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1、骨质疏松症治疗新进展骨质疏松症治疗新进展骨质疏松症治疗新进展骨质疏松症治疗新进展1现在学习的是第1页，共41页骨质疏松症的治疗方案基础措施：基础措施：基础措施：基础措施：调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙剂、维生素调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙剂、维生素调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙剂、维生素调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙剂、维生素D DD D）药物治疗：药物治疗：药物治疗：药物治疗：抗骨吸收药物抗骨吸收药物抗骨吸收药物抗骨吸收药物 双膦酸盐类（福善美）双膦酸盐类（福善美）双膦酸盐类（福善美）双膦酸盐类（福善美）降钙素降钙素降钙素降钙素 选择性雌激素受体调节抑制剂（选择性雌激素受体
2、调节抑制剂（选择性雌激素受体调节抑制剂（选择性雌激素受体调节抑制剂（SERMsSERMsSERMsSERMs）雌激素类雌激素类雌激素类雌激素类促骨形成药物促骨形成药物促骨形成药物促骨形成药物其它药物其它药物其它药物其它药物 2现在学习的是第2页，共41页维生素D的产生过程25(OH)D=25-hydroxyvitaminD;1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitaminDAdaptedfromHolickMF.Osteoporos Int1998;8(suppl2):S24S29.皮肤肝肾饮食维生素D3维生素D2肠骨骼ProD3PreD3维生素D325(OH)D1,25(OH
3、)2DPTH(+)UVBSun(+)Low PO24增加钙和磷的吸收转为钙存贮维持血清钙和磷代谢功能骨骼健康神经肌肉功能3现在学习的是第3页，共41页*维生素D缺乏的定义是血清25(OH)D30ng/ml研究设计:跨地区，观察性，国际性研究，评估血清25(OH)D情况。受试对象是18个国家的2589名社区骨质疏松妇女。方案经以下人员调整：LipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September2327,2005;HeaneyRPOsteoporos Int2000;11:553555.发病率发病率(%)0103040608090地区
4、地区N=258950702081.8%中东63.9%71.4%亚洲所有拉丁美洲53.4%澳大利亚60.3%欧洲57.7%2589名绝经后骨质疏松患者参加的跨地区，观察性国际临床研究维生素D缺乏问题:不易觉察的流行疾病根据最新的研究根据最新的研究4现在学习的是第4页，共41页所有非外伤性骨折住院患者实际上都存在维生素D缺乏*回顾性分析*维生素D缺乏的定义是血清25(OH)D30ng/ml研究设计:苏格兰地区多中心研究，评估维生素D不足情况（检测血清25OHD）受试者为苏格兰地区548名年龄大于60岁髋部骨折住院患者。方案经以下人员调整：GallacherSJetalCurr Med Res Op
5、in2005;21:13551361;HeaneyRPOsteoporos Int 2000;11:553555.年龄大于60岁，非外伤性骨折住院患者血清25(OH)D30ng/ml97.8%患者没有补充维生素D另一项最新临床试验另一项最新临床试验25(OH)D 浓度切点浓度切点(ng/ml)发病率发病率(%)0501104030201060708090100N=5483298.9%2898.0%2495.6%2092.7%1681.0%1268.4%5现在学习的是第5页，共41页维生素D水平:不足，足量，过量严重维生素D不足:25(OH)D30nmol/l(75nmol/l(30ng/ml)
6、维生素D过量血清25(OH)D水平高于200ng/ml被认为是高钙血症维生素D摄入大于10,000IU/日。健康的户外工作者，如：农民或救生员，他们的血清25(OH)D可以达到135nmol/l-163nmol/l1.Dawson-Hughesetal:EstimatesofoptimalvitaminDstatus.OPInternational2005Jul;16(7):713-62.Bischoff-Ferrarietal.:Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitaminDformultiplehealthoutcome
7、s.AmJClinNutr.2006Jul;84(1):18-283.GertnerJMetal.:25-HydroxyvitaminDlevelsinpatientstreatedwithhigh-dosageergo-andcholecalciferol.JClinPathol.1977;30(2):144-504.ViethR:VitaminDsupplementation,25-hydroxyvitaminDconcentrations,andsafety.AmJClinNutr1999;69(5):842-566现在学习的是第6页，共41页阿仑膦酸钠降低骨折风险1.BlackDM,C
8、ummingsSR,KarpfDBetal.Lancet.1996;348:15351541.2.DataavailableonrequestfromMerck&Co.,Inc.PleasespecifyDA-FOS73(4).无椎体骨折史无椎体骨折史有椎体骨折史有椎体骨折史椎体骨折椎体骨折髋部骨折髋部骨折椎体骨折椎体骨折髋部骨折髋部骨折FIT CFA2FIT VFA1FIT VFA1FIT CFA2绝对风险降低绝对风险降低相对风险相对风险%604020048%47%Year356%51%P0.001P0.001P=0.0474年Year3P=0.0444年2.3%7.1%1.1%1.2%(T
9、评分2.0)(T评分2.5)7现在学习的是第7页，共41页骨折预防试验钙剂和维生素的使用及其结果 药物钙mg/dVitD,IU/d骨折风险降低率(RR)阿仑膦酸钠Black1996500*2500.5Cummings98500*2500.6利塞膦酸钠Harris19991,0005000.6雷洛昔芬Ettinger1999500400-6000.7*如果饮食中钙量1,000mg如果25(OH)D水平80%desjours2.IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.3.IMSDiseaseAnalyseroctobre2005.4.GrantAMetal.Lancet200
