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1、 第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 第一节第一节 概述概述 药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。间保持稳定的程度。间保持稳定的程度。间保持稳定的程度。药物制剂的基本要求：药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定。安全、有效、稳定。不稳定：若分解变质，产生药效降低，不稳定：若分解变质，产生药效降低，甚至毒副作用，造成经济损失。甚至毒副作用，造成经济损失。稳定性问题突出的制剂：稳定性问题突出的制剂：抗生素、生化、维生素制剂、液体制抗生素、生化、
2、维生素制剂、液体制剂。剂。注射剂的稳定性尤为重要。注射剂的稳定性尤为重要。稳定性涉及从原料合成、剂型设计到制剂稳定性涉及从原料合成、剂型设计到制剂生产的全过程。生产的全过程。包括物理、化学、生物、药效、毒理五个包括物理、化学、生物、药效、毒理五个方面稳定性。方面稳定性。一一.药物制剂的物理化学及微生物稳定性药物制剂的物理化学及微生物稳定性（一）化学稳定性（一）化学稳定性1.溶剂分解溶剂分解酯类：乙酰水杨酸、盐酸普鲁卡酯类：乙酰水杨酸、盐酸普鲁卡因等。因等。酰胺类：氯霉素、青霉素类及头酰胺类：氯霉素、青霉素类及头孢菌素类、巴比妥类等。孢菌素类、巴比妥类等。酰脲、内酰脲、酰肼、肟类药物等。酰脲、内
3、酰脲、酰肼、肟类药物等。2.氧化氧化 酚类：肾上腺素、吗啡等酚类：肾上腺素、吗啡等.烯醇类：维生素烯醇类：维生素C 芳胺类：磺胺嘧啶钠芳胺类：磺胺嘧啶钠 吡唑酮类：氨基比林、氨乃近吡唑酮类：氨基比林、氨乃近 噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪3.光降解4.其它（1）脱水（2）异构化（3）与其它药物的作用（4）脱羧（5）聚合（二）物理稳定性1.晶型转变2.蒸发3.吸附4.制剂变化和老化（三）微生物学稳定性二.制剂稳定性的化学动力学描述第二节第二节 影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素 及稳定化方法及稳定化方法处方因素和非处方因素两方面处方因素和非处方因素两方
4、面（一）处方设计前对药物制剂稳定性的 稳定化方法1.制成固体制剂2.制成包合物3.制成难溶性盐4.采用粉末直接压片或包衣工艺（二）处方因素对药物制剂化学稳定性的 影响及稳定化方法1.pH1.pH值的影响值的影响值的影响值的影响 药液的药液的药液的药液的pHpH值不仅对药物水解有极大影响，而且值不仅对药物水解有极大影响，而且值不仅对药物水解有极大影响，而且值不仅对药物水解有极大影响，而且对药物的氧化也影响很大。对药物的氧化也影响很大。对药物的氧化也影响很大。对药物的氧化也影响很大。酯类、酰胺类药物常受酯类、酰胺类药物常受酯类、酰胺类药物常受酯类、酰胺类药物常受H+H+或或或或OH-OH-催化水解
5、，其水催化水解，其水催化水解，其水催化水解，其水解速度，主要由解速度，主要由解速度，主要由解速度，主要由pHpH值决定值决定值决定值决定.pHpH与速度的关系：与速度的关系：与速度的关系：与速度的关系：K=K0+KH+H+KOH-OH-K=K0+KH+H+KOH-OH-pHpH值很低时，主要为酸催化值很低时，主要为酸催化值很低时，主要为酸催化值很低时，主要为酸催化.LogKLogK=logKHlogKH+pHpH以以以以logKlogK对对对对pHpH值作一直线，斜率为值作一直线，斜率为值作一直线，斜率为值作一直线，斜率为-1-1设设设设KwKw为水的离子积为水的离子积为水的离子积为水的离子积
