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1、胰岛素及口服降糖药n胰岛素作用机制、体内过程与临床应胰岛素作用机制、体内过程与临床应用，不良反应及其防治；用，不良反应及其防治； n磺酰脲类、双胍类对糖尿病的治疗作磺酰脲类、双胍类对糖尿病的治疗作用。用。 内容提要n 糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准有糖尿病症状（多尿、烦渴、多饮、有糖尿病症状（多尿、烦渴、多饮、消瘦），符合以下三条之一者为糖尿病：消瘦），符合以下三条之一者为糖尿病：1.1.随机血浆血糖随机血浆血糖11.1mmol11.1mmolL L。2.2.空腹血浆血糖空腹血浆血糖7.0mmol7.0mmolL L。3.3.口服葡萄糖耐量试验（口服葡萄糖耐量试验（OGTTOGTT）两小）两小时
2、血浆血糖时血浆血糖11.1mmol11.1mmolL L。糖尿病糖尿病 n胰岛素依赖型胰岛素依赖型(型型) insulin-dependent diabetes mellitus IDDM: 胰岛素胰岛素绝对绝对缺乏缺乏 n非胰岛素依赖型非胰岛素依赖型(型型) non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM: 胰岛素胰岛素相对相对缺乏与胰岛素缺乏与胰岛素抵抗抵抗糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗n宣传教育宣传教育: : 学会自我治疗所需技能。学会自我治疗所需技能。n饮食治疗饮食治疗: : 最重要的基本措施。最重要的基本措施。n运动疗法运动疗法：要求患者
3、坚持适当的体育锻炼。：要求患者坚持适当的体育锻炼。n药物治疗药物治疗：在饮食和运动治疗基础上选用合适的降糖：在饮食和运动治疗基础上选用合适的降糖药物，使血糖维持在基本正常水平，应根据病人具体药物，使血糖维持在基本正常水平，应根据病人具体情况进行全面、个体化处理。情况进行全面、个体化处理。n自我监测自我监测：早期发现和防治并发症。：早期发现和防治并发症。 20062006年年1111月月1414日日“世界糖尿病日世界糖尿病日”主题为：主题为：“糖尿病会损害你的肾脏，立即行动糖尿病会损害你的肾脏，立即行动预防糖尿病肾病预防糖尿病肾病”。（ ）治疗糖尿病的药物治疗糖尿病的药物n胰岛素类胰岛素类n口服
4、降糖药口服降糖药胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂磺酰脲类磺酰脲类双胍类双胍类其它类其它类胰岛素（胰岛素（Insulin）n两条多肽链组成的两条多肽链组成的酸性蛋白质酸性蛋白质B 链链A 链链胰岛素（胰岛素（Insulin）n（一）据来源分：（一）据来源分：1、动物胰岛素：、动物胰岛素： 猪、牛胰岛素猪、牛胰岛素2、半合成人胰岛素：、半合成人胰岛素： 3、生物合成人胰岛素：重组胰岛素、生物合成人胰岛素：重组胰岛素人工结晶牛胰岛素的合成人工结晶牛胰岛素的合成胰岛素（胰岛素（Insulin）n（二）按药效时间长短分类（二）按药效时间长短分类n1、速效速效（正规胰岛素（正规胰岛素regular insulin
5、 ） 静脉、皮下静脉、皮下 可用于急救可用于急救n2、中效中效（低精蛋白锌胰岛素，（低精蛋白锌胰岛素，NPH； 珠蛋白锌胰岛素，珠蛋白锌胰岛素，GZI）n3、长效长效（精蛋白锌胰岛素，（精蛋白锌胰岛素，PZI）n4、单组分胰岛素单组分胰岛素(McI), 高纯度胰岛素高纯度胰岛素(纯度纯度99%99%)0 4 8 12 16 20 24（ 小时）小时） fast/ short-actingIntermediate-actingLong-actingPlasma Insulinn口服无效，注射吸收快口服无效，注射吸收快胰岛素（胰岛素（Insulin）体内过程体内过程-胰岛素胰岛素皮下注射皮下注射部
6、位部位n代谢快代谢快 t t1/21/2 9-10min9-10minn中效及长效制剂中效及长效制剂 混悬剂混悬剂 不可静注不可静注 碱性蛋白（珠蛋白、精碱性蛋白（珠蛋白、精蛋白）蛋白）+ +锌锌+ +胰岛素胰岛素n肝、肾灭活肝、肾灭活n吸入式胰岛素吸入式胰岛素呈粉末状，患者可借助一个呈粉末状，患者可借助一个眼镜盒大小的器皿吸入，利用深呼吸方式眼镜盒大小的器皿吸入，利用深呼吸方式使胰岛素经肺部进入血液循环，药效迅速。使胰岛素经肺部进入血液循环，药效迅速。n吸入式胰岛素吸入式胰岛素由美国辉瑞公司、法国赛诺由美国辉瑞公司、法国赛诺菲安万特公司等共同研制，于菲安万特公司等共同研制，于2006年年1月
