《细胞信号转导异常与疾病 (2)精选PPT.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细胞信号转导异常与疾病 (2)精选PPT.ppt（129页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、关于细胞信号转导异常与疾病(2)第1页，讲稿共129张，创作于星期三cellularsignaltransductionanddisease细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病一、细胞信号转导的概述一、细胞信号转导的概述1.信号转导的过程信号转导的过程*2.信号转导的调节信号转导的调节*二、细胞信号转导异常的机制二、细胞信号转导异常的机制1.信号异常信号异常2.受体异常受体异常*3.受体后信号转导异常受体后信号转导异常*三、细胞信号转导异常与疾病三、细胞信号转导异常与疾病*四、细胞信号转导调控与疾病防治的病理生理基础四、细胞信号转导调控与疾病防治的病理生理基础内容提要：内容提要：第2页
2、，讲稿共129张，创作于星期三signalBiologicalchangeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosisCellsignaltransductionororlossdiseasecell第3页，讲稿共129张，创作于星期三signalBiologicalchangeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosiscell第一节第一节细胞信号转导的概述细胞信号转导的概述细胞信号转导的概念：（细胞信号转导的概念：（concept）细胞
3、通过位于胞膜或胞内的细胞通过位于胞膜或胞内的受体受体感受胞外感受胞外信号分子信号分子的刺激，经的刺激，经细胞细胞内信号转导系统内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。转换而影响其生物学功能的过程。是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。第4页，讲稿共129张，创作于星期三细胞信号转导的研究意义细胞信号转导的研究意义当今生命科学研究中的一个中心问题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、防御和凋亡等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别是与一些重大疾病如：肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆的关联。这些问题与生物信号
4、分子所携带的信息在细胞内的传递有关。第5页，讲稿共129张，创作于星期三阐明重大疾病阐明重大疾病发生发展机制发生发展机制认识生命过程认识生命过程揭示生命本质揭示生命本质细胞代谢细胞代谢生长发育生长发育防御适应防御适应细胞凋亡细胞凋亡细胞信号转导研究的细胞信号转导研究的 两大主要任务两大主要任务肿瘤肿瘤心血管病心血管病糖尿病糖尿病老年痴呆老年痴呆第6页，讲稿共129张，创作于星期三1、细胞信号、细胞信号2、接收信号的受体或离子通道、黏附分子、接收信号的受体或离子通道、黏附分子3、信号转导通路、信号转导通路4、细胞内的效应器、细胞内的效应器靶蛋白靶蛋白细胞信号转导系统的组成（细胞信号转导系统的组成
5、（composing）：）：第7页，讲稿共129张，创作于星期三细胞信号：细胞信号：生物细胞所接受是的信号既可以生物细胞所接受是的信号既可以物理信号物理信号（光、（光、热、电流），也可以是热、电流），也可以是化学信号化学信号，但是在有机体，但是在有机体间和细胞间的通讯中间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号最广泛的信号是化学信号。化学信号一般通过受体起作用，故又称为化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体配体（ligand），），从产生和作用方式来看可分为内分泌从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等。等。一种配体
6、常可以有两种以上的受体。一种配体常可以有两种以上的受体。第8页，讲稿共129张，创作于星期三细胞信号转导的基本过程细胞信号转导的基本过程信号的接收和转导信号的接收和转导信号化学物理受体受体核受体膜受体细胞信号转导通路细胞信号转导通路（级联反应）（级联反应）诱发特定的应答反应诱发特定的应答反应cascade第9页，讲稿共129张，创作于星期三受体：（受体：（receptor）靶细胞中能识别配体，并与其特异结合后靶细胞中能识别配体，并与其特异结合后,引起一定生引起一定生物物效效应应的的蛋蛋白白质质或或糖糖脂脂。受受体体有有膜膜受受体体和和核核受受体体，绝绝大大多多数数受受体体具具有信号转导功能。有
