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1、第12章药物制剂的稳定性现在学习的是第1页，共121页内内容容提提要要n药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性五种稳定性。n本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解易互变、易聚合的药物进行重点讨论。包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措途径、化学动力学基础、影响降解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠施、预测稳定
2、性的方法，为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。定理论基础。现在学习的是第2页，共121页第一节第一节概概述述 一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药药物物制制剂剂的的基基本本要要求求应应该该是是安安全全、有有效效、稳稳定定。稳稳定定系系指指药药物物在在体体外外的的稳稳定定性性。药药物物若若分分解解变变质质，不不仅仅可可使使疗疗效效降降低低，有有些些药药物物甚甚至至产产生生毒毒副副作作用用，故故药药物物制制剂剂稳稳定定性性对对保保证证制制剂剂安安全全有效是非常重要的。有效是非常重要的。现现在在药药物物制制剂剂已已基基本本上上实实现现机机械械化化大大生生产产，若若产产品品因因不
3、不稳稳定定而而变变质质，则则在在经经济济上上可可造造成成巨巨大大损损失失。因因此此，药药物物制制剂剂稳稳定定性性是是制制剂剂研研究究、开开发与生产中的一个重要问题发与生产中的一个重要问题。现在学习的是第3页，共121页n随随着着制制药药工工业业的的发发展展，药药物物制制剂剂的的品品种种越越来来越越多多，某某些些抗抗生生素素制制剂剂、生生化化制制剂剂、蛋蛋白白多多肽肽类类药药物物制制剂剂、维维生生素素制制剂剂及及某某些些液体制剂的稳定性问题甚为突出。液体制剂的稳定性问题甚为突出。n注注射射剂剂的的稳稳定定性性，更更有有意意义义。若若将将变变质质的的注注射射液液注注入入人人体体，则则非非常常危危险
4、险。药药物物产产品品在在不不断断更更新新，一一个个新新的的产产品品，从从原原料料合合成成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。n我我国国已已经经规规定定，新新药药申申请请必必须须呈呈报报有有关关稳稳定定性性资资料料。因因此此，为为了了合合理理地地进进行行剂剂型型设设计计，提提高高制制剂剂质质量量，保保证证药药品品疗疗效效与与安安全全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。现在学习的是第4页，共121页二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务 n药物制剂稳定性一般包括
5、化学、物理和生物学三个方面。药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。n化化学学稳稳定定性性是是指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解解反反应应，使使药药物物含量含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。n物物理理稳稳定定性性方方面面，如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂剂的的老老化化，片片剂剂崩崩解解度度、溶溶出出速速度度的的改改变变等等，主主要是制剂的物理性能发生变化。要是制剂的物理性能发生变化。n生生物物学学稳稳定定性性一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污
6、污染染，而而使使产产品变质、腐败。品变质、腐败。现在学习的是第5页，共121页n研研究究药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的任任务务，就就是是探探讨讨影影响响药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的因因素素与与提提高高制制剂剂稳稳定定化化的的措措施施，同同时时研研究究药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的试试验验方方法法，制制订订药药物物产产品品的的有有效效期期，保保证证药药物物产产品品的的质量，为新产品提供稳定性依据。质量，为新产品提供稳定性依据。n现在学习的是第6页，共121页n20世世纪纪50年年代代初初期期Higuchi等等用用化化学学动动力力学学的的原原理理来来评评价价药药物物的的稳稳定定性性。化化学
7、学动动力力学学在在物物理理化化学学中中已已作作了了详详细细论论述述，此此处处只只将将与与药药物物制制剂剂稳稳定定性性有有关关的的某某些些内内容容，简简要的加以介绍。要的加以介绍。现在学习的是第7页，共121页n一、反应级数一、反应级数n研研究究药药物物降降解解的的速速率率，首首先先遇遇到到的的问问题题是是浓浓度度对对反反应应速速率的影响。率的影响。n反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。n反反应应级级数数有有零零级级、一一级级、伪伪一一级级及及二二级级反反应应；此此外外还还有有分数级反应。分数级反应。n在在药药物物制制剂剂的的各各类
