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1、细粒棘球绦虫基因组测序完成第1页，此课件共29页哦第一作者国家人类基因组南方研究中心核酸序列部主任、副研究员郑华军张文宝（请见真人）张亮，上海人类基因组研究中心生物信息部研究员第2页，此课件共29页哦通讯作者陈竺，科学院院士，原卫生部部长（照片略）王升跃，王升跃，2001年初学成回国，担任国家人类基因组南方研究中心基因组学部负责人的工作，2002年兼任主任助理。周雁，男，1975年出生，博士，副教授，上海市生物信息学会理事。19942002年先后就读于复旦大学生命科学学院生物化学系及遗传学研究所，2002年获遗传学博士学位。20012005年任中国科学院基因组信息学南方基地暨杭州华大基因研发中
2、心副主任兼生物信息部主管。2005年起任国家人类基因组南方研究中心副研究员、生物信息部常务主管。2008年起任复旦大学生命科学学院副教授。第3页，此课件共29页哦特立独行，工作卓越的国外学者 Donald P McManus,Molecular Parasitology Laboratory,QIMR Berghofer Institute of Medical Research,Brisbane,Queensland,Australia.第4页，此课件共29页哦必加作者中科院院士、国家人类基因组南方研究中心执行主任赵国屏赵国屏第5页，此课件共29页哦细粒棘球绦虫对人类的危害Currently
3、,up to 3 million people are infected with E.granulosus,and,in some areas,10%of the population has detectable hydatid cysts.第6页，此课件共29页哦该寄生虫的外形特点没有肠道，没有循环器官，没有呼吸器官雌雄同体，产生2倍体的卵第7页，此课件共29页哦测序技术Roche 454 GS FLX测序技术和Solexa测序技术相结合本课题共花费300余万人民币第8页，此课件共29页哦虫的外形变化特点，同时也是科学问题之一A unique characteristic of the
4、larvae(protoscoleces,PSCs)within the hydatid cyst is an ability to develop bidirectionally into an adult worm in the dog gastrointestinal tract or into a secondary hydatid cyst in the intermediate(human)host,a process triggered by bile acids.第9页，此课件共29页哦科学问题2该虫能够感染哺乳动物，并适应宿主体内环境第10页，此课件共29页哦研究结果获得了这
5、一寄生虫的基因组序列草图，其包含 151.6 Mb 的序列和 11,325 个基因。细粒棘球绦虫包含有 9 对染色体，它是第一批进行测序的绦虫基因组之一，为早先英国 Wellcome Trust 基因科学园发表在Nature杂志上的高质量多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis）基因组提供了补充。151.61 Mb（1.5亿个碱基）包括105.75 Mb 单一重叠群和45.86 Mb 重复序列除了有大量与其他物种同源的相同基因外，还有1/5的基因为寄生虫特有的基因，这些基因可能是决定细粒棘球绦虫独特性的关键因素。第11页，此课件共29页哦代谢寄生虫从宿主获取了大量营