7、信号转导功能。第10页，讲稿共129张，创作于星期三G-protein-coupledreceptor,GPCR*Receptortyrosinekinase,RTK*丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体家族型受体家族死亡受体家族（死亡受体家族（TNFR,Fas）离子通道型受体离子通道型受体细胞黏附分子细胞黏附分子膜受体：膜受体：糖皮质激素受体，糖皮质激素受体，GR*性激素受体性激素受体,SHR甲状腺激素受体甲状腺激素受体,TR*1,25(OH)2VD3受体，受体，VDR维甲酸受体，维甲酸受体，RAR代谢性受体代谢性受体小分子气体受体小分子气体受体孤儿受体孤儿受体核受体：核受体
8、：第11页，讲稿共129张，创作于星期三常见的细胞信号转导通路有很多。主要介绍5种：G蛋白偶联受体介导的信号通路*受体酪氨酸激酶介导的信号通路非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路糖皮质激素受体介导的信号通路甲状腺激素受体介导的信号通路第12页，讲稿共129张，创作于星期三一、G蛋白耦联受体（GPCR)介导的信号通路（一）参与信号转导的信号分子:包括膜受体、G蛋白、G蛋白效应器和第二信使等1.G蛋白耦联型受体（GPCR)：2000种结构上的共同特征是由单一肽链结构上的共同特征是由单一肽链7次穿越膜，构成次穿越膜，构成7次跨膜受体。次跨膜受体。第13页，讲稿共129张，创作于星期三 2.G蛋白蛋白G
9、蛋白蛋白（GTP-bindingprotein）是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关）（分子开关）。第14页，讲稿共129张，创作于星期三G蛋白的结构蛋白的结构第15页，讲稿共129张，创作于星期三由由、和和亚单位组成的异三聚体亚单位组成的异三聚体,在膜受体与效应器之间的信号转导在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用。中起中介作用。G G蛋白的分类蛋白的分类 (Classification)Classification)G GDPGDP 两类两类,约约150余种：余种：其中其中G亚基亚基有有21种，是种，是决定决定G蛋白功能的蛋白
10、功能的主要亚基主要亚基,可以与可以与GTP或或GDP结合，也具有结合，也具有GTP酶的酶的活性活性,亚基有亚基有5种，种，亚基有亚基有11种。种。第16页，讲稿共129张，创作于星期三GGDPGDP小分子小分子G蛋白蛋白小肽小肽（21-28KD）只具有G蛋白亚基的功能，在细胞内进行信号转导。如：如：RasRas是是通通过过与与其其共共价价相相连连的的异异戊戊二二酰酰基基锚锚定定在在膜膜上上的的一一种种分分子子较较小小、单单体体鸟鸟氨氨酸酸结结合合蛋蛋白白。当当RasG与与GDP解解离离而而与与GTP结结合合并并被被激激活活时时，Ras蛋蛋白白被被活活化化，介介导导胞胞内内信信号号转转导导。并并
11、最最终终激激活活促促分分裂裂原原活活化化的的蛋蛋白白激激酶酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）,后后者者磷磷酸酸化化细细胞胞核核转转录录因因子子,调调节节细细胞胞增增殖殖所所需需基基因因的的打打开开与关闭。与关闭。第17页，讲稿共129张，创作于星期三GGDPGGTP G蛋白激活：蛋白激活：GTP与与G相结合相结合 G蛋白失活：蛋白失活：GTP酶水解酶水解GTP激活态和失活态可以相互转化。激活态和失活态可以相互转化。第18页，讲稿共129张，创作于星期三受体受体 G GDP G GTP 效应蛋白效应蛋白G GTP效应蛋白效应蛋白 G GDPG G蛋白活性的
12、调节蛋白活性的调节第19页，讲稿共129张，创作于星期三G G蛋白与激活态蛋白与激活态G G蛋白的相互转换，在信号转蛋白的相互转换，在信号转导的级联反应中起着导的级联反应中起着分子开关分子开关的作用。当的作用。当GPCRGPCR被配体激活后，被配体激活后，G 上的上的GDPGDP被被GTPGTP所所取代，这是取代，这是G G蛋白激活的关键步骤蛋白激活的关键步骤。配体（信号分子）配体（信号分子）*G 激活激活G-GDPATP三聚体三聚体受体受体G G-GTPcAMP产生产生GTPG直接直接应答应答G 终止终止改变功能改变功能GDP反应反应图-2G G蛋白的激活与作用蛋白的激活与作用第20页，讲稿