8、类降降解解反反应应中中，尽尽管管有有些些药药物物的的降降解解反反应应机机制制十十分分复复杂杂，但但多多数数药药物物及及其其制制剂剂可可按按零零级级、一一级级、伪一级反应处理。伪一级反应处理。现在学习的是第8页，共121页（一）零级反应（一）零级反应凡凡反反应应速速率率与与反反应应物物浓浓度度无无关关，而而受受其其它它因因素素影影响响的的反反应应，称称为为零零级级反反应应，其其它它因因素素如如反反应应物物的的溶溶解解度度，或或某某些些光光化化反反应应中中光光的的照照度度等等。零零级反应的微分速率方程为级反应的微分速率方程为（7-1）积分式为积分式为C0-C=k0t或或C=C0-k0t式式中中，C
9、ot=0时时反反应应物物浓浓度度；Ct时时反反应应物物的的浓浓度度；ko零零级级速速率率常常数数，其其量量纲纲为为浓浓度度.时时间间-1，单单位位为为mol.L-1s。C与与t呈呈线线性性关关系系，直直线线的的斜斜率率为为-ko，截截距距为为Co。复复方方磺磺胺胺液液体体制制剂剂的颜色消退符合零级反应动力学。的颜色消退符合零级反应动力学。现在学习的是第9页，共121页（二）一级反应（二）一级反应凡凡反反应应速速率率与与反反应应物物浓浓度度的的一一次次方方成成正正比比的的反反应应称称为为一一级级反应，其微分速率方程为反应，其微分速率方程为（7-2）积分式为积分式为lgC=+lgCo或或C=Coe
10、-kt式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时间时间-1，单位为，单位为S-1（或（或min-1,h-1,d-1等）。以等）。以lgC与与t作图呈直线，直线的斜率为作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为，截距为lgCo。现在学习的是第10页，共121页通通常常将将反反应应物物消消耗耗一一半半所所需需的的时时间间为为半半衰衰期期（halflife）,记作记作t1/2，恒温时，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。(7-3)对对于于药药物物降降解解，常常用用降降解解10%所所需需的的时时间间，称称十十分分之之一一衰衰期期，记作记作t0.9，恒温时，恒温时
11、，t0.9也与反应物浓度无关。也与反应物浓度无关。(7-4)现在学习的是第11页，共121页n如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级称为二级反应。反应。n若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。碱的催化下，可用伪一级反应处理。现在学习的
12、是第12页，共121页二、温度对反应速率的影响二、温度对反应速率的影响(一）阿仑尼乌斯（一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的著名的Arrhenius经验公式经验公式 现在学习的是第13页，共121页式式中中,A频频率率因因子子；E为为活活化化能能；R为为气气体体常数。上式取对数形式
13、为常数。上式取对数形式为lgk=或或lg现在学习的是第14页，共121页第三节第三节第三节第三节制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径n药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。能同时产生两种或两种以上的反应。现在学习的是第15页，共121页n一、水解一、水解n水
14、水解解是是药药物物降降解解的的主主要要途途径径，属属于于这这类类降降解解的的药药物物主主要要有有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。n（一）酯类药物的水解（一）酯类药物的水解n含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H+或或OH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲亲核核性性试试剂剂OH-易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-氧氧键键断断裂裂，生生成成醇醇和和酸酸，酸酸与与
15、OH-反反应应，使反应进行完全。使反应进行完全。n盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因的的水水解解可可作作为为这这类类药药物物的的代代表表，水水解解生生成成对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸与与二二乙乙胺胺基基乙乙醇醇，此此分分解解产产物物无无明明显显的的麻麻醉醉作用。作用。现在学习的是第16页，共121页内内酯酯与与酯酯一一样样，在在碱碱性性条条件件下下易易水水解解开开环环。硝硝酸酸毛毛果果芸芸香香碱碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。对对乙乙酰酰水水杨杨酸酸的的水水解解过过程程曾曾作作过过详详细细的的研研究究，在在所所研研究究的的范范围围，有有六六个个不不同同的的降降解解
16、途途径径，但但仍仍然然可可用用伪伪一一级级反反应应来来处处理理。酯酯类类水水解解，往往往往使使溶溶液液的的pH下下降降，有有些些酯酯类类药药物物灭灭菌菌后后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。现在学习的是第17页，共121页n（二）酰胺类药物的水解二）酰胺类药物的水解n酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药药物物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等等也也属此类药物。属此类药物。n氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生