6、养物质因而丢失了很多与营养代谢相关的基因，如脂肪酸、氨基酸、和胆固醇合成相关的基因。但同时又获得和扩充了许多基因，这些基因的产物可以改变宿主的免疫保护反应，分解宿主产生的防御物质，减少宿主对寄生虫的伤害。棘球绦虫一些“无用”基因的丢舍，以及一些生存关键基因的获取和扩充是该寄生虫的一大生物学特征，反映了寄生虫对寄生生活的适应性以及与宿主协同进化的特性。第12页，此课件共29页哦核酸基本特点有158种tRNA 基因，代表了 20 种氨基酸和 5种 18S,3种 5.8S 以及1种 28S rRNA 基因.未发现完整的转座子，血吸虫有20%的转座子发现了145,534 SNP位点，密度0.96 SN
7、Ps/kb编码区和基因组中GC含量比较高（在四种寄生虫中最高）CpG/expected CpG 比值与其它寄生虫相似，高于哺乳动物。胞嘧啶甲基化可以调节血吸虫的产卵，但是虫内高CpG可以阻碍甲基化的发生CpG岛主要位于基因的启动子和第一外显子区域，约有60以上基因的启动子含有CpG岛。正常细胞的CpG岛由于被保护而处于非甲基化状态。人类有10个DNMT 基因，该虫只有一个DNA(cytosine-5)-甲基转移酶 基因，一个methyl-CpGbinding domain基因第13页，此课件共29页哦糖代谢，核酸代谢有完整的无氧酵解，三羧酸循环和磷酸戊糖途径缺乏从头合成嘧啶，嘌呤和大部分氨基酸
8、（除了丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸）的能力。只能从宿主获得第14页，此课件共29页哦胆固醇缺乏鲨烯合酶，鲨烯单加氧酶，不能合成胆固醇宿主提供的胆固醇酯是合成胆固醇的唯一来源胞浆内有甾醇o-酰基转移酶，此外还有跨膜的胆固醇酯第15页，此课件共29页哦13条代谢通路涉及氨基酸代谢、脂质代谢，代谢产物的二级合成，无氧糖酵解,过氧化物酶体途径,进一步强调了该虫关键代谢对宿主的依赖.第16页，此课件共29页哦重要的抗原-AgB包括7个成员。扩展域家族包括热休克蛋白70，通用应激蛋白，poly-(ADP-ribose)聚合酶(PARP)和前胸腺素热休克蛋白70家族在寄生虫的4个时期表达不同：成虫只表达EG_0
9、9650；EG_10561表达于包虫囊壁的膜上鉴定了13个应激基因，与寄生虫适应恶劣的环境有关，如：过氧化反应、变化得pH和大量高活性的蛋白酶第17页，此课件共29页哦在该寄生虫中有许多动力蛋白轻链（DLC)和动力蛋白重链(DHC)以及钙粘蛋白。其中，DLC与TGF-signaling有关细粒棘球绦虫有48个DLC成员，比其它寄生虫都多鉴定出了49种钙粘蛋白，与血吸虫的很相似；钙粘蛋白属于跨膜蛋白1家族，在细胞识别和黏附中其重要作用。它们定位于细胞膜，与相邻细胞钙粘蛋白亚型以拉链形式相互作用，与入侵宿主有关。第18页，此课件共29页哦同源性1很遗憾，与其它寄生虫没有什么同源性。使用同源分析手段
10、，发现了33个同源群（代表了42个细粒棘球绦虫基因）在蠕虫中是独有的。它们将是药物，疫苗，诊断的靶标。第19页，此课件共29页哦该虫与其它寄生虫编码了一种特殊的同源群-异戊二烯基半胱氨酸氧化酶，此酶催化异戊烯化蛋白降解的最后一步。异戊烯转移酶抑制剂能抑制许多寄生虫的分化和生长。异戊烯转移酶是异戊烯化蛋白生物合成的关键酶和异戊二烯基半胱氨酸氧化酶一起可能是新的药物靶点。同源性同源性2第20页，此课件共29页哦同源性3-其它的寄生虫特异同源群编码蛋白类似于CD151 antigen（四旋蛋白）。已经有2种四旋蛋白在曼氏血吸虫被用于疫苗免疫小鼠，显示出了保护作用。其机制在与引起了IgG介导的对四旋蛋
11、白的免疫应答。RNA interference研究也显示四旋蛋白在曼氏血吸虫表皮发育，成熟具有重要作用；这些给我们的细粒棘球绦虫以相似的提示。第21页，此课件共29页哦双向分化第22页，此课件共29页哦关于双向分化研究人员发现胆汁盐信号通路中的基因有可能控制了细粒棘球绦虫的双向发育。有两种胆酸盐信号受体：TGR5,一种蛋白耦联受体(GPCR)和核激素受体超家族如：法尼醇X受体(FXR)。但是在该虫基因组和转录组中并未发现前者。找到了四种候选核内胆酸盐激素受体，编码的蛋白20%与FXD和维生素D受体（VDR）相似，包含一个DNA结合域和一个配体结合域。发现了5个胆酸钠盐协同转运蛋白和7个多耐药蛋