13、共129张，创作于星期三参与G蛋白耦联受体介导的信号转导的信号分子G 的分类：Gs、Gi、Gq/11、G12/13（四个亚家族)G蛋白效应器：腺苷酸环化酶（AC)磷脂酶C(PLC)磷酸二脂酶（PDE)第二信使：CAMPIP3DGCGMPCa+蛋白激酶：PKA PKC第21页，讲稿共129张，创作于星期三L型钙通道磷酸化型钙通道磷酸化心肌收缩力心肌收缩力（腺苷酸环化酶）（腺苷酸环化酶）(1)GsACcAMP-PKA磷酸化酶激酶磷酸化磷酸化酶激酶磷酸化糖原糖原（核外）（核外）PKA（核内）（核内）cAMP反应元件结合蛋白磷酸化促进与靶基因中的反应元件结合蛋白磷酸化促进与靶基因中的cAMP反应元件结
14、合反应元件结合激活靶基因转录激活靶基因转录(2)GiACcAMPPKA蛋白磷酸化蛋白磷酸化活化的活化的G蛋白能激活以下多条信号转导通路：蛋白能激活以下多条信号转导通路：第22页，讲稿共129张，创作于星期三PKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase(AC)signal transduction pathway靶基因靶基因转录转录CREBCRE第23页，讲稿共129张，创作于星期三(4)GqPLCPLCDAGPKC基因表达与细胞增殖基因表达与细胞增殖平滑肌钙通道磷酸化平滑肌钙通道磷酸化激活电压依赖激活电压依赖性钙通道性钙通道胞外钙内
15、流胞外钙内流IP3平滑肌和心肌内质网平滑肌和心肌内质网/肌浆网上肌浆网上IP钙通钙通道开放，道开放，Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶钙调蛋白依赖性蛋白激酶 (3)G蛋白蛋白-其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径磷脂酶磷脂酶A2花生四稀酸花生四稀酸GPCR磷脂酶磷脂酶D磷脂酸和胆碱磷脂酸和胆碱（二酰基甘油（二酰基甘油）第24页，讲稿共129张，创作于星期三 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCGqPhospholipase C(PLC)signal transduction pathway第25页，讲稿共129张，创作于星期三PLCACsignaltr
16、ansductionpathwayintroducedbyGPCR-+-R2-R，M-R1-R，ET-RGsGs GiGi GqGq cAMP PIP2IP3Ca2+releasedDAG(DG)PKC PKA Targetpro*GenetranscriptionTargetpro*第26页，讲稿共129张，创作于星期三(5)激活激活MAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路刺激刺激生长因子，生长因子，丝裂原，丝裂原，GPCR应激，促炎细胞因子，应激，促炎细胞因子，生长因子，生长因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAP
17、KKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKJNK1,2,3/SAPK生物效应生物效应生长、分化、发育生长、分化、发育炎症反应、凋亡、生长、分化炎症反应、凋亡、生长、分化第27页，讲稿共129张，创作于星期三G protein coupled receptor(GPCR)can activate MAPK第28页，讲稿共129张，创作于星期三(6)PI-3K-PKB通路通路磷磷 脂脂 酰酰 肌肌 醇醇-3激激 酶酶 （phosphatidylinositol 3-kinase,PI-3K）活活化化后后PDK蛋蛋白白激激酶酶PKB（蛋蛋白白激激酶酶B），参参与与糖糖
18、代代谢谢的的调调节节和和细细胞胞的的变变形形和和运运动动、促促进细胞存活、抗凋亡。进细胞存活、抗凋亡。第29页，讲稿共129张，创作于星期三第30页，讲稿共129张，创作于星期三(7)(7)离子通道途径离子通道途径GPCR配体可直接或间接调节离子通道的活性，参配体可直接或间接调节离子通道的活性，参与对神经和心血管组织功能的调节。与对神经和心血管组织功能的调节。虽虽然然其其它它膜膜受受体体均均具具有有各各自自的的传传导导通通路路。由由于于细细胞胞的的受受体体数数量量远远远远多多于于细细胞胞内内的的信信号号转转导导通通路路，导导致致有有不同受体共用信号转导通路的现象。不同受体共用信号转导通路的现象