17、成氨基物与二氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。氯乙酸。现在学习的是第18页，共121页在在pH27范范围围内内，pH对对水水解解速速度度影影响响不不大大。在在pH6最最稳稳定定。在在pH2以以下下或或8以以上上水水解解作作用用加加速速。而而且且在在pH8时时还还有有脱脱氯氯的的水水解解作作用用。氯氯霉霉素素水水溶溶液液120 C加加热热，氨氨基基物物可可能能进进一一步步发发生生分分解解生生成成对对硝硝基基苯苯甲甲醇醇。水水溶溶液液对对光光敏敏感感，在在pH5.4暴暴露露于于日日光光下下，变变成成黄黄色色沉沉淀淀。对对光光解解产产物物进进行行分分析析，结结果果表表明明可可能
18、能是是由由于于进进一一步步发发生生氧化、还原和缩合反应所致。氧化、还原和缩合反应所致。现在学习的是第19页，共121页n青青霉霉素素类类药药物物的的分分子子中中存存在在着着不不稳稳定定的的-内内酰酰胺胺环环，在在H+或或OH-影影响响下下，很很易易裂裂环环失失效效。如如氨氨苄苄青青霉霉素素在在酸酸、碱碱性性溶溶液中，水解产物为液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。n氨氨苄苄青青霉霉素素水水溶溶液液最最稳稳定定的的pH为为5.8。pH6.6时时，t1/2为为39天天。本本品品只只宜宜制制成成固固体体剂剂型型（注注射射用用无无菌菌粉粉末末）。注注射射用用氨氨苄苄青青霉霉素素钠钠在在临临
19、用用前前可可用用0.9%氯氯化化钠钠注注射射液液溶溶解解后后输输液液，但但10%葡葡萄萄糖糖注注射射液液对对本本品品有有一一定定的的影影响响，最最好好不不要要配配合合使使用用，若若两两者者配配合合使使用用，也也不不宜宜超超过过1h。乳乳酸酸钠钠注注射射液液对对本本品品水水解解有有显显着着的催化作用，二者不能配合的催化作用，二者不能配合1。现在学习的是第20页，共121页（三）其它药物的水解（三）其它药物的水解阿阿糖糖胞胞苷苷在在酸酸性性溶溶液液中中，脱脱氨氨水水解解为为阿阿糖糖脲脲苷苷。在在碱碱性性溶溶液液中中，嘧啶环破裂，水解速度加快。嘧啶环破裂，水解速度加快。另另外外，如如维维生生素素B、
20、地地西西泮泮、碘碘苷苷等等药药物物的的降降解解，主主要要也也是是水水解解作作用。用。本本品品在在pH6.9时时最最稳稳定定，水水溶溶液液经经稳稳定定性性预预测测t0.9约约为为11个个月月左左右右，常常制制成成注注射射粉粉针针剂剂使用。使用。现在学习的是第21页，共121页二、氧化二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，如以响下进行缓慢的氧化过
21、程。自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步：代表药物，一般链反应分以下三步：第二步第二步链传播：链传播：RO+O2ROO 第一步第一步链开始形成链开始形成 过氧化根过氧化根ROO 从有机物中夺取从有机物中夺取H形成氢过氧化物：形成氢过氧化物：ROO+RHROOH+R 金属离子能催化此传播过程。金属离子能催化此传播过程。现在学习的是第22页，共121页第第三三步步为为链链反反应应终终止止期期，游游离离基基抑抑制制剂剂X，或或二二个个游游离离基基结结合合形形成一个非游离基，链反应终止：成一个非游离基，链反应终止：现在学习的是第23页，共121页n氧氧化化过过程程一一般
22、般都都比比较较复复杂杂，有有时时一一个个药药物物，氧氧化化、光光化化分分解、水解等过程同时存在。解、水解等过程同时存在。n 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。质量，甚至成为废品。现在学习的是第24页，共12
23、1页n（一）酚类药物（一）酚类药物n这这类类药药物物分分子子中中具具有有酚酚羟羟基基，如如肾肾上上腺腺素素、左左旋旋多多巴巴、吗吗啡啡、去去水水吗吗啡啡、水水杨杨酸酸钠钠等等。左左旋旋多多巴巴氧氧化化后后形形成成有有色色物物质质，最最后后产产物物为为黑黑色色素素。左左旋旋多多巴巴用用于于治治疗疗震震颤颤麻麻痹痹症症，拟拟定定处处方方时时应应采采取取防防止止氧氧化化的的措措施施。肾肾上上腺腺素素的的氧氧化化与与左左旋旋多多巴巴类类似似，先先生生成成肾肾上上腺腺素素红红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。最后变成棕红色聚合物或黑色素。n（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物维维生生素素C是是这这类类药药物物
24、的的代代表表，分分子子中中含含有有烯烯醇醇基基，极极易易氧氧化化，氧氧化化过过程程较较为为复复杂杂。在在有有氧氧条条件件下下，先先氧氧化化成成去去氢氢抗抗坏坏血血酸酸，然然后后经经水水解解为为2、3二二酮酮古古罗罗糖糖酸酸，此此化化合合物物进进一一步步氧氧化化为为草草酸酸与与L-丁糖酸。丁糖酸。现在学习的是第25页，共121页在在无无氧氧条条件件下下，发发生生脱脱水水作作用用和和水水解解作作用用生生成成呋呋喃喃甲甲醛醛和和二二氧氧化化碳碳，由由于于H+的的催催化化作作用用，在在酸酸性性介介质质中中脱脱水水作作用用比比碱碱性性介介质质快快，实实验验中中证证实实有有二二氧氧化化碳气体产生。碳气体产