7、月底在欧盟和美国获得批准，现以底在欧盟和美国获得批准，现以Exubera的的名称在德国药店出售。名称在德国药店出售。TPKTPK SSSS 亚单位磷酸化亚单位磷酸化TPK激活激活补充葡萄糖补充葡萄糖转运蛋白转运蛋白G利用利用G：Glucose血糖下降血糖下降 G吸收吸收G生成生成糖原、蛋白、糖原、蛋白、脂肪合成脂肪合成1. 1. 过敏反应过敏反应 牛胰岛素牛胰岛素2. 2. 低血糖低血糖 正规胰岛素过量正规胰岛素过量 严重者：静注严重者：静注50%50%葡萄糖葡萄糖 鉴别：与酮症酸中毒及非酮症高血糖高鉴别：与酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷渗性昏迷不良反应不良反应(1) (1) 急性型急性型
8、 并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态(2) (2) 慢性型慢性型 每日用每日用200u Insulin200u Insulin无效无并发症者无效无并发症者 a.a.产生抗胰岛素受体产生抗胰岛素受体抗体抗体 免疫抑制剂免疫抑制剂 b.b.受体受体数目减少数目减少 高胰岛素血症、肥胖、酸中毒高胰岛素血症、肥胖、酸中毒 c.c.受体后异常受体后异常 葡萄糖转运系统及某些酶系统失葡萄糖转运系统及某些酶系统失 常、某些微量元素含量异常常、某些微量元素含量异常 3. 胰岛素耐受性（抵抗）胰岛素耐受性（抵抗）4.4.脂肪萎缩脂肪萎缩已少见。已少见。第一代如第一代
9、如D860、氯、氯磺本脲等，第二代如磺本脲等，第二代如格列本脲，格列齐特格列本脲，格列齐特等，第三代如格列齐等，第三代如格列齐特。特。 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂于于20世纪世纪80年代上市，年代上市，第一个有效成分为阿卡波第一个有效成分为阿卡波糖，第二个为伏格列波糖。糖，第二个为伏格列波糖。1982年年,胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂能降低肥胖和糖尿能降低肥胖和糖尿病病人的血糖，改病病人的血糖，改善胰岛素抵抗。善胰岛素抵抗。 磺酰脲类磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 （甲糖宁）、氯磺丙脲（甲糖宁）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖） 作用增强作用增强第三代：格
10、列齐特（达美康）第三代：格列齐特（达美康） 兼有改变血小板功能兼有改变血小板功能体内过程体内过程 血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高n肝内代谢肝内代谢n氯磺丙脲氯磺丙脲t1/2 36h药物药物剂量剂量（g/d） T1/2(h)维持时间维持时间(h)每天给药次每天给药次数数第一代第一代 甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲氯磺丙脲氯磺丙脲0.5-386-123(餐前餐前)0.1-0.53630-601（早餐前早餐前）第二代第二代 格列本脲格列本脲0.0025-0.0210-16151-2（餐前）（餐前）第三代第三代格列齐特格列齐特0.08-0.241012-241-2（餐前）（餐前）1.1.降血糖降血糖 【药理作
11、用【药理作用】降低正常人血糖，降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效。对胰岛功能尚存的病人有效。机制：机制：（1）刺激胰岛）刺激胰岛细胞释放胰岛素（主）细胞释放胰岛素（主）（2）降低血清糖原水平）降低血清糖原水平（3）增加胰岛素与靶组织的结合能力）增加胰岛素与靶组织的结合能力2.2.抗利尿作用抗利尿作用 【药理作用【药理作用】 格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用（促进格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用（促进ADH分泌并增强其作用。分泌并增强其作用。 3. 3.抗凝血作用抗凝血作用【药理作用【药理作用】 第三代磺酰脲类，减弱血小板粘附，刺激第三代磺酰脲类，减弱血小板粘附，刺激纤溶酶原的合成。纤溶酶原的