6、KwKw=H+OH-=H+OH-OH-=OH-=logOHlogOH-=-=logKwlogKw(-(-logHlogH+)+)=logKw+pHlogKw+pH 在在在在pHpH值较高时，主要为碱催化，值较高时，主要为碱催化，值较高时，主要为碱催化，值较高时，主要为碱催化，logKlogK=logKOH-+logKw+pHlogKOH-+logKw+pH以以以以logKlogK对对对对pHpH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为+1.+1.pH-pH-速度图上最低点所对应的横座标，即为速度图上最低点所对应的横座标，即为速度图上最低点所对应的横座标，
7、即为速度图上最低点所对应的横座标，即为最稳定最稳定最稳定最稳定 pHpH值（反应速度常数最小时的值（反应速度常数最小时的值（反应速度常数最小时的值（反应速度常数最小时的pHpH值），值），值），值），以以以以pHmpHm表示。表示。表示。表示。确定确定确定确定pH m pH m 是溶液型液体制剂处方设计首先是溶液型液体制剂处方设计首先是溶液型液体制剂处方设计首先是溶液型液体制剂处方设计首先要考虑的问题。要考虑的问题。要考虑的问题。要考虑的问题。pHpH值较高时，许多药物较易氧化，值较高时，许多药物较易氧化，值较高时，许多药物较易氧化，值较高时，许多药物较易氧化，pHpH值较值较值较值较低时比较
8、稳定（因氧化还原电势升高）。低时比较稳定（因氧化还原电势升高）。低时比较稳定（因氧化还原电势升高）。低时比较稳定（因氧化还原电势升高）。2.2.溶剂溶剂溶剂溶剂 溶剂为化学反应的介质。溶剂为化学反应的介质。溶剂为化学反应的介质。溶剂为化学反应的介质。溶剂对化学反应的影响主要是溶剂的极性，用溶剂对化学反应的影响主要是溶剂的极性，用溶剂对化学反应的影响主要是溶剂的极性，用溶剂对化学反应的影响主要是溶剂的极性，用介电常数来表示。介电常数来表示。介电常数来表示。介电常数来表示。如药物离子与攻击离子的电荷相同，可采用介电如药物离子与攻击离子的电荷相同，可采用介电如药物离子与攻击离子的电荷相同，可采用介电
9、如药物离子与攻击离子的电荷相同，可采用介电常数低的溶剂配制药液，以降低水解速度；常数低的溶剂配制药液，以降低水解速度；常数低的溶剂配制药液，以降低水解速度；常数低的溶剂配制药液，以降低水解速度；对易水解药物，采用非水溶剂如丙二醇的水溶液对易水解药物，采用非水溶剂如丙二醇的水溶液对易水解药物，采用非水溶剂如丙二醇的水溶液对易水解药物，采用非水溶剂如丙二醇的水溶液作溶剂，可稳定。作溶剂，可稳定。作溶剂，可稳定。作溶剂，可稳定。反之，则不能达到稳定目的，其影响较复杂。反之，则不能达到稳定目的，其影响较复杂。反之，则不能达到稳定目的，其影响较复杂。反之，则不能达到稳定目的，其影响较复杂。3.3.添加剂
10、添加剂添加剂添加剂（1 1）缓冲盐）缓冲盐）缓冲盐）缓冲盐 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐均为广义酸碱。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐均为广义酸碱。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐均为广义酸碱。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐均为广义酸碱。（2 2）离子强度）离子强度）离子强度）离子强度 制剂中加入的等渗剂、抗氧剂、制剂中加入的等渗剂、抗氧剂、制剂中加入的等渗剂、抗氧剂、制剂中加入的等渗剂、抗氧剂、pHpH调节剂等，调节剂等，调节剂等，调节剂等，常为电解质，可改变溶液离子强度，离子强度常为电解质，可改变溶液离子强度，离子强度常为电解质，可改变溶液离子强度，离子强度常为电解质，可改变溶液离子强度，离子强度对
11、水解速度有很大影响，关系如下：对水解速度有很大影响，关系如下：对水解速度有很大影响，关系如下：对水解速度有很大影响，关系如下：药物离子带负电，并受药物离子带负电，并受药物离子带负电，并受药物离子带负电，并受OHOH-催化，加入盐使溶催化，加入盐使溶催化，加入盐使溶催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解速度加快；液离子强度增加，则分解速度加快；液离子强度增加，则分解速度加快；液离子强度增加，则分解速度加快；药物离子带负电，并受药物离子带负电，并受药物离子带负电，并受药物离子带负电，并受H H+催化，加入盐使溶液离催化，加入盐使溶液离催化，加入盐使溶液离催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解速度降