19、。第31页，讲稿共129张，创作于星期三效应效应蛋白蛋白GTPGDPG-蛋白偶联的受体系统蛋白偶联的受体系统GsGiGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：蛋白亚单位分类：图图-1 G-1 G蛋白耦联受体的结构及介导的细胞信号转导蛋白耦联受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜细胞膜受亚单位调节的效应蛋白：受亚单位调节的效应蛋白：激活激活AC，开放，开放Ca2+通道通道抑制抑制AC，开放，开放K+通道通道关闭关闭Ca2+通道通道激活激活PLC促进促进Na+/H+交换蛋白的作用交换蛋白的作用第32页，讲稿共129张，创作于星期三G-proteinCoupledReceptors(GPCR)第33页
20、，讲稿共129张，创作于星期三二二.受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶(RPTK)途径途径:受体主要包括生长因子、胰岛素受体等，由受体主要包括生长因子、胰岛素受体等，由50多种跨膜受体多种跨膜受体组成的家族。组成的家族。该类受体有位于细胞膜外侧的配基结合部位、一个疏水的单链该类受体有位于细胞膜外侧的配基结合部位、一个疏水的单链跨膜片断和一个位于胞内的酪氨酸激酶催化部位组成。跨膜片断和一个位于胞内的酪氨酸激酶催化部位组成。当生长因子与胞外的配基结合部位结合后，受体发生当生长因子与胞外的配基结合部位结合后，受体发生二聚体化并催二聚体化并催化胞内化胞内酪氨酸残基酪氨酸残基自身磷酸化自身磷酸化，其酪
21、氨酸激酶被活化使底物发生磷，其酪氨酸激酶被活化使底物发生磷酸化。其底物是一类含酸化。其底物是一类含SH2结构组成的蛋白（结构组成的蛋白（PP66c-src,GTPase-ActivatingProtein,PI3K等信号传导蛋白等信号传导蛋白)。第34页，讲稿共129张，创作于星期三第35页，讲稿共129张，创作于星期三ReceptorTyrosineKinases第36页，讲稿共129张，创作于星期三Human Tyrosine Kinases Family第37页，讲稿共129张，创作于星期三PI3KGFTPKGrb2SosRafMEKERKTranscriptionalfactor*PL
22、C PIP2DAGPKCIP3Ca2+50kindsRasDNAPKBTargetpro*第38页，讲稿共129张，创作于星期三EGF受体受体PTK二聚化二聚化受体受体PTK-P细胞膜细胞膜受体受体PTK-PGF连接蛋白连接蛋白Grb2PLC靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化PIP2IP3Ca2+DGRasGTPRasGDP激活激活RafMAPKK（MEK）（MAPKKK）MAPK（ERK）P-TyrP-ThrC-Jun、C-Fos、C-Myc-P-Ser/Thr核糖体核糖体S6蛋白激酶（蛋白激酶（RSK）-P-Ser/Thr细胞由细胞由G0G1细胞核细胞核细细胞胞浆浆（Raf1、RafA主主要要存存在
23、在于于生生殖殖细细胞胞，RafB主主要要在脑细胞）在脑细胞）RPTK的的信信号号转转导途径导途径1PI3Kp85P110SH2、SH3Domain吸引吸引SOSPKC第39页，讲稿共129张，创作于星期三RPTK的的信信号号转转导途径导途径2第40页，讲稿共129张，创作于星期三三三.非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路特征：膜受体无特征：膜受体无PTK活性，但胞内区有与胞内活性，但胞内区有与胞内PTK结合的位点，配体主要是细胞因子和激素。结合的位点，配体主要是细胞因子和激素。细胞因子受体有胞外的配基结合点、穿膜的细胞因子受体有胞外的配基结合点、穿膜的螺旋及细胞
24、内结合区，螺旋及细胞内结合区，但胞内结合区无酪氨酸但胞内结合区无酪氨酸蛋白激酶催化活性。其功能是与非受体酪氨酸激蛋白激酶催化活性。其功能是与非受体酪氨酸激酶结合酶结合,酪氨酸激酶相互将对侧激酶激活即磷酸化酪氨酸激酶相互将对侧激酶激活即磷酸化,为效应蛋白提供结合位点。为效应蛋白提供结合位点。第41页，讲稿共129张，创作于星期三JAKJAK-STATPathwayJAKJAKSTAT DNA response element DNA response elementcellular phenotype changeIL、IFN、EPO、GHFAK PTK in Src familyphospho
25、rylationexpress of regulating gene PTK inducing transcriptioncytokine第42页，讲稿共129张，创作于星期三JAK-STAT Activation by Interferon ReceptorCytosolGASNucleusPSTAT1PSTAT1IRF-1,iNOSPPGAS:gammaactivatedsiteJak2Jak1IFN RPSTAT1PSTAT1KinaseSignal TransducerActivator ofTranscription第43页，讲稿共129张，创作于星期三FERM domain:sim
