个凋亡是一个形态学形态学概念，指与细胞坏死概念
14、，指与细胞坏死不同不同 PCD是一个是一个功能性功能性概念，描述在一个多概念，描述在一个多细胞生物体中，某些细胞的死亡是个体细胞生物体中，某些细胞的死亡是个体发育中一个发育中一个预定的预定的，并受到，并受到严格控制严格控制的的正常组成部分，正常组成部分，PCD的最终结果是的最终结果是细胞凋亡细胞凋亡，但细胞凋亡但细胞凋亡并非都是程序化并非都是程序化的。的。2002年年10月月7日日英英国国人人悉悉尼尼布布雷雷诺诺尔尔、美美国国人人罗罗伯伯特特霍霍维维茨茨和和英英国国人人约约翰翰苏苏尔尔斯斯顿顿，因因在在器器官官发发育育的的遗遗传传调调控控和细胞程序性死亡方面和细胞程序性死亡方面的研究的研究，获
15、，获诺贝尔生理与医学奖。诺贝尔生理与医学奖。一、细胞坏死一、细胞坏死 坏死是极端的坏死是极端的物理，化学物理，化学因素或严重的因素或严重的病理性病理性刺激引起的细胞刺激引起的细胞损伤和死亡损伤和死亡染色质团块状染色质团块状染色体形成串状染色体形成串状片断片断细胞器肿胀细胞器肿胀细细细细胞胞坏坏死死的的形形态态膜不完整膜不完整内容物释内容物释放放引起周围引起周围组织炎症组织炎症反应反应二、细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis,programmed cell death,PCD)v是是指指细细胞胞在在生生理理或或病病理理条条件件下下由由基基因因控控制制的的自自主主有有序序的的死死亡亡过过程程，又又
16、称称程程序序化化细细胞胞死死亡亡(programmed cell death，PCD)。细胞增殖和细胞死亡对生物体具有同样重要的意义细胞死亡是发育过程中经常发生的蝌蚪的变态、哺乳动物胚胎指（趾）的形成、神经细胞的死亡蝌蚪变态蝌蚪变态 成蛙，尾部的细胞发生细胞成蛙，尾部的细胞发生细胞程序性死亡，通过血液中甲状腺激素程序性死亡，通过血液中甲状腺激素增加来刺激。增加来刺激。a小鼠的趾间细胞程小鼠的趾间细胞程序性死亡（红色）序性死亡（红色）B 1天后发育天后发育的小鼠的爪。的小鼠的爪。凋亡细胞的主要特征凋亡细胞的主要特征 染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，
17、最后核断裂，细胞通过最后核断裂，细胞通过出芽出芽的方式形成许多的方式形成许多凋凋亡小体亡小体 凋凋亡亡小小体体的的形形成成：核核染染色色质质断断裂裂为为大大小小不不等等的的片片断断，与与某某些些细细胞胞器器如如线线粒粒体体一一起起聚聚集集，被被反反折折的的细细胞胞膜膜所所包包围围，细细胞胞表表面面产产生生了了泡泡状状或或芽芽状的突起，逐渐分隔形成凋亡小体状的突起，逐渐分隔形成凋亡小体凋亡小体内有凋亡小体内有结构完整结构完整的细胞器，还有凝缩的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有始终有膜封闭膜封闭，没有内溶物释放，故，没有内溶物释放，故不会不
18、会引起引起炎症炎症；凋亡细胞中仍需要凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质合成一些蛋白质，但是在，但是在坏死坏死细胞中细胞中ATP和蛋白质合成受阻或终止；和蛋白质合成受阻或终止；核核酸酸内内切切酶酶活活化化，导导致致染染色色质质DNA在在核核小小体体连连接接部部位位断断裂裂，形形成成约约200bp整整数数倍倍的的核核酸酸片片段，凝胶电泳图谱段，凝胶电泳图谱呈梯状呈梯状凋凋亡亡通通常常是是生生理理性性变变化化，而而细细胞胞坏坏死死是是病病理理性变化。性变化。球形致密的球形致密的染色质染色质染色质边缘化染色质边缘化，细胞核和细胞质细胞核和细胞质碎片化碎片化形成凋亡形成凋亡小体，小体，被周围细胞吞噬被周围细
