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1、中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病概述概述指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。变性而产生的疾病的总称。帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）亨廷顿病亨廷顿病(Huntington disease，HD)肌萎缩侧索硬化症（肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）概述概述p发病率逐年上升。发病率逐年上升。p严重影响人类健康和生活质量。严重影响人类健康和生活质量。p治疗效果还难以令人满意。
2、治疗效果还难以令人满意。除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命改善其生活质量外，其余疾病的治疗效果不佳。改善其生活质量外，其余疾病的治疗效果不佳。第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药概述概述帕金森病帕金森病(Parkinsons disease，PD)v定义：定义：又称震颤麻痹，是一种主要表现为进又称震颤麻痹，是一种主要表现为进 行性锥体外系功能障碍的中枢神经系行性锥体外系功能障碍的中枢神经系 统退行性疾病。统退行性疾病。由英国人由英国人J JParkinsonParkinson首先描述，故名。首先描述，故名。概述概述v典型症状：典型症状：静止性震颤：静
3、止性震颤：“搓丸样搓丸样”动作。动作。肌肉强直：屈肌与伸肌张力同时增高。肌肉强直：屈肌与伸肌张力同时增高。运动迟缓和姿势步态异常：运动迟缓和姿势步态异常：“小写症小写症”、“面具脸面具脸”、“慌张步态慌张步态”记忆障碍和痴呆症状。记忆障碍和痴呆症状。v晚期全身僵硬，卧床不起。晚期全身僵硬，卧床不起。PDPD本身并不危及生命，往往死于肺炎等并发症本身并不危及生命，往往死于肺炎等并发症概述概述v分类分类帕金森病：原发性，病因不清楚。帕金森病：原发性，病因不清楚。帕金森综合征：继发性，病因明确。帕金森综合征：继发性，病因明确。（动脉硬化性、脑炎后遗症、化学药物中毒性）（动脉硬化性、脑炎后遗症、化学药
4、物中毒性）v发病率：发病率：较高较高 6565岁以上人群患病率为岁以上人群患病率为1 1 。4 4月月1111日日 世界帕金森日世界帕金森日 概述概述：帕金森病帕金森病（PDPD）v发病机制发病机制：多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说 骨骼肌骨骼肌锥体外系功能及药物作用原理锥体外系功能及药物作用原理黑质黑质纹状体纹状体（尾核、壳核）（尾核、壳核）DA-R DA DA能能N N元元（抑制性（抑制性N N元）元）抑制作用抑制作用肌张力肌张力 M-R 胆碱能胆碱能N N元元（兴奋性（兴奋性N N元）元）兴奋作用兴奋作用肌张力肌张力脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元AChDA维持肌张力协调维持肌张力协调乙
5、酰胆碱多巴胺多巴胺乙酰胆碱多巴胺 健健 康康 帕帕 金金 森森 病病概述概述药物治疗思路：药物治疗思路：增强中枢增强中枢DADA神经功能神经功能 阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体药物分类：药物分类：拟多巴胺药拟多巴胺药 中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药一、拟多巴胺药一、拟多巴胺药v多巴胺的前体药多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴v左旋多巴的增效药：左旋多巴的增效药：卡比多巴卡比多巴v选择性单胺氧化酶抑制剂：司立吉林选择性单胺氧化酶抑制剂：司立吉林v多巴胺能神经递质促释药：多巴胺能神经递质促释药：金刚烷胺金刚烷胺v中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭中枢多巴胺受体激动药：溴隐亭 多巴胺多巴胺1.1.左旋多巴及其增
6、强药左旋多巴及其增强药 u左旋多巴（levodopa,L-dopa）脱羧酶脱羧酶多巴胺多巴胺左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴（L-dopa）左旋多巴左旋多巴多巴胺多巴胺补充多巴胺的不足补充多巴胺的不足脱羧酶脱羧酶多巴胺多巴胺外周外周脱羧形成的脱羧形成的多巴胺多巴胺产生什么作用？产生什么作用？纹状体纹状体首过消除明显首过消除明显脱羧酶脱羧酶左旋多巴临床应用左旋多巴临床应用治疗各类型治疗各类型PD病人病人,PD药物治疗的金标准药物治疗的金标准改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤 改善步改善步态态不不协调协调、面部无表情和流涎、面部无表情和流涎提高思提高思维维能力
7、和情能力和情绪绪反反应应对痴呆症状不易改善对痴呆症状不易改善 起效慢起效慢对轻症及年轻患者疗效较好对轻症及年轻患者疗效较好吩噻嗪类药物所致锥体外系症状无效吩噻嗪类药物所致锥体外系症状无效治疗效果有较大的个体差异治疗效果有较大的个体差异左旋多巴不良反应左旋多巴不良反应不良反应不良反应v早期反应：早期反应：外周不良反应外周不良反应胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐。胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐。心血管反应：直立性低血压、心率失常。心血管反应：直立性低血压、心率失常。v长期反应：长期反应：中枢不良反应中枢不良反应异常不随意运动：面舌抽搐、怪相、摇头等。异常不随意运动：面舌抽搐、怪相、摇头等。开开关现象：关