10、5;365(9471):1621-28.Essairandomisenplanfactorielayantinclus5292personnesgesdeplusde70ans(85%defemmes),validesavantleurfracturenontraumatique.Lespatienteontreusoitducalcium(1000mg/j),soitdelavitamineD(800UI/j),soitlassociationdes2,soitduplacebo.AnalyseenITT.Critreprincipal:rcidivedefractureatraumatiq
11、ue.5.Vidal2005.每日补充钙剂和维生素D14现在学习的是第14页，共41页您的患者该如何治疗？15现在学习的是第15页，共41页阿仑膦酸钠联合维生素D 联合用药:阿仑膦酸钠每周70mg维生素D每周2800IU16现在学习的是第16页，共41页概述：阿仑膦酸钠+D2800长期安全性资料表明阿仑膦酸钠是可以有效减少骨折发生阿仑膦酸钠单片剂中加入维生素D有助于患者坚持服用维生素D，提高25(OH)D水平，并降低骨折风险17现在学习的是第17页，共41页 有关阿仑膦酸钠+D2800的问题联合用药是否会影响维生素D水平?联合用药是否会影响阿仑膦酸钠的水平?联合用药是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?
12、维生素D2800IU每周一次能否维持维生素D水平?患者继续常规服用维生素补充剂是否安全?18现在学习的是第18页，共41页生物等价性研究设计两药联合是否影响阿仑膦酸钠水平？开放性、随机化、两部分、两期交叉研究244名1865岁的健康男性和女性19现在学习的是第19页，共41页生物等价研究设计阿仑膦酸钠水平阿仑膦酸钠水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,WhitehouseStation,NJ,USA.Pa
13、rt 1:阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠+维生素维生素D vs.阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠Part 2:FOSAMAX+Vit-D vs.Vitamin D3单片剂阿仑膦酸钠加D2800单片剂阿仑膦酸钠不加D2800单片剂阿仑膦酸钠加D2800单片剂阿仑膦酸钠不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD32800IUSingletabletVitaminD32800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D12dayswashout收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=21420现在学习的是第20页，共41页阿仑膦酸
14、钠+D2800和阿仑膦酸钠的生物等价性两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?MeanurinaryexcretionofALN,ameasureofbioavailability,wasverysimilarwithALNplusD2800andALNLS=leastsquaresDataonfile,MSD.LS mean urinary excretion(g)ALN+D 2800ALN050100150250197.5191.920021现在学习的是第21页，共41页阿仑膦酸钠+D2800和阿仑膦酸钠的生物等价性两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?阿仑膦酸钠+D2800和阿仑膦酸钠的的平均
15、尿排泄量非常相似LS=leastsquaresDataonfile,MSD.LS 评价尿排泄量评价尿排泄量(g)ALN+D 2800ALN050100150250197.5191.920022现在学习的是第22页，共41页生物等价研究设计维生素维生素D水平水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,WhitehouseStation,NJ,USA.Part 1:福善美福善美+维生素维生素D vs.福善美福善美P
16、art 2:FOSAMAX+Vit-D vs.Vitamin D3单片剂阿仑膦酸钠加D2800单片剂阿仑膦酸钠不加D2800单片剂阿仑膦酸钠加D2800单片剂阿仑膦酸钠不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD32800IUSingletabletVitaminD32800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D12dayswashout收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=21423现在学习的是第23页，共41页生物等价性研究设计维生素维生素D水平水平Dataonfile,MSD.FOSAMAX
17、PLUS(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,WhitehouseStation,NJ,USA.Part 1:FOSAMAX+Vit-D vs.福善美福善美Part 2:ALN+D vs.维生素维生素 D3单片剂ALN+D2800单片剂ALN70mg单片剂ALN70mg+D2800单片剂ALN至少12天的清除期单片剂ALN+D2800单片剂VitaminD32800IU单片剂ALN+D2800单片剂Vit-D至少12天的清除期收集给药前2小时和给药后36小时的
18、尿液N=214收集给药前24小时和给药后120小时的血样N=3024现在学习的是第24页，共41页生物等价性研究设计维生素维生素D水平水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,WhitehouseStation,NJ,USA.Part 2:ALN+D vs.维生素维生素 D3单片剂ALN+D2800单片剂维生素D32800IU单片剂ALN+D2800单片剂Vit-D至少12天的清除期收集给药前24小时和给药后
