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1、关于胰岛素及口服降糖药(3)现在学习的是第1页，共32页相相 关关 知知 识识胰腺是人体的胰腺是人体的第二大消化腺，第二大消化腺，在胃的后方，在胃的后方，横行于腹后壁，横行于腹后壁，相当于第一、相当于第一、二腰椎间的水二腰椎间的水平。平。胰腺的胰腺的内分泌内分泌部分称为部分称为胰岛胰岛，内含内含4种细胞种细胞:A细胞细胞(20%)：胰高血糖素：胰高血糖素B细胞细胞(60-70%)：胰岛素胰岛素D细胞细胞(10%)：生长抑素：生长抑素PP细胞细胞(很少很少)：胰多肽：胰多肽现在学习的是第2页，共32页糖尿病糖尿病v 糖尿病糖尿病 胰岛素绝对或相对分泌不足引起的糖类、脂肪、蛋白质等代谢紊乱综合征。
2、v 主要特征主要特征 血糖过高。超过肾糖阈会出现尿糖。v主要表现主要表现 三多一少。多饮多食多尿体重少v并发症并发症 多发性神经炎、感染、心、脑血管疾病（冠心病）、手足麻木正常血糖范围正常血糖范围:3.96.1mmol/L(70110mg/dl)肾糖阈：肾糖阈：8.9610.08mmol/L(160180mg/dl)现在学习的是第3页，共32页糖尿病性视网膜病变糖尿病性视网膜病变糖尿病足糖尿病足 (糖尿病混合性坏疽糖尿病混合性坏疽 )末梢神经病变，下肢供末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端肢端坏疽坏
3、疽正常视网膜正常视网膜现在学习的是第4页，共32页糖尿病分类糖尿病分类vIDDM（胰岛素依赖型）（胰岛素依赖型）（I型）型）自身免疫机制引起胰岛自身免疫机制引起胰岛细细胞破坏，胞破坏，胰岛素分泌绝胰岛素分泌绝对缺乏。对缺乏。青少年多见，常伴发酮症昏迷，青少年多见，常伴发酮症昏迷，必须用必须用胰岛素胰岛素控控制制vNIDDM（非胰岛素依赖型）（非胰岛素依赖型）（II型）型）胰岛胰岛细细胞功能低下，胞功能低下，胰岛素相对缺乏，或胰岛素胰岛素相对缺乏，或胰岛素抵抗导致。抵抗导致。肥胖是发病的主要原因，肥胖是发病的主要原因，肥胖引起胰肥胖引起胰岛素分泌相对不足、分泌异常及组织对胰岛素抵岛素分泌相对不足
4、、分泌异常及组织对胰岛素抵抗。抗。中老年常见，严格控制中老年常见，严格控制饮食和口服降糖药可控制饮食和口服降糖药可控制，少数要胰岛素治疗少数要胰岛素治疗现在学习的是第5页，共32页人人胰胰岛岛素素原原的的氨氨基基酸酸排排列列第一节第一节 胰岛素胰岛素胰岛素是分子量为胰岛素是分子量为56 kD的酸性蛋白质，分子中含有两个的酸性蛋白质，分子中含有两个多肽链，多肽链，A链（由链（由21个氨基酸组成）和个氨基酸组成）和B链（由链（由30 个氨基酸个氨基酸组成），由两个双硫键联接，当这两个键断裂时，其生物活组成），由两个双硫键联接，当这两个键断裂时，其生物活性即消失。性即消失。现在学习的是第6页，共32
5、页猪胰岛素氨基酸排列猪胰岛素氨基酸排列现在学习的是第7页，共32页【药理作用药理作用】调节物质代谢，影响某些离子转运：1.糖代谢糖代谢增加糖的去路：促进细胞摄取，增加肝糖原生成，增加葡萄糖的氧化、磷酸化，使糖转变为脂肪等。减少糖的来源：即抑制肝糖原分解及抑制甘油、乳酸及氨基酸等非糖物质转变为糖原，减少糖原异生，使血糖来源少，血糖降低。现在学习的是第8页，共32页2、脂肪代谢、脂肪代谢促进合成：促进合成：激活脂肪组织中的丙酮酸脱氢酶，使丙酮酸转化成乙酰CoA的反应加速；还能促进脂蛋白脂肪酶的合成，加速脂肪组织从血中摄取脂肪酸。这些都有利于脂肪的合成。抑制分解：抑制分解：降低释放脂肪酸和甘油的速度
6、，使肝脏氧化脂肪酸及生成酮体的速度也相应下降。（糖尿病患者由于糖代谢障碍，能量不足而通过脂肪酸大量氧化供能，酮体产生，造成酮症酸中毒，胰岛素具有一定的治疗作用。）现在学习的是第9页，共32页3、蛋白质代谢、蛋白质代谢v促进合成，抑制分解v原因：胰岛素能促进氨基酸通过细胞膜进入细胞内并促进其活化，增加DNA和RNA的合成，进而促进蛋白质的合成；同时抑制蛋白分解，促进机体生长。4、对离子转运的影响、对离子转运的影响v增加细胞内钾浓度v原因：可以激活Na-K-ATP酶，促进K+内流，使细胞外K+降低，细胞内K+浓度升高。可纠正临床上细胞内缺钾，防止心梗时的心律失常。现在学习的是第10页，共32页、其