26、ilar to those found in the cytoskeletal adaptor proteins band Four point one,Ezrin,Radixin and Moesin Functional Domains of JAKs Associate with Receptor?第44页，讲稿共129张，创作于星期三四四.其它膜受体介导的信号通路其它膜受体介导的信号通路1.1.丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体转化生长因子转化生长因子（TGF)TGF)受体是具有受体是具有丝丝/苏氨酸蛋白激苏氨酸蛋白激酶（酶（PSTK)活性受体。细胞内都有活性受体。细胞内都
27、有PSTK区。区。2.死亡受体家族死亡受体家族肿瘤坏死因子受体（肿瘤坏死因子受体（TNFR1)、Fas和死亡受体和死亡受体(DR),这类受体的胞内区有死亡区（这类受体的胞内区有死亡区（DD)。3.新近发现与新近发现与肿瘤肿瘤发生密切相关的信号转导机制有：发生密切相关的信号转导机制有：Wnt/winglesspathway,Hedgehog/patchedPathway,Notchpathway,Cadherins/cateninsPathway等。等。第45页，讲稿共129张，创作于星期三The Wnt pathway(named as a hybrid of Wingless and Int
28、)regulates cell fate decisions during development of a vide variety of animal species.Secreted Wnt glycoproteins bind to the Frizzled receptor,a family of serpentine receptors,to activate Dishevelled,a PDZ domain protein.Dishevelled acts to inhibit a cytoplasmic complex involving GSK-3,axin and APC
29、that acts to degrade beta-catenin.GSK-3 phosphorylates beta-catenin leading to ubiquitination and degradation by the proteosome.Activation of the Wnt pathway inhibits degradation of beta-catenin allowing its nuclear transport and gene induction via binding to TCF.During the elaboration of cell types
30、 and tissues,the Wnt pathway often interacts with the FGF and TGF-beta pathways.Wnt signalingPathway第46页，讲稿共129张，创作于星期三类固醇激素类固醇激素受体家族受体家族甲状腺激素甲状腺激素受体家族受体家族糖盐性激素受体糖盐性激素受体位于胞浆位于胞浆受体与受体与HSP结合结合T3、VitD、维甲酸、维甲酸不与不与HSP结合结合同源或异源二聚体与同源或异源二聚体与DNA或其它蛋白质结合或其它蛋白质结合分为三类分为三类孤儿受体孤儿受体5.核受体核受体locatedincytoplasmaornu
31、cleus,asligand-dependenttranscriptionfactor第47页，讲稿共129张，创作于星期三效应效应蛋白蛋白催化催化区区GTPGDPG-蛋白偶联的受体系统蛋白偶联的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：蛋白亚单位分类：图图-1-1 不同受体的结构及介导的细胞信号转导不同受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜细胞膜具有酶活具有酶活性的受体性的受体催化活性：催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体鸟氨酸环化酶型受体受亚单位调节的