19、120小时的血样N=3025现在学习的是第25页，共41页维生素D3水平两药联合是否会影响维生素D水平?阿仑膦酸钠/维生素D3与维生素D32800-IU单片剂比较：维生素D3的AUC0120hr曲线几乎是重叠的AUC=areaunderthecurveDataonfile,MSD.0241234567024487296120时间（小时）时间（小时）血浆浓度血浆浓度(ng/ml)仅维生素D3阿仑膦酸钠/维生素D3826现在学习的是第26页，共41页阿仑膦酸钠+D2800：疗效研究 15周随机对照临床试验对象：男性和绝经后女性（平均年龄67岁）骨质疏松症患者每周阿仑膦酸钠+D2800组(n=360
20、)和仅阿仑膦酸钠组比较(n=357)基线状态时,21%的患者维生素D水平15ng/mL主要终点：25(OH)D15ng/mL患者的比例Adapted from Lips P et al.Poster presented at ASBMR,Nashville,TN,USA,September 2327,2005.每日一次的阿仑膦酸钠每日一次的阿仑膦酸钠+维生素维生素D能否维持维生素能否维持维生素D的水平的水平?27现在学习的是第27页，共41页阿仑膦酸钠+D2800：疗效研究冬季研究无维生素D补充剂或无保护性阳光照射基线平均维生素D水平=22.1ng/mL28现在学习的是第28页，共41页25(
21、OH)D15ng/mL患者比例 05101520253035051015Weeks患者的比例64%RRRadjusted RR vs ALN=0.36(p0.001;95%CI:0.27 0.48)32%11%Adjusted for baseline 25(OH)DALNALNPLUSD280029现在学习的是第29页，共41页25(OH)D15ng/mL患者比例 05101520253035051015周数患者比例32%阿仑膦酸钠不加维生素DALNplusD280030现在学习的是第30页，共41页25(OH)D15ng/mL患者比例 05101520253035051015Weeks患者
22、比例64%RRR调整 RR vs ALN=0.36(p0.001;95%CI:0.27 0.48)32%11%校正基线25(OH)D水平阿仑膦酸钠不加维生素D阿仑膦酸钠+D280031现在学习的是第31页，共41页 维生素D缺乏*(9ng/ml)患者患者(%)25(OH)D 浓度浓度 9 ng/ml*维生素D缺乏指25(OH)D浓度9ng/mlDataonfile,MSD051510基线：基线状态无患者维生素基线：基线状态无患者维生素D水平低于水平低于 9 ng/ml（排除）（排除）32现在学习的是第32页，共41页 维生素D缺乏*(9ng/ml)25(OH)D 浓度浓度 9 ng/ml*Vi
23、taminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration9ng/mlDataonfile,MSD05151013.1%患者患者(%)33现在学习的是第33页，共41页 维生素D缺乏*(9ng/ml)25(OH)D浓度浓度 9 ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration9ng/mlDataonfile,MSDALN(n=351)ALN+D2800(n=357)0515101.1%13.1%p0.001患者患者(%)34现在学习的是第34页，共41页 阿仑膦酸钠的疗效两
24、药联合是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?Urinary NTx/Cr0605040302010051552%52%Mean%change(SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)Week1035现在学习的是第35页，共41页骨吸收两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?尿尿 NTx/Cr0605040302010051552%52%平平均均改改变变%(SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)周周1036现在学习的是第36页，共41页阿仑膦酸钠+D2800：总结阿仑膦酸钠+D2800显著提高血清维生素D(25OHD)水平阿仑膦酸钠+D2800组维生素D缺乏情况非常少见无
25、论是否联合维生素D，阿仑膦酸钠的疗效都是相似的37现在学习的是第37页，共41页24周扩展研究 随机、双盲、多中心、积极对照的扩展研究男性和绝经后女性骨质疏松症患者阿仑膦酸钠70mg+D2800(n=326)组比较阿仑膦酸钠70mg+维生素D5600IU组患者继续服用常规维生素是否安全患者继续服用常规维生素是否安全?38现在学习的是第38页，共41页24周扩展研究主要终点(安全性)高钙尿症患者的比例*次要终点(有效性)第39周血清25(OH)D15ng/ml37nmol/L)患者比例39现在学习的是第39页，共41页高钙尿症患者*1.5(0.6,3.4)P=0.35相对风险相对风险(95%CI
26、)9(2.8)13(4.2)高钙尿症高钙尿症*事件事件 N(%)317311NALN+D2800ALN+D5600治疗治疗39周高钙尿症比例与15周相似(4%)*24小时尿钙 女性高于 300 mg，男性高于350 mg，并且至少25%的患者高于起始基线水平扩展研究无高钙尿症或肾结石的报导PresentedatECCEO200640现在学习的是第40页，共41页结论每周一次阿仑膦酸钠+D2800 24周扩展研究发现，即使患者无维生素D补充也无日光照射，和ALN+D 2800组相比，每周一次的 ALN+D 5600 IU安全性和耐受性更好AdaptedfromLipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September2327,2005.FOSAMAXPLUS(alendronate/Cholecalciferol)andFOSAMAX(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.41现在学习的是第41页，共41页