19、胞吞噬正常正常细胞细胞左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体）左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体）A坏死：坏死：细胞膜破细胞膜破裂裂B C细胞程序性死亡：细胞程序性死亡：细胞膜完整细胞膜完整细胞核膜变皱细胞核膜变皱染色质边缘化染色质边缘化巨噬巨噬细胞细胞被吞被吞入的入的死亡死亡细胞细胞细胞细胞膜完整，鼓泡，形成凋亡小体DNA碎片化碎片化染色质凝集染色质凝集核碎片化核碎片化细胞碎细胞碎片化片化细胞膜细胞膜完整完整正常细胞正常细胞染色质凝集染色质凝集核碎片化核碎片化细胞凋亡的一种特征性变化：DNA电泳呈阶梯状核酸内切酶的作用结果正常核正常核DNA 细细胞胞坏坏死死与与凋凋亡
20、亡的的形形态态区区别别 染色质边缘化染色质边缘化，染色体固缩，形成星染色体固缩，形成星目形，帽状结构的形目形，帽状结构的形态沿着核膜分布态沿着核膜分布细胞核和细胞质细胞核和细胞质碎片化碎片化形成凋亡形成凋亡小体，小体，被周围细胞吞噬被周围细胞吞噬细胞凋亡和细胞坏死的区别 区别点区别点细胞凋亡细胞凋亡细胞坏死细胞坏死起因起因生理或病理性生理或病理性病理性变化或剧烈损伤病理性变化或剧烈损伤范围范围单个散在细胞单个散在细胞大片组织或成群细胞大片组织或成群细胞细胞膜细胞膜保保持持完完整整，一一直直到到形成凋亡小体形成凋亡小体破损破损染色质染色质凝凝聚聚在在核核膜膜下下呈呈半半月状月状呈絮状呈絮状细胞器
21、细胞器无明显变化无明显变化肿胀、内质网崩解肿胀、内质网崩解细细胞胞体体积积固缩变小固缩变小肿胀变大肿胀变大凋凋亡亡小小体体有有，被被邻邻近近细细胞胞或或巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬无无，细细胞胞自自溶溶，残残余余碎碎片被巨噬细胞吞噬片被巨噬细胞吞噬基基因因组组DNA有有控控降降解解，电电泳泳图图谱呈梯状谱呈梯状随随机机降降解解，电电泳泳图图谱谱呈呈涂抹状涂抹状蛋蛋白白质质合成合成有有无无调调节节过过程程受基因调控受基因调控被动进行被动进行炎炎症症反反应应无无，不不释释放放细细胞胞内内容物容物有，释放内容物有，释放内容物。第三节 细细胞凋亡的分子机理胞凋亡的分子机理细胞凋亡和细胞增殖是维持体内细胞凋
22、亡和细胞增殖是维持体内细胞数量动态细胞数量动态平衡平衡的基本措施。的基本措施。胚胎发育阶段胚胎发育阶段通过细胞凋亡通过细胞凋亡清除清除多余的和已多余的和已完完成使命成使命的细胞，保证了胚胎的正常发育；的细胞，保证了胚胎的正常发育；在在成年阶段成年阶段通过细胞凋亡通过细胞凋亡清除衰老和病变的细清除衰老和病变的细胞，胞，保证了机体的健康。保证了机体的健康。和细胞增殖一样和细胞增殖一样细胞凋亡也是受基因调控细胞凋亡也是受基因调控的精的精确过程，确过程，由于各种原因引起的细胞一类特殊的由于各种原因引起的细胞一类特殊的蛋白酶激蛋白酶激活（活（CASPASECASPASE），使细胞中一些关键性的蛋白，使细
23、胞中一些关键性的蛋白降解，造成凋亡。降解，造成凋亡。凋亡酶凋亡酶 CASPASECASPASE（cysteine aspartate-specific protease）半胱氨酸半胱氨酸-天冬氨酸特异蛋白酶天冬氨酸特异蛋白酶又称半胱天冬酶或切冬酶，此酶的活性中心含有又称半胱天冬酶或切冬酶，此酶的活性中心含有半胱氨酸，它特异性切割半胱氨酸，它特异性切割ASPASP羧基形成的肽键。羧基形成的肽键。caspase分为两类分为两类一类为一类为启动者启动者（initiator），如），如caspase-8、9，受到受到信号信号后，能通过后，能通过自剪接自剪接而激活，然后引而激活，然后引起起caspase