12、合成。n磺酰脲磺酰脲 + R + R 阻滞阻滞I Ik(ATP) k(ATP) 阻止钾外阻止钾外流，细胞膜去极化流，细胞膜去极化 开放电压依赖性钙开放电压依赖性钙通道，胞外钙内流通道，胞外钙内流 胞吐及胰岛素释放胞吐及胰岛素释放【降糖机制【降糖机制】刺激胰岛素分泌降低肝糖生成肝脏血糖控制增加葡萄糖摄取肌肉胰腺刺激胰岛细胞分泌胰岛素 ATP敏感的敏感的K+通道关通道关闭闭Ca2+通道通道开放开放胰岛素胰岛素去极化去极化K+去极化去极化K+磺脲类磺脲类药物药物磺脲类磺脲类药物的药物的受体受体Ca2+1. NIDDM 胰岛功能尚存且饮食控制无效者胰岛功能尚存且饮食控制无效者2. 氯磺丙脲促进抗利尿激
13、素分泌，可治疗尿崩氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌，可治疗尿崩症症临床应用临床应用 不良反应不良反应n胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻n粒细胞减少、黄疸及肝损害粒细胞减少、黄疸及肝损害n持久性的低血糖持久性的低血糖 氯磺丙脲氯磺丙脲 老年糖尿病人不宜老年糖尿病人不宜药物相互作用药物相互作用保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素 增强增强本类药作用；本类药作用；氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药 降低降低本类药作用：本类药作用：双双 胍胍 类类甲福明（二甲双胍）苯乙福明甲福明（二甲双胍）苯乙福明n作用时
14、间短，不与蛋白结合，不代谢作用时间短，不与蛋白结合，不代谢作用机制作用机制n促进脂肪组织摄取葡萄糖促进脂肪组织摄取葡萄糖 抑制肠道对葡萄糖的吸收抑制肠道对葡萄糖的吸收 抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放临床应用临床应用n轻症糖尿病患者（肥胖者）轻症糖尿病患者（肥胖者）不良反应不良反应 乳酸血症乳酸血症 苯乙福明苯乙福明n肾功能减退、肝脏疾病及心脏或呼吸功能不全病人禁肾功能减退、肝脏疾病及心脏或呼吸功能不全病人禁用用阿卡波糖、伏格列波糖阿卡波糖、伏格列波糖1 1、机制：抑制小肠部位水解碳水化合物、机制：抑制小肠部位水解碳水化合物, ,减减缓葡萄糖的产生和吸收。缓葡萄糖的产生和吸收。2 2、用于
15、：、用于：NIDDMNIDDM、IDDMIDDM的补充治疗。的补充治疗。其他：其他：瑞格列奈瑞格列奈n刺激胰岛分泌胰岛素，刺激胰岛分泌胰岛素， n降餐后血糖，快、较强、短。降餐后血糖，快、较强、短。 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏药n 胰岛素增敏药改善胰岛素抵抗及相胰岛素增敏药改善胰岛素抵抗及相关的代谢紊乱。关的代谢紊乱。n 目前临床使用的为噻唑烷二酮的衍目前临床使用的为噻唑烷二酮的衍化物。化物。 n 常用药物：罗格列酮、曲格列酮、常用药物：罗格列酮、曲格列酮、恩格列酮、环格列酮等。恩格列酮、环格列酮等。 药理作用1.1.改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗降低高胰岛素血症和高血糖降低高胰
16、岛素血症和高血糖2.2.纠正脂质代谢纠正脂质代谢3.3.防治防治型糖尿病并发症型糖尿病并发症( (心血管、肾小球病变）心血管、肾小球病变）4.4.改善胰岛改善胰岛B B细胞功能细胞功能n作用机制作用机制 激活过氧化物酶激活过氧化物酶- -增殖体受体增殖体受体 （PPAR-PPAR- ）, ,调节调节胰岛素反应性基因的转录。胰岛素反应性基因的转录。 临床应用临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 型糖尿病型糖尿病n不良反应不良反应 曲格列酮曲格列酮 肝毒性肝毒性 其它新型降血糖药n依克那肽 激动胰高血糖素样肽1受体，抑制胰高血糖素的分泌，促进胰岛B细胞的增殖，降低血糖。 n普兰林肽 胰淀粉多肽的合成类似物，是继胰岛素之后可用于1型糖尿病的药物。用于1型及2型糖尿病的辅助治疗，但不能代替胰岛素。谢 谢！