32、效应蛋白：受亚单位调节的效应蛋白：激活激活AC，开放，开放Ca2+通道通道抑制抑制AC，开放，开放K+通道通道关闭关闭Ca2+通道通道激活激活PLC促进促进Na+/H+交换蛋白的作用交换蛋白的作用离子通道离子通道型受体型受体nAchR，GluRGlyR，5HTRGABAR第48页，讲稿共129张，创作于星期三二、细胞信号转导的调节二、细胞信号转导的调节（一)信号调节对化学信号（配体）的认识较多，根据配体引发细胞反应的结果不同，将其分为:激动剂和拮抗剂。配体一般通过两种方式控制信号转导蛋白的活性：1.配体与信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性2.配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导第49页，讲稿共
33、129张，创作于星期三1、受体数量的调节、受体数量的调节（受体的细胞内化/内吞再循环）2、受体亲和力的调节（、受体亲和力的调节（受体的磷酸化和脱磷酸化RP&RdP重要）重要）受体下调(downregulation)或减敏(desensitization)：前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。受体上调(upregulation)或增敏(hypersensitivity)：是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。（二）受体调节第50页，讲稿共129张，创作于星期三信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节
34、。可逆磷酸化可快速调节靶蛋白的活性。性的磷酸化调节。可逆磷酸化可快速调节靶蛋白的活性。信号转导通路中激活的蛋白激酶信号转导通路中激活的蛋白激酶(如如PKA、PKB、PKC、MAPK家族成员等家族成员等)或磷酸酶能通过对各种效应蛋白或磷酸酶能通过对各种效应蛋白(如代谢酶、如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等)进行可逆的磷酸进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应。肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应。跨跨膜膜信信号号转转导
35、导通通路路还还可可通通过过对对转转录录因因子子的的可可逆逆磷磷酸酸化化修修饰饰调调节转录因子的活性。节转录因子的活性。（三）受体后调节1.通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性 2.通过调控基因表达产生缓慢的生物效应第51页，讲稿共129张，创作于星期三一些信号在细胞内传递是通过磷酸化的级联反应来进行的。例一些信号在细胞内传递是通过磷酸化的级联反应来进行的。例如；促分裂原激活的蛋白激酶（如；促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族。）家族。刺激刺激生长因子，生长因子，丝裂原，丝裂原，GPCR应激，促炎细胞因子，应激，促炎细胞因子，生长因子，生长因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK
36、3,TAKDLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKJNK1,2,3/SAPK生物效应生物效应生长、分化、发育生长、分化、发育炎症反应、凋亡、生长、分化炎症反应、凋亡、生长、分化图图7-2激活激活MAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路第52页，讲稿共129张，创作于星期三细胞信号转导通路也可通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应信号转导通路可通过可逆磷酸化修饰快速调节转录因子的活性，这些转录因子调节表达的基因产物中有一些也是转录因子，可进一步调节基因表达。而核受体本身就是转录调节因子，可调节靶基因表达。第53页
37、，讲稿共129张，创作于星期三不同的信号分子、不同信号转导通路间不同的信号分子、不同信号转导通路间具有相互联系和作用具有相互联系和作用(crosstalk)，形成复，形成复杂的网络。杂的网络。第54页，讲稿共129张，创作于星期三Cell Signaling NetCell Signaling Net第55页，讲稿共129张，创作于星期三第56页，讲稿共129张，创作于星期三第二节第二节信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制在信号转导通路中任何一个环节从在信号转导通路中任何一个环节从无论是在无论是在信号的发放信号的发放、接收接收、还是、还是信号信号在细胞内的传递在细胞内的传递