12、白，以及一些与胆酸代谢相关的基因，如胆固醇调节元件结合蛋白1，胆酸葡萄糖苷酶相关蛋白。蜕皮激素或其他性激素可能通过核受体来调节寄生虫的蜕皮。研究发现，棘球绦虫独特的胆酸盐调控双向发育的遗传基础。在细粒棘球绦虫基因组中，发现了胆酸核受体基因（FXR和DVR）,但是无膜受体基因。核受体FXR和DVR与TGR5膜受体相比，对配体的敏感性低，因此，原头蚴只有在终宿主（狗）肠道内高浓度胆酸作用核受体时才能发育为成虫。与囊壁比较，原头节中有356个基因表达上调，其中45个与信号转导相关。还有28个基因在原头节中表达上调，在囊壁中是完全沉默的。第23页，此课件共29页哦关于节片的生产和生殖Hsp90-lik
13、e protein was highly expressed in adults and hydatid cysts suggesting that Hsp90 may have a role in strobilization in adult E.granulosus,along with other proteins such as that encoded by the segmentation gene fushi tarazu.还发现许多与减数分裂通路相关的关键分子，如：早期减数分裂诱导蛋白，减数分裂重组蛋白rec8，减数分裂核分裂蛋白1类似物等。卵表面LDL受体重复包含蛋白表达于
14、卵细胞的浆膜上，是受精所必须。第24页，此课件共29页哦信号通路发现该寄生虫拥有数条完整的信号通路：MAPK,ErbB,Wnt,Notch,Hedgehog,TGF-,Jak-Stat 和 insulin signaling 基因组编码成纤维细胞生长因子受体、表皮生长因子受体、胰岛素样生长因子受体无编码FGF,EGF 或 IGF 的基因发现了11个细胞因子受体，12个核受体，66个G蛋白偶联的受体研究揭示，棘球绦虫通过受体可以接受宿主的激素和生长因子信号，形成依赖于宿主激素和生长因子的信号通路系统，以保证其生长、发育和繁殖。第25页，此课件共29页哦神经内分泌和神经系统与血吸虫相比，该虫的神经
15、内分泌系统比较简单，而且不完整。鉴定出了92个编码编码感觉系统的基因，包括味觉、嗅觉、听觉受体类似物，以及G蛋白和腺苷酸环化酶3.下丘脑-垂体-外周内分泌腺轴在该虫中缺失发现了2个假定的下丘脑-垂体-外周内分泌腺轴受体：TRHR和TRH(它们与人和狗的同源性较高）第26页，此课件共29页哦逃避免疫识别和调节宿主免疫应答该寄生虫寿命奇长，人体内可达53年。EgAgB 在免疫逃避中起关键作用，因为它是分泌性的，变化的。其它策略，如分泌蛋白酶，消化宿主的蛋白；分泌蛋白酶抑制剂，对抗宿主蛋白酶的消化鉴定出了1965个具有信号肽的蛋白，期中809个是跨膜的或可分泌的。它们可以通过影响细胞因子网络，信号传
16、导关键酶来抑制或转变宿主免疫应答。与血吸虫不同，未发现Toll-like receptor pathway鉴定出了一些天然免疫系统相关的分子：白三烯 A4水解酶，趋化因子吸引物，巨球蛋白，细胞因子，肿瘤坏死因子（TNF）受体，糖，甘露糖基转移酶，前列腺素，脂肪氧合酶，beige beach和组蛋白H2A第27页，此课件共29页哦可能会发现新的抗菌素！此外，还包含25个富含亮氨酸的重复序列蛋白和凝集素样蛋白，它们可以识别和清除微生物。成虫在狗小肠内，哪里有无数微生物，成虫靠它们来抵抗外来侵略。第28页，此课件共29页哦钙通道亚单位 EgCav1 的序列差异有可能与其对吡喹酮抗寄生虫并药物的敏感性有关。阿苯达唑类药的效果差强人意，这里作者推测出了可能的新药72种，如作用于G-蛋白偶联蛋白偶联受体的药等。受体的药等。第29页，此课件共29页哦