7、他作用、其他作用胰岛素能引起交感神经兴奋和骨骼肌血管扩张，可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。近来报道胰岛素具有促进细胞生长作用。现在学习的是第11页，共32页体内过程体内过程l易被蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药口服无效，需注射给药；l皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短；l肝、肾灭活，肝、肾功能不良者药物灭活时间延长；l起效快，可用于重症患者抢救；l为了延长作用时间，可制成中、长效制剂。加入碱性蛋白质（精蛋白）和加入碱性蛋白质（精蛋白）和锌锌，使其等电点接近体液，使其等电点接近体液PH值，值，降低其溶解度，提高稳定性。降低其溶解度，提高稳定性。这类制剂均为混悬剂，经皮下或这类制
8、剂均为混悬剂，经皮下或肌内注射后，在注射部位发生沉肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢吸收，作用维持时间淀，再缓慢吸收，作用维持时间延长。不可静脉注射。延长。不可静脉注射。现在学习的是第12页，共32页胰岛素制剂及其作用时间胰岛素制剂及其作用时间 分分类类药物药物注射途径注射途径作用时间（作用时间（h h）给药时间给药时间开始开始高峰高峰维持维持短短效效正规胰岛素正规胰岛素静脉静脉立即立即0.52急救急救皮下皮下0.512368餐餐 前前 0.5h，34次次/日日中中效效低精蛋白锌低精蛋白锌胰岛素胰岛素皮下皮下248121824早早餐餐或或晚晚餐餐前前1h，12次次/日日珠蛋白锌珠蛋白锌胰岛
9、素胰岛素皮下皮下246101218长长效效精蛋白锌精蛋白锌胰岛素胰岛素皮下皮下361618 2436早早餐餐或或晚晚餐餐前前1h，1次次/日日现在学习的是第13页，共32页现在学习的是第14页，共32页【临床应用临床应用】1.重症糖尿病（重症糖尿病（IDDM，I型）型）尤其是幼年型糖尿病，胰尤其是幼年型糖尿病，胰岛素是唯一有效的治疗药物。岛素是唯一有效的治疗药物。2.非非胰胰岛岛素素依依赖赖性性糖糖尿尿病病（NIDDM）经饮食控制或口服降糖药经饮食控制或口服降糖药未能控制者未能控制者现在学习的是第15页，共32页不良反应不良反应1.过敏反应过敏反应 一般反应轻微而短暂,如荨麻疹,血管神经性水肿
10、,偶见过敏性休克.多为牛胰岛素所致.可改用高纯度的 胰岛素或人胰岛素.可用H1受体阻断药及糖皮质激素治疗.现在学习的是第16页，共32页 常见症状常见症状：多为胰岛素用量过大或未按时进食所致。此时患者出现饥饿感，出汗，心悸，焦虑，震颤等症状。严重者可出现昏迷，惊厥，休克，甚至死亡。抢救办法：抢救办法：一般轻者口服糖水。重者应立即静脉注射50%的葡萄糖注射液20-40ml进行救治。需特别注意：需特别注意：有些老年患者发生低血糖时，往往缺乏典型症状，迅速表现为昏迷，称为“无警觉性低血糖昏迷”。2 2.低血糖症低血糖症现在学习的是第17页，共32页急性耐受：急性耐受：常由并发感染，创伤，手术，情绪激
11、动等应激状态所致。常由并发感染，创伤，手术，情绪激动等应激状态所致。血中抗胰岛素物质（如肾上腺皮质激素）增多；酮症酸中毒时游离脂肪酸和酮体增多，妨碍葡萄糖的 摄取利用；胰岛素与受体结合减少。慢性耐受：慢性耐受：体内产生抗胰岛素受体抗体；胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降；葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。4.脂肪萎缩脂肪萎缩3 3.耐耐受受性性-胰胰岛岛素素抵抵抗抗-病病人人血血中中胰胰岛岛素素含含量量正正常常或或高高于于正正常常，但但胰岛素生物效应明显降低胰岛素生物效应明显降低现在学习的是第18页，共32页第二节第二节 口服降糖药口服降糖药一、磺酰脲类一、磺酰脲类二、双