8、现象：精神症状：幻觉、妄想、躁狂等。用氯氮平治疗精神症状：幻觉、妄想、躁狂等。用氯氮平治疗 卡比多巴卡比多巴 Carbidopa抑制左旋芳香氨基酸脱羧酶作用抑制左旋芳香氨基酸脱羧酶作用不能通过血脑屏障而进入脑不能通过血脑屏障而进入脑L-dopa增效药增效药,单用无效单用无效卡比多巴卡比多巴+左旋多巴：左旋多巴：增强疗效增强疗效减轻左旋多巴的外周副作用减轻左旋多巴的外周副作用减少了左旋多巴的最适剂量减少了左旋多巴的最适剂量能使左旋多巴更快地达到有效剂量能使左旋多巴更快地达到有效剂量司立吉林司立吉林 Selegiline选择性极高的MAO-B抑制剂 抑制纹状体中多巴胺的降解抗氧化剂，保护黑质多巴胺
9、神经元增加左旋多巴的作用金刚烷胺金刚烷胺p促多巴胺释放药促多巴胺释放药 促进促进DA神经末梢释放多巴胺神经末梢释放多巴胺较少神经元对较少神经元对DA的重摄取的重摄取增强左旋多巴作用增强左旋多巴作用溴隐亭溴隐亭、培高利特、培高利特p多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂激动多巴胺受体，亚型选择性较低激动多巴胺受体，亚型选择性较低用于不能耐受左旋多巴的患者用于不能耐受左旋多巴的患者对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征有效综合征有效中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药苯海索苯海索（benzhexol）机制机制：阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体特点特点：对轻症患者疗效好；对轻症患者疗效
10、好；对震颤疗效好，对僵直、运动迟缓疗效差；对震颤疗效好，对僵直、运动迟缓疗效差；对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征有对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征有效。效。疗效疗效：不不及左旋多巴，合用可增强疗效。及左旋多巴，合用可增强疗效。第二节第二节治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药概述概述阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病 (Alzheimers disease,AD)v定义：定义：ADAD是一种以进行性认知障碍和记忆力是一种以进行性认知障碍和记忆力 损害为主的中枢神经系统退行性疾病。损害为主的中枢神经系统退行性疾病。v主要病理特征：主要病理特征：大脑萎缩大脑萎缩脑组织内老年斑、神经元纤维缠结脑
11、组织内老年斑、神经元纤维缠结神经元丢失（神经元丢失（AChACh）概述概述v表现：表现：隐袭起病隐袭起病早期：记忆障碍、认知障碍。早期：记忆障碍、认知障碍。晚期：人格障碍、精神症状。晚期：人格障碍、精神症状。v发病机制：普遍认为中枢胆碱能不足。发病机制：普遍认为中枢胆碱能不足。v治疗方法：增强中枢胆碱能神经功能；治疗方法：增强中枢胆碱能神经功能；其他；其他；概述概述治疗药物：治疗药物：u胆碱酯酶抑制药：胆碱酯酶抑制药：他克林、他克林、石杉碱甲、石杉碱甲、加兰他敏加兰他敏 艾斯能、加兰他敏、多奈哌齐艾斯能、加兰他敏、多奈哌齐uM受体激动药：受体激动药：占诺美林、米拉美林占诺美林、米拉美林uNMD
12、A受体拮抗剂：美金刚受体拮抗剂：美金刚u其他：其他：神经因子增强药、代谢激活药神经因子增强药、代谢激活药 他克林他克林（tacrine）药理作用及作用机制药理作用及作用机制可逆性中枢胆碱酯酶可逆性中枢胆碱酯酶(AChE)(AChE)抑制药。抑制药。促进促进AChACh释放。释放。还可激动还可激动M M型受体和型受体和N N型受体。型受体。间接通过多巴胺能、血清素能、生长抑素能神间接通过多巴胺能、血清素能、生长抑素能神经系统发挥作用。经系统发挥作用。一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药他克林他克林（tacrine）不良反应不良反应主要不良反应：肝毒性（主要不良反应：肝毒性（25%25%）其他：尿
13、频，多汗，眩晕，皮疹等。其他：尿频，多汗，眩晕，皮疹等。一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药加兰他敏加兰他敏：对神经元中的对神经元中的AChEAChE有有高度选择性高度选择性。疗效与他克林相当。疗效与他克林相当。没有肝毒性。没有肝毒性。可能成为可能成为ADAD治疗的首选药治疗的首选药 一、胆碱酯酶抑制药一、胆碱酯酶抑制药二、二、M M受体激动药受体激动药p占诺美林 xanomeline选择性M1受体激动剂明显改善患者的认知功能和动作行为p米拉美林 milamelineM1和M2 亲和力相同三、三、NMDA受体拮抗受体拮抗剂剂美金刚 memantine非竞争性NMDA受体拮抗剂适用于中、重度AD患者。四、其他治疗四、其他治疗AD药物药物v神经生长因子增强药：神经生长因子增强药：AIT082；丙戊茶碱；丙戊茶碱v代谢激活药：代谢激活药：吡拉西坦；吡硫醇；都可喜等吡拉西坦；吡硫醇；都可喜等 本本 章章 重重 点点v掌握左旋多巴的药理作用及特点；掌握左旋多巴的药理作用及特点；v掌握左旋多巴与卡比多巴合用的理由；掌握左旋多巴与卡比多巴合用的理由；v熟悉其他治疗熟悉其他治疗PD药物；药物；v了解治疗了解治疗AD药物。药物。结束结束