38、直至直至作用靶蛋白出现效作用靶蛋白出现效应应出现障碍时，都会影响最终的效应，出现障碍时，都会影响最终的效应，进而造成细胞代谢和功能障碍，并因此进而造成细胞代谢和功能障碍，并因此引起疾病。引起疾病。第57页，讲稿共129张，创作于星期三单环节和多环节单环节和多环节单通道和多通道单通道和多通道 1.1.细胞外信号（细胞外信号（配体）异常配体）异常2.2.受体异常受体异常3.3.受体后的信号通路异常受体后的信号通路异常信号转导异常的发生环节信号转导异常的发生环节第58页，讲稿共129张，创作于星期三一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少（一）体内神经和
39、体液因子分泌异常增多或减少配体减少或配体的拮抗因素过多，不能充分激活相应的信号转配体减少或配体的拮抗因素过多，不能充分激活相应的信号转导通路。导通路。配体产生过多使受体和信号通路过度激活也能导致细胞配体产生过多使受体和信号通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱。功能和代谢的紊乱。在缺血、缺氧和炎症等病理情况下，体内可出现多种神在缺血、缺氧和炎症等病理情况下，体内可出现多种神经内分泌的改变。经内分泌的改变。配体产生异常不仅可直接导致信号转导障碍，还继发性地配体产生异常不仅可直接导致信号转导障碍，还继发性地导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量或功能的变化。导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量
40、或功能的变化。第59页，讲稿共129张，创作于星期三（二）体外细胞信号异常（二）体外细胞信号异常1 1、病原体及其产物的刺激（生物学因素）、病原体及其产物的刺激（生物学因素）属属型型膜膜蛋蛋白白受受体体的的Toll样样受受体体（Tolllikereceptor,TLR）是是一一类类病病原原体体识识别别相相关关的的受受体体,其其胞胞内内部部分分与与IL-1受受体体同同源源,当当病病原体感染机体后可通过该家族成员激活细胞内信号转导通路。原体感染机体后可通过该家族成员激活细胞内信号转导通路。如如LPS通过其受体启动激活炎细胞的信号转导通路：通过其受体启动激活炎细胞的信号转导通路：LPS与与受受体体结
41、结合合后后，激激活活IL-1受受体体连连接接的的蛋蛋白白激激酶酶，启启动动炎炎细细胞胞内的信号转导通路，激活多种酶和转录因子，包括：内的信号转导通路，激活多种酶和转录因子，包括：（1)1)激活转录因子激活转录因子NF-B（2 2）激活激活MAPK家族成家族成员员。第60页，讲稿共129张，创作于星期三 （二）导致细胞损伤的理化刺激（理化因素）（二）导致细胞损伤的理化刺激（理化因素）1、化学性因素：、化学性因素：如如：多多环环芳芳烃烃类类化化合合物物-鸟鸟氨氨酸酸加加合合物物小小鼠鼠小小G蛋蛋白白K-Ras基基因因12和和13密密码码子子突突变变，Ras的的GTP酶酶活活性性Ras处处于于与与G
42、TP结结合合的的持持续续激激活活状状态态，RasRaf（又又称称MAPKkinasekinase,MAPKKK）-MEK(又又称称MAPK kinase,MAPKK)-ERK(extracellular-signalregulatedkinase细胞外信号调节激酶细胞外信号调节激酶)通路通路细胞异常增殖。细胞异常增殖。2、物理性因素：、物理性因素：机械刺激、电离辐射也可激活细胞内的信号转导通路。研究发机械刺激、电离辐射也可激活细胞内的信号转导通路。研究发现适当的机械刺激可促进细胞的生长、分化和功能。但刺激强度过现适当的机械刺激可促进细胞的生长、分化和功能。但刺激强度过大或作用时间过长，可对细胞
43、造成损伤。如；心肌的牵张刺激和血大或作用时间过长，可对细胞造成损伤。如；心肌的牵张刺激和血流切应力对血管的刺激可激活流切应力对血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signalregulatedkinase）等。）等。第61页，讲稿共129张，创作于星期三二、受体异常二、受体异常受体的异常可由受体的异常可由基因突变、免疫性因素基因突变、免疫性因素和和继发性改变继发性改变所致。所致。染色体异常和编码信号转导的基因突变，其表现形式呈现异质性，染色体异常和编码信号转导的基因突变，其表现形式呈现异质性，或缺失、或插入突变或点突变。突变可发生在结构基因也可发生在基因或缺失、或插入突
44、变或点突变。突变可发生在结构基因也可发生在基因的调节序列，突变的结果为：的调节序列，突变的结果为：1、信号转导蛋白的数量改变、信号转导蛋白的数量改变 基因高表达或信号转导蛋白的减少基因高表达或信号转导蛋白的减少增多，反之减少增多，反之减少2、信号转导蛋白功能改变、信号转导蛋白功能改变第62页，讲稿共129张，创作于星期三信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变失活性突变失活性突变 可出现受体与配体结合障碍、酶活性丧失（酪氨酸蛋白激可出现受体与配体结合障碍、酶活性丧失（酪氨酸蛋白激酶型受体（酶型受体（RTK）、核受体的转录调节功能丧失等；结果导）、核受体的转录调节功能丧失等；结果导致靶细胞对特定