25、生。现在学习的是第26页，共121页n（三）其它类药物（三）其它类药物芳芳胺胺类类如如磺磺胺胺嘧嘧啶啶钠钠。吡吡唑唑酮酮类类如如氨氨基基比比林林、安安乃乃近近。噻噻嗪嗪类类如如盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪、盐盐酸酸异异丙丙嗪嗪等等。这这些些药药物物都都易易氧氧化化，其其中中有有些些药药物物氧氧化化过过程程极极为为复复杂杂，常常生生成成有有色色物物质质。含含有有碳碳-碳碳双双键键的的药药物物如如维维生生素素A或或D的的氧氧化化，是是典典型型的的游游离离基基链链式式反反应应。易易氧氧化化药药物物要要特特别别注注意意光光、氧氧、金金属属离离子子对对他他们们的的影影响响，以以保保证产品质量。证产品质量。现在学
26、习的是第27页，共121页n三、其它反应三、其它反应n（一）异构化（一）异构化n异异构构化化一一般般分分光光学学异异构构化化(opticalisomerization)和和几几何何异异构构(geometricisomerization)二二种种。通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理活性降低甚至没有活性。理活性降低甚至没有活性。n光学异构化光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素。左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液
27、在的活性。本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。左旋莨。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。现在学习的是第28页，共121页n差差向向异异构构化化指指具具有有多多个个不不对对称称碳碳原原子子上上的的基基团团发发生生异异构构化化的的现现象象。四四环环素素在在酸酸性性条条件件下下，在在4位位上上碳碳原原子子出出现现差差向向异异构构形形成成4差差向向四
28、四环环素素。现现在在已已经经分分离离出出差差向向异异构构四四环环素素，治治疗疗活活性性比比四四环环素素低低。毛毛果果芸芸香香碱碱在在碱碱性性pH时时，-碳碳原原子子也也存存在在差差向向异异构构化化作作用用，生生成成异异毛毛果果芸芸香香碱碱，为为伪伪一一级级反反应应。麦麦角角新新碱碱也也能能差差向向异异构构化化，生生成成活活性性较较低低的的麦麦角角袂袂春春宁宁(ergometrinine)。n1.几几何何异异构构化化有有些些有有机机药药物物，反反式式异异构构体体与与顺顺式式几几何何异异构构体体的的生生理理活活性性有有差差别别。维维生生素素A的的活活性性形形式式是是全全反反式式(all-trans
29、)。在在多多种种维维生生素素制制剂剂中中，维维生生素素A除除了了氧氧化化外外，还还可可异异构构化化，在在2,6位位形形成成顺顺式式异异构构化化，此此种种异异构构体体的的活活性性比比全全反式低。反式低。现在学习的是第29页，共121页n（二）聚合（二）聚合n聚聚合合(polymerization)是是两两个个或或多多个个分分子子结结合合在在一一起起形形成成的的复杂分子。复杂分子。n已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过
30、程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄苄青青霉霉素素产产生生过过敏敏反反应应。甲甲醛醛聚聚合合生生成成三三聚聚甲甲醛醛，这这是是大家熟知的现象。大家熟知的现象。n噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400为为溶溶剂剂制制成成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。现在学习的是第30页，共121页n（三）脱羧（三）脱羧n对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。生成间氨
31、基酚，后者还可进一步氧化变色。n普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这这就就是是盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因注注射射液液变变黄黄的的原原因。因。n 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。均应通以二氧化碳。现在学习的是第31页，共121页n影影响响药药物物制制剂剂分分解解的的因因素素很很多多，从从处处方方因因素素与与外外界界因因素素两两个方面来讨论。个方面来讨论。n一、处方因素对药物制
32、剂稳定性的影响及解决方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法n制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。性影响很大。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。现在学习的是第32页，共121页n（一）（一）pH的影响的影响n许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H+或或OH-催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属酸酸碱碱催催化化(