24、级联反应，如级联反应，如caspase-8可依次激可依次激活活caspase-3、6、7。另一类为另一类为执行者执行者（executioner或或effector），），如如caspase-3、6、7，它们可，它们可直接降解直接降解胞内的胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过但不能通过自催化自催化（autocatalytic）或）或自剪接自剪接的方式激活的方式激活细胞中还具有细胞中还具有caspase的抑制因子的抑制因子，称，称为为IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），属于一个庞大的蛋白家族），属于一个庞大的蛋白家族
25、Bcl-2家族，线虫中的家族，线虫中的ced-9。细胞凋亡的途径主要细胞凋亡的途径主要有两条有两条，一条是通过一条是通过胞外信号胞外信号激活细胞内的凋亡激活细胞内的凋亡酶酶caspase、一条是通过一条是通过线粒体线粒体释放凋亡酶释放凋亡酶激活因子激活因子激活激活caspase。CASPASEcaspase以酶原形式合成（procaspase，前-CASPASE），被酶切后而激活。切割切割位点位点细胞凋亡是一个级联反应，一些caspases依次激活，使反应放大Caspase x1个分子的激个分子的激活，能切割活，能切割许多许多Y 或或Z前前-caspase,从从而使更多而使更多caspase
26、激活激活切割许多关切割许多关键的蛋白。键的蛋白。导致细胞凋导致细胞凋亡亡启动者执行者执行者执行者执行者（一）细胞外部信号活化的凋亡这种信号称为刺杀信号（Killer signal)或死亡配体（death ligand),细胞表面上有可同死亡配体专一性结合的死亡受体（death receptor),死亡受体被激活，信号传至细胞内部，启动了细胞凋亡。如FasL与fas蛋白的作用引起procaspase8的聚集和切割，产生活化的caspase8procaspase 通过与接头蛋白（adaptor)的结合而被激活接头蛋白（adaptor):可以与procaspase结合，使其形成聚集体，从而相互激活（
27、或构型发生改变而激活）。杀伤淋杀伤淋巴细胞巴细胞FasL：Fas配体配体接头蛋白接头蛋白Caspase 的级联放的级联放大大procaspasprocaspase8e8的聚集和的聚集和切割切割杀伤淋巴细胞膜上有杀伤淋巴细胞膜上有FasL（配体）（配体）靶细胞上有靶细胞上有Fas蛋白蛋白caspase-8、通通过过自自身身剪剪切切激激活活，它它们们启启动动caspase的的级级联联反反应应，使使caspase-3、-6、-7激激活活，这这几几种种Caspase可可 降降 解解胞胞内内结结构构蛋蛋白白和和功功能能蛋蛋白白，最最终终导致细胞凋亡。导致细胞凋亡。Caspase 可可激活激活名叫名叫CA
28、D（caspase-activated DNAse）的存在于胞质中的）的存在于胞质中的核酸酶，使它核酸酶，使它进入细胞核进入细胞核降解降解DNA。能在能在核小体的连接区核小体的连接区将其切断，形成约将其切断，形成约为为200bp整数倍整数倍的核酸片段。的核酸片段。正常正常情况下情况下 ，CAD存在于胞质中，不能存在于胞质中，不能进入细胞核。进入细胞核。线粒体与细胞凋亡线粒体与细胞凋亡 凋亡：细胞程序性死亡凋亡：细胞程序性死亡 死亡：受损伤而死亡死亡：受损伤而死亡 当当线线粒粒体体接接受受凋凋亡亡刺刺激激的的早早期期cytc从从线线粒粒体体向向细细胞胞质质移移位位，cytc能能活活化化与与凋凋亡