12、低。子强度增加，则分解速度降低。子强度增加，则分解速度降低。子强度增加，则分解速度降低。（3 3）表面活性剂）表面活性剂）表面活性剂）表面活性剂 表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化。表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化。表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化。表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化。-因形成胶束的屏障作用。因形成胶束的屏障作用。因形成胶束的屏障作用。因形成胶束的屏障作用。也可能促进分解。也可能促进分解。也可能促进分解。也可能促进分解。（4 4）处方中辅料）处方中辅料）处方中辅料）处方中辅料 影响很大。影响很大。影响很大。影响很大。辅料与主药可能产生化学反应。辅料与主药可能
13、产生化学反应。辅料与主药可能产生化学反应。辅料与主药可能产生化学反应。润滑剂硬脂酸镁可与乙酰水杨酸片中的乙酰水润滑剂硬脂酸镁可与乙酰水杨酸片中的乙酰水润滑剂硬脂酸镁可与乙酰水杨酸片中的乙酰水润滑剂硬脂酸镁可与乙酰水杨酸片中的乙酰水杨酸生成乙酰水扬酸镁，镁盐的溶解度增加，杨酸生成乙酰水扬酸镁，镁盐的溶解度增加，杨酸生成乙酰水扬酸镁，镁盐的溶解度增加，杨酸生成乙酰水扬酸镁，镁盐的溶解度增加，吸湿性增强，加快乙酰水杨酸的水解。吸湿性增强，加快乙酰水杨酸的水解。吸湿性增强，加快乙酰水杨酸的水解。吸湿性增强，加快乙酰水杨酸的水解。可换用滑石粉或硬脂酸作润滑剂。可换用滑石粉或硬脂酸作润滑剂。可换用滑石粉或
14、硬脂酸作润滑剂。可换用滑石粉或硬脂酸作润滑剂。（5）络合剂（三）非处方因素的影响及解决办法（三）非处方因素的影响及解决办法 1.1.温度温度温度温度 一般，温度升高，反应速度加快。一般，温度升高，反应速度加快。一般，温度升高，反应速度加快。一般，温度升高，反应速度加快。2.2.光线光线光线光线光光光光-辐射能。辐射能。辐射能。辐射能。激发氧化反应，加速药物分解；激发氧化反应，加速药物分解；激发氧化反应，加速药物分解；激发氧化反应，加速药物分解；有些药物受光照后分子活化而产生分解，称光有些药物受光照后分子活化而产生分解，称光有些药物受光照后分子活化而产生分解，称光有些药物受光照后分子活化而产生分
15、解，称光化降解。化降解。化降解。化降解。易被光降解的物质为光敏感物质。易被光降解的物质为光敏感物质。易被光降解的物质为光敏感物质。易被光降解的物质为光敏感物质。硝普钠、氯丙嗪、氢化可的松等为光敏物质。硝普钠、氯丙嗪、氢化可的松等为光敏物质。硝普钠、氯丙嗪、氢化可的松等为光敏物质。硝普钠、氯丙嗪、氢化可的松等为光敏物质。光敏物质制备制剂时，需避光操作。光敏物质制备制剂时，需避光操作。光敏物质制备制剂时，需避光操作。光敏物质制备制剂时，需避光操作。3.3.空气（氧）空气（氧）空气（氧）空气（氧）空气中氧占空气中氧占空气中氧占空气中氧占20%20%（1/51/5），是药物氧化的重要因），是药物氧化的
16、重要因），是药物氧化的重要因），是药物氧化的重要因素。素。素。素。气体的溶解度随温度升高而降低。气体的溶解度随温度升高而降低。气体的溶解度随温度升高而降低。气体的溶解度随温度升高而降低。加热可驱氧，加热可驱氧，加热可驱氧，加热可驱氧，100100度时水中氧几乎为零。度时水中氧几乎为零。度时水中氧几乎为零。度时水中氧几乎为零。新沸水配制溶液，为减少溶剂中的氧。新沸水配制溶液，为减少溶剂中的氧。新沸水配制溶液，为减少溶剂中的氧。新沸水配制溶液，为减少溶剂中的氧。对易氧化制剂，抗氧是防止氧化的根本措对易氧化制剂，抗氧是防止氧化的根本措对易氧化制剂，抗氧是防止氧化的根本措对易氧化制剂，抗氧是防止氧化的