33、specificacid-basecatalysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化化，此此类类药药物物的的水水解解速速度度，主主要要由由pH决决定定。pH对速度常数对速度常数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：nk=k0+kH+H+kOH-OH-(7-7)式式中中，k0参参与与反反应应的的水水分分子子的的催催化化速速度度常常数数；kH+，kOH-H+和和OH-离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。现在学习的是第33页，共121页n在在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：nlgk=lgkH+pH(7-8)n以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作
34、图得一直线，斜率为-1。n设设Kw为水的离子积即为水的离子积即Kw=H+OH-，故在，故在pH较高时得：较高时得：nlgk=lgkOH-+lgKw+pH(7-9)n以以lgk对对pH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1，在在此此范范围围内内主主要要由由OH-催催化化。这这样样，根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pH关关系系的的图图形形，如如图图7-1。这这样样图图形形叫叫pH-速速度度图图。在在pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所所对对应应的的横横座座标标，即即为为最最稳稳定定pH，以以pHm表示。表示。现在学习的是第34页，共121页l
35、gk图图7-1pH速度图速度图现在学习的是第35页，共121页npH-速速度度图图有有各各种种形形状状，一一种种是是V型型图图，如如图图7-1。药药物物水水解解，典典型型的的V型型图图是是不不多多见见的的。硫硫酸酸阿阿托托品品、青青霉霉素素G在在一一定定pH范范围围内内的的pH-速速度度图图与与V型型相相似似。硫硫酸酸阿阿托托品品水水溶溶液液最最稳稳定定pH为为3.7，因因其其kOH-比比kH+大大，故故pHm出出现现在在酸酸性性一一侧侧，本本品品0.05%、pH6.54的的水水溶溶液液120 C30分分钟钟分分解解3.4%，而而在在pH7.3磷磷酸酸缓缓冲冲液液120 C同同样样时时间间则则
36、分分解解达达51.8%。硫硫酸酸阿阿托托品品注注射射液液的的pH中中国国药药典典2005年年版版规规定定3.55.5，实实际际生生产产控控制制在在4.04.5。青青霉霉素素G的的pHm为为6.5，因因kH+与与kOH-相差不多。相差不多。现在学习的是第36页，共121页 某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普速度图，盐酸普鲁卡因鲁卡因pH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S型（如图型（如图7 7-2）。这是因为）。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。不同的形式（即质子型和游离碱型）存在
37、。图图7-237 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图现在学习的是第37页，共121页 确定最稳定的确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算可以通过下式计算pHm=pKwlg 一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如的溶液，在较高温度（恒温，例如60 C）下进行加速实验。求出各种）下进行加速实验。求出各种pH溶液溶液的速度常数的速度常数(k)，然后以，然后以lgk对对pH作图，就可求出最稳定的
38、作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下。在较高恒温下所得到的所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。三磷酸腺苷注射液一般可适用于室温，不致产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的最稳定的pH为为9，就是用这种方法确定的。，就是用这种方法确定的。现在学习的是第38页，共121页n前面我们讨论了前面我们讨论了pH对水解影响的规律。对水解影响的规律。n为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的为了研究药物的降解，就要查阅资料或通过实践找出其最稳定的pH范围，并调节范围，并调节pH。npH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再引入其它离子而调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了不再
39、引入其它离子而影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，影响药液的澄明度等原因，生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯如氨茶碱用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。值。n此外，为了保持药液的此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要及其盐类组成的缓冲系统来调节，但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。注意广义酸碱催化的影响。现在学习的是第39页，共121页np