12、胍类二、双胍类三、葡萄糖苷酶抑制药三、葡萄糖苷酶抑制药四、四、胰岛素增敏药胰岛素增敏药五、其他五、其他现在学习的是第19页，共32页一、一、磺酰脲类磺酰脲类常用药物常用药物 第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）：作用最强 格列吡嗪（美吡哒）格列美脲（佳和洛）格列喹酮（糖适平）第三代：格列齐特（达美康）:作用温和，抗血小板现在学习的是第20页，共32页药理作用药理作用 l 降血糖作用降血糖作用l 特点：特点：对对正常人正常人和和胰岛功能尚存胰岛功能尚存的糖尿病人均的糖尿病人均 有降有降血糖作用血糖作用；对；对型糖尿病患者型糖尿病患者和和胰腺切除胰腺切除的动物的动物无效无
13、效.l 促进胰岛素释放促进胰岛素释放；l 增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力；增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力；l 通过激活糖原合成酶和通过激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移磷酸甘油脂肪酰转移 酶，促酶，促进葡萄糖利用以及糖原和脂肪的合成；进葡萄糖利用以及糖原和脂肪的合成；l 机制：机制：刺激胰岛刺激胰岛B细胞释放胰岛素而发挥作用。细胞释放胰岛素而发挥作用。现在学习的是第21页，共32页胰岛素胰岛素葡葡萄萄糖糖载载体体Ca2通道通道Ca2磺酰脲类磺酰脲类 去极化去极化K通道通道作作 用用 机机 制制刺激胰岛刺激胰岛B细胞释放细胞释放胰岛素胰岛素.首先磺酰脲类与胰岛B细胞表面的受体结合，使
14、钾通道阻滞，钙通道开放，引起胰岛素释放。故胰岛中至少有30%正常B细胞是产生作用的必要条件。现在学习的是第22页，共32页药理作用药理作用 l 抗利尿作用抗利尿作用l 对凝血功能的影响对凝血功能的影响氯氯磺磺丙丙脲脲、格格列列本本脲脲通通过过促促进进抗抗利利尿尿激激素素分分泌泌和和增增强强抗抗利利尿尿激激素素的的作作用用而而产产生生抗利尿作用。抗利尿作用。第第三三代代磺磺酰酰脲脲类类减减少少血血小小板板粘粘附附聚聚集集、降降低低血血栓栓素素水水平平、增增加加纤纤溶溶酶酶原原活活性性，可可解解决决糖糖尿尿病病人人易易凝凝血血和和血血管管栓栓塞塞倾倾向向等等问题。问题。l 长期应用降糖作用长期应用
15、降糖作用抑制胰高血糖素的分泌；抑制胰高血糖素的分泌；提高靶细胞对胰岛素的敏感性；提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力.现在学习的是第23页，共32页临床应用临床应用 不良反应不良反应 1 1、主要用于轻、中型糖尿病患者，主要用于轻、中型糖尿病患者，用于胰用于胰岛功能尚存的、非胰岛素依赖型糖尿病，且岛功能尚存的、非胰岛素依赖型糖尿病，且单用饮食控制无效者单用饮食控制无效者2 2、氯磺丙脲可治疗尿崩症、氯磺丙脲可治疗尿崩症1 1、胃肠反应、胃肠反应 2 2、中枢神经系统症状、中枢神经系统症状3 3、粒细胞、血小板减少、胆汁郁积性、粒细
16、胞、血小板减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害黄疸及肝损害4 4、低血糖症：药物过量引起持续性低、低血糖症：药物过量引起持续性低血糖。血糖。现在学习的是第24页，共32页二、双胍类二、双胍类 l常用药物常用药物l甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）l药理作用药理作用 双胍类的作用与磺酰脲类相比有两点不同：双胍类的作用与磺酰脲类相比有两点不同：能明显降低糖尿病患者的血糖；但对正常人血糖无影响；在胰岛功能丧失时仍有降糖作用。现在学习的是第25页，共32页作用机制作用机制（1）抑制抑制葡萄葡萄糖糖经肠道经肠道吸收吸收。（2）抑制胰高血糖素的释放。）抑制胰高血糖素的释放。（3）大