45、信号不敏感。如促甲状腺激素受体致靶细胞对特定信号不敏感。如促甲状腺激素受体(TSHR)的失的失活性突变可使甲状腺细胞对活性突变可使甲状腺细胞对TSH不敏感不敏感TSH抵抗怔抵抗怔甲状腺甲状腺功能减退。功能减退。某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活，某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活，又称为组成型激活突变（又称为组成型激活突变（constitutivelyactivatedmutation）。）。如；常染色体显形遗传的甲状腺机能亢进患者中发现有如；常染色体显形遗传的甲状腺机能亢进患者中发现有TSHR的激活性突变，使甲状腺素的激活性突变，使甲状腺素甲亢。甲亢。功能获得
46、性突变功能获得性突变第63页，讲稿共129张，创作于星期三受体病受体病(receptor disease)：因受体的数量、结构或调节功能因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体病病第64页，讲稿共129张，创作于星期三1.1.遗传性受体病遗传性受体病-遗传性因素遗传性因素(Geneticdisordersofreceptor)因编码受体的基因突变，因编码受体的基因突变，使受体数量或功能异常而引起使受体数量或功
47、能异常而引起的遗传性疾病。的遗传性疾病。第65页，讲稿共129张，创作于星期三v功能丧失性改变功能丧失性改变(loss-of-function alterations)受体下调受体下调 (down regulation)：受体数量减少受体数量减少受体减敏受体减敏(desensitization）：靶细胞对配体刺激的反应性减弱靶细胞对配体刺激的反应性减弱第66页，讲稿共129张，创作于星期三v功能增强性改变功能增强性改变(gain-of-function alterations)受体上调受体上调 (up regulation)：受体数量增加受体数量增加受体增敏受体增敏(hypersensitiv
48、ity)：在缺乏配体时自发激活在缺乏配体时自发激活或对正常配体或对正常配体反应性增强反应性增强第67页，讲稿共129张，创作于星期三(1)受体数量改变导致的疾病受体数量改变导致的疾病1.家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：1970s报道的首例受体病(familialhypercholesterolemia，FH)FH是由于基因突变引起的LDL受体受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。按LDL受体突变的类型及分子机制可分为：第68页，讲稿共129张，创作于星期三LDLLDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制(1)受体合成障碍受体合成障碍（占（占50以上
49、）以上）(2)受体转运障碍受体转运障碍(3)受体与配体结合障碍受体与配体结合障碍(4)受体内吞缺陷受体内吞缺陷（5）受体再循环障碍）受体再循环障碍 第69页，讲稿共129张，创作于星期三家族性高胆固醇血症患者，家族性高胆固醇血症患者，13岁的女孩岁的女孩60岁的心脏，身上岁的心脏，身上长满长满“黄色瘤黄色瘤”，动脉硬化、，动脉硬化、冠心病，冠心病，2005年死于心衰。年死于心衰。第70页，讲稿共129张，创作于星期三2.激素抵抗综合征激素抵抗综合征(hormoneresistancesyndrome)激素合成与分泌正常，因激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧靶细胞对激素反应性减低或
50、丧失而引起的疾病失而引起的疾病第71页，讲稿共129张，创作于星期三（2)受体结构异常引发的疾病最典型的例子是：促甲状腺激素受体（TSGR)激活型突变导致的甲亢。TSHR的功能获得性突变，可导致细胞内CAMP增高，甲状腺激素分泌过高而使患者出现甲亢。第72页，讲稿共129张，创作于星期三2、自自 身身 免免 疫疫 性性 受受 体体 病病(Autoimmune receptordisease)-（免疫学因素）（免疫学因素）1、受体抗体的产生原因和机制受体抗体的产生原因和机制由由于于患患者者体体内内产产生生了了抗抗某某种种自自身身抗抗体体而而导导致致的的疾疾病病被被称称为为自自身身免免疫疫性性受受