29、亡相相关关的的酶酶类类，引引起凋亡。起凋亡。在在正正常常情情况况下下定定位位在在线线粒粒体体外外膜膜等等处处的的Bcl2则则可可阻阻止止cytc从从线线粒粒体体释释放放，从从而而抑抑制制细细胞胞的的凋亡凋亡（二）细胞内部的凋亡的活化：细胞色素C从线粒体释放，与凋亡蛋白酶活化因子（apoptosis protease activating factor,Apaf-1)结合，后者聚集并与procaspase9（启动者)结合，导致caspase9 的活化。Mi膜破裂，膜破裂，膜间隙中的膜间隙中的细胞色素细胞色素C释放释放凋亡酶凋亡酶激活因激活因子子-1(接头接头蛋白蛋白)与细胞与细胞色素色素C结合结
30、合接头蛋白的聚接头蛋白的聚集使集使procaspase 9聚集聚集Caspase 9的切割，的切割，引起集联反应引起集联反应Apaf-1被称为被称为凋亡酶激活因子凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），能能召集召集caspase-9，激活激活caspase-3，启动，启动caspase级联反应。级联反应。一一个个核核心心的的问问题题是是细细胞胞色色素素c究究竟竟通通过过哪哪一一种种途径释放到细胞质中途径释放到细胞质中由由于于大大部部分分凋凋亡亡细细胞胞中中很很少少发发生生线线粒粒体体肿肿胀胀和和线粒体线粒体外膜破裂外膜破裂的现象，的现
31、象，所所以以目目前前普普遍遍认认为为细细胞胞色色素素是是通通过过线线粒粒体体PT孔孔或或Bcl-2家家族族成成员员形形成成的的线线粒粒体体跨跨膜膜通通道道释释放放到细胞质中的。到细胞质中的。我们可以看出线粒体既是细胞的能量工我们可以看出线粒体既是细胞的能量工厂，也是细胞的凋亡控制中心，可是为厂，也是细胞的凋亡控制中心，可是为什么线粒体会担负起如此重要的双重功什么线粒体会担负起如此重要的双重功能呢？能呢？目目前前还还很很难难作作出出一一个个较较好好的的解解释释，只只能能留在以后再完善。留在以后再完善。线虫线虫Caenorhabditis elegans是研是研究个体发育和细胞程序性死亡的究个体发
32、育和细胞程序性死亡的理理想材料。想材料。其其生命周期短生命周期短，Caenorhabditis elegans的平均寿命仅的平均寿命仅3.5天，天，细胞细胞数量少数量少 细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)共共有有14 个个基基因因在在C.elegans 细细胞胞凋凋亡亡中中起作用，起作用，ced（cell death）基因：其其中中对对Ced-3、Ced-4和和Ced-9三三个个基基因因的作用研究得最为清楚。的作用研究得最为清楚。Ced-3和和 Ced-4有促进细胞凋亡有促进细胞凋亡的作用的作用Ced-9抑抑制制Ced-3、Ced-4的的作作用用，使使凋凋亡不能发生亡不能发生。线虫中有关细
33、胞凋亡的基因：有三个重要的基因：ced-3，ced-4，ced-9ced-3：编码蛋白酶ced-4:接头蛋白（adaptor)ced-9：调节子（regulator),抑制ced3的效应调控子调控子凋亡蛋白酶凋亡蛋白酶活化因子活化因子-接接头蛋白头蛋白效应蛋白效应蛋白线虫线虫脊椎脊椎动物动物Bcl-2：ced-9 的同源物，实际上是一个家族（Bcl-2 家族）CED-4与与CED-3结合，结合，激活激活CED-3.通常通常CED-9是与是与CDE-3和和CED-4结合成复结合成复合物存在，故合物存在，故CDE-3无活性无活性。程序性细胞死亡信号引起程序性细胞死亡信号引起CED-9与与CDE-3和和CDE-4解离解离，CDE-3得以被得以被激活，激活，细细胞进入凋亡途径。胞进入凋亡途径。抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制哺乳动物神哺乳动物神经元经元哺乳动物淋巴哺乳动物淋巴细胞细胞促凋亡蛋白如促凋亡蛋白如Bax Bik。线虫线虫