40、H调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的提高疗效。一些药物最稳定的pH见表见表7-3。现在学习的是第40页，共121页表表7-3一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺
41、太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0现在学习的是第41页，共121页n（二）广义酸碱催化的影
42、响（二）广义酸碱催化的影响n 按照按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。盐、硼酸盐均为广义的酸碱。n
43、现在学习的是第42页，共121页n 为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲
44、剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。缓冲系统。现在学习的是第43页，共121页n（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响n 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。方程射液、安定注射液等。方程(11-14)可以说明非水溶剂介电常可以说明非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性的影响。数的对易水解药物的稳定性的影响。lgk=lgk (7-14)现在学习的是第44页，共
45、121页n式中，式中，k速度常数；速度常数；介电常数；介电常数；k 溶剂溶剂=时的时的速度常数。对于一个给定系统在固定温度下速度常数。对于一个给定系统在固定温度下K是常数。是常数。n因此，以因此，以lgk对对1/作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则的电荷相同，则lgk对对1/作图所得直线的斜率将是负的。作图所得直线的斜率将是负的。n在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙二醇故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙二醇（60%），可使注射
46、液稳定性提高。），可使注射液稳定性提高。25 C时的时的t0.9可达可达1年左年左右。右。现在学习的是第45页，共121页n相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。达到稳定药物制剂的目的。n溶剂对稳定性的影响比较复杂。近年来兽用氯霉素注射液溶剂对稳定性的影响比较复杂。近年来兽用氯霉素注射液采用吡咯酮为溶剂，含量稳定性得到很大提高，但色泽稍采用吡咯酮为溶剂，含量稳定性得到很大提高，但色泽稍深。深。（四）离子强度的影
47、响（四）离子强度的影响在在制制剂剂处处方方中中，往往往往加加入入电电解解质质调调节节等等渗渗，或或加加入入盐盐（如如一一些些抗抗氧氧剂剂）防防止止氧氧化化，加加入入缓缓冲冲剂剂调调接接pH。因因而而存存在在离离子子强强度度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：现在学习的是第46页，共121页 lgk=lgko+1.02ZAZB(7-15)lgk-lgk0图7-3.离子强度对反速度的影响式式中中，k降降解解速速度度常常数数；ko溶溶液液无无限限稀稀(=0)时时的的速速度度常常数数；离离子子强强度度；ZAZB溶溶液液中中药药物物所所带带的的电电荷荷。以以l
48、gk对对作作图图可可得得一一直直线线，其其斜斜率率为为1.02ZAZB，外外推到推到=0可求得可求得ko。根据根据(11-15)式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图11-3中中线），如青霉素在磷线），如青霉素在磷酸缓冲液中（酸缓冲液中（pH=6.8）的水解速度）的水解速度现在学习的是第47页，共121页n随随离离子子强强度度的的增增加加而而增增加加。如如果果药药物物离离子子带带负负电电，而而受受H+催催化，则离子强
49、度增加，分解反应速度低（即化，则离子强度增加，分解反应速度低（即n图图7-3中中线线）。如如果果药药物物是是中中性性分分子子，因因ZAZB=0，故故离离子子强强度度增增加对分解速度没有影响（图加对分解速度没有影响（图7-3中中线）。线）。现在学习的是第48页，共121页n（五）表面活性剂的影响五）表面活性剂的影响n一一些些溶溶剂剂水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，如如苯苯佐佐卡卡因因易易受受碱碱催催化化水水解解，在在5%的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠溶溶液液中中，30 C时时的的t1/2增增加加到到1150分分钟钟（不不加加十十二二烷烷基基硫
50、硫酸酸钠钠时时则则为为64分分钟钟）。这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶在在胶胶束束周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OH进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻攻击击，因因而而增增加加苯苯佐佐卡卡因因的的稳稳定定性性。但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温80（聚聚山山梨梨酯酯80）可可使使维维生生素素D稳稳定定性性下下降降。故故须须通通过过实实验验，正正确确选选用用表表面面活活性剂。性剂。现在学习的是第49页，共1