17、大量量双双胍胍类类还还能能增增加加组组织织中中糖糖的的无无氧氧酵酵解解，促进组织对葡萄糖的摄取，使葡萄糖的利用增加。促进组织对葡萄糖的摄取，使葡萄糖的利用增加。（4）降低糖原异生，使生成减少。）降低糖原异生，使生成减少。现在学习的是第26页，共32页临床应用临床应用不良反应不良反应 主要用于轻、中度主要用于轻、中度型糖尿病患者；型糖尿病患者；尤其是单用饮食不能控制的伴有肥胖的患者。尤其是单用饮食不能控制的伴有肥胖的患者。也可与胰岛素或磺酰脲类合用，治疗对胰岛也可与胰岛素或磺酰脲类合用，治疗对胰岛素耐受的患者。素耐受的患者。胃肠道反应胃肠道反应B12和叶酸缺乏：和叶酸缺乏：抑制抑制B12经肠道吸
18、收，产生巨幼红经肠道吸收，产生巨幼红细胞性贫血细胞性贫血乳酸性酸血症、酮血症乳酸性酸血症、酮血症现在学习的是第27页，共32页三、胰岛素增敏药三、胰岛素增敏药胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulin resistance）是导致）是导致型糖尿病型糖尿病的主要原因。胰岛素增敏药可降低机体胰岛素抵抗性，的主要原因。胰岛素增敏药可降低机体胰岛素抵抗性，使胰岛素能正常发挥作用。使胰岛素能正常发挥作用。主要为噻唑烷二酮（主要为噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括：）的衍生物，包括：罗格列酮罗格列酮（rosiglitazone）环格列酮（环格列酮（ciglitazone）吡格列酮（吡
19、格列酮（pioglitazone）恩格列酮（恩格列酮（englitazone）等）等现在学习的是第28页，共32页v常用药物常用药物 罗格列酮，环格列酮，吡格列酮等v药理作用和临床应用药理作用和临床应用 增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，明显降低空腹和餐后血糖，临床主要用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。v改善胰岛素抵抗、降低高血糖v改善脂肪代谢紊乱v改善胰岛B细胞功能v对型糖尿病血管并发症的防治现在学习的是第29页，共32页 竞竞争争性性激激活活过过氧氧化化物物酶酶增增殖殖体体受受体体g g（PPAR PPAR g g），调节胰岛素反应性基因的转录。），调节胰岛素反应性基
20、因的转录。v增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；v增强胰岛素信号传递；v降低脂肪细胞瘦素和TNF-a的表达；v改善胰岛b细胞功能；v增加外周组织葡萄糖转运体的转录和蛋白合成，增加葡萄糖的摄取和转运。改善胰岛素抵抗的作用机制改善胰岛素抵抗的作用机制现在学习的是第30页，共32页四、葡萄糖苷酶抑制药四、葡萄糖苷酶抑制药 l常用药物常用药物 阿卡波糖阿卡波糖 、伏格列波糖和米格列醇。、伏格列波糖和米格列醇。l降降糖糖作作用用机机制制 在在小小肠肠上上皮皮刷刷状状缘缘竞竞争争性性抑抑制制-葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶，减减慢慢淀淀粉粉类类水水解解产产生生葡葡萄萄糖糖的的速速度度，减减少少葡葡萄萄糖糖吸吸收收，降降低低餐餐后后血血糖糖。l临临床床应应用用 用用于于饮饮食食无无法法控控制制的的型型糖糖尿尿病病，可可单单用用；也也可可与与其其它它降降糖糖药药合合用用；与与胰胰岛岛素素合合用用，用用于于血血糖糖不不稳稳定定的的型型糖糖尿尿病病，减减少少胰岛素用量，但单用效果不好。胰岛素用量，但单用效果不好。l主要副作用主要副作用 胃肠道反应。胃肠道反应。现在学习的是第31页，共32页感谢大家观看现在学习的是第32页，共32页