17、根本措施。施。施。施。抗氧措施：抗氧措施：抗氧措施：抗氧措施：1.1.向溶液和容器空间通入惰性气体，如向溶液和容器空间通入惰性气体，如向溶液和容器空间通入惰性气体，如向溶液和容器空间通入惰性气体，如COCO2 2、N N2 2 等，置换氧。等，置换氧。等，置换氧。等，置换氧。2.2.加入抗氧剂加入抗氧剂加入抗氧剂加入抗氧剂亚硫酸氢钠、半胱氨酸等还原剂。亚硫酸氢钠、半胱氨酸等还原剂。亚硫酸氢钠、半胱氨酸等还原剂。亚硫酸氢钠、半胱氨酸等还原剂。加入的抗氧剂的氧化加入的抗氧剂的氧化加入的抗氧剂的氧化加入的抗氧剂的氧化-还原电势比药物的低，更还原电势比药物的低，更还原电势比药物的低，更还原电势比药物的
18、低，更易被氧化。易被氧化。易被氧化。易被氧化。氧首先氧化抗氧剂，从而保护主药免遭氧化。氧首先氧化抗氧剂，从而保护主药免遭氧化。氧首先氧化抗氧剂，从而保护主药免遭氧化。氧首先氧化抗氧剂，从而保护主药免遭氧化。另有一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基另有一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。被消耗。如油性抗氧剂。如油性抗氧剂。4.4.金属离子金属离子金属离子金属离子 金属离子催化氧化。金属离子催化氧化。金属离子催化氧化。金属离子催化氧化。减少金属离子影响：减少金属离子影响：减少金属离子影响：减少金属离子影
19、响：1.1.高纯度原辅料高纯度原辅料高纯度原辅料高纯度原辅料2.2.操作避用金属器具操作避用金属器具操作避用金属器具操作避用金属器具3.3.加入金属离子络合剂（抗氧增效剂）加入金属离子络合剂（抗氧增效剂）加入金属离子络合剂（抗氧增效剂）加入金属离子络合剂（抗氧增效剂）5.5.湿度和水份的影响湿度和水份的影响湿度和水份的影响湿度和水份的影响 主要影响固体制剂稳定性。主要影响固体制剂稳定性。主要影响固体制剂稳定性。主要影响固体制剂稳定性。6.6.包装材料的影响包装材料的影响包装材料的影响包装材料的影响 影响极大。影响极大。影响极大。影响极大。包装不当，最佳的处方、工艺，也不能得到包装不当，最佳的处
20、方、工艺，也不能得到包装不当，最佳的处方、工艺，也不能得到包装不当，最佳的处方、工艺，也不能得到优质产品。优质产品。优质产品。优质产品。包装设计主要是要排除光、水汽、空气（氧）包装设计主要是要排除光、水汽、空气（氧）包装设计主要是要排除光、水汽、空气（氧）包装设计主要是要排除光、水汽、空气（氧）和热的影响，保证药物稳定；同时要避免药物和热的影响，保证药物稳定；同时要避免药物和热的影响，保证药物稳定；同时要避免药物和热的影响，保证药物稳定；同时要避免药物与包装材料的反应。与包装材料的反应。与包装材料的反应。与包装材料的反应。第三节第三节 固体药物制剂稳定性固体药物制剂稳定性一一.固体药物与固体剂
21、型稳定性固体药物与固体剂型稳定性类型多样类型多样类型多样类型多样速度较慢速度较慢速度较慢速度较慢表里不一表里不一表里不一表里不一不均匀不均匀不均匀不均匀药物晶型与稳定性的关系药物晶型与稳定性的关系药物晶型与稳定性的关系药物晶型与稳定性的关系不同晶型，理化性质不同，稳定性不同。不同晶型，理化性质不同，稳定性不同。不同晶型，理化性质不同，稳定性不同。不同晶型，理化性质不同，稳定性不同。（一）药物晶型（二）固体药物分解动力学的平衡（二）固体药物分解动力学的平衡（三）固体药物之间的相互作用（四）辅料第四节第四节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法一一.新药申请药物稳定性实验新药申请药物稳定性实验（一）影响因素试验（一）影响因素试验（二）加速试验（二）加速试验（三）长期试验（三）长期试验二二.恒温法恒温法（一）经典恒温法（一）经典恒温法（二）活化能法（二）活化能法（三）温度系数法（三）温度系数法三三.线性变温法线性变温法四四.热分析法测定药物动力学参数热分析法测定药物动力学参数五五.固体制剂稳定性实验的特殊要求固体制剂稳定性实验的特殊要求第五节第五节 药物制剂的贮存药物制剂的贮存一一.贮存条件贮存条件二二.贮存条件的选择贮存条件的选择