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1、关于药物制剂的稳定性第一页，讲稿共七十六页哦目录第一节第一节 概述概述第二节第二节 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径第三节第三节 影响降解因素及稳定化方法影响降解因素及稳定化方法第四节第四节 固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性第五节第五节 药物与药品的稳定性试验方法药物与药品的稳定性试验方法第二页，讲稿共七十六页哦学习要求1.掌掌握握药药物物制制剂剂稳稳定定性性研研究究的的意意义义、药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的内内容容；制制剂剂中中药药物物的的化化学学降降解解途途径径及及易易发发生生这这些些化化学学降降解解反反应应的的药药物物类类型型；影影响响药药物物制制剂剂降降解解
2、的的因因素素及及稳稳定定化化方方法法；药药物物稳稳定定性性试试验验的的目目的的、试试验方法及其适用范围。验方法及其适用范围。2.熟熟悉悉固固体体药药物物制制剂剂稳稳定定性性的的特特点点；药药物物稳稳定定性性试试验验的的基基本本要要求求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。第三页，讲稿共七十六页哦第一节第一节 概述概述药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期），药品与制剂药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期），药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。保持与生产时相同的质量和特性。一、研究药物制剂稳定性的意义：一、研究药物制剂稳定
3、性的意义：对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。第四页，讲稿共七十六页哦10/11/202251.1.稳定性研究的意义：稳定性研究的意义：掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供依据，保掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供依据，保证用药安全和有效。证用药安全和有效。针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制剂的质量针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制剂的质量稳定。稳定。提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科学性和提高新药研究、制剂生产、质量控制和临
4、床应用的科学性和先进性先进性第五页，讲稿共七十六页哦10/11/202262 2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂：、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂：环境因素环境因素：温度、湿度、光线、包装材料：温度、湿度、光线、包装材料处方因素处方因素：辅料、：辅料、pHpH工艺因素工艺因素：湿法制粒：湿法制粒oror干法制粒、包合物、微囊、包衣干法制粒、包合物、微囊、包衣第六页，讲稿共七十六页哦10/11/20227二、稳定性研究内容二、稳定性研究内容化学稳定性化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 物物理理稳稳定定性性：贮贮存
5、存过过程程中中混混悬悬液液的的微微粒粒粗粗化化、沉沉淀淀，乳乳浊浊液液的的破破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散微生物稳定性微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败第七页，讲稿共七十六页哦10/11/20228第三节第三节 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径一、水解（一、水解（hydrolysis）：）：酯类、酰胺类酯类、酰胺类（一）酯类（一）酯类 RCOR+H2O酸酸+醇醇通常为通常为1级或伪级或伪1级反应级反应O水解水解和和氧化氧化为药物降解的两个主要途径。为药物降解的两个主要途
6、径。第八页，讲稿共七十六页哦10/11/20229盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。二乙胺基乙醇，失效。其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等酯类水解往往使溶液酯类水解往往使溶液pHpH下降。下降。内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。第九页，讲稿共七十六页哦10/11/202210（二）酰胺类（二）酰胺类 RCNHR+H2O酸酸+胺胺1、氯霉素、氯霉素pH2-7，对水解速度影响不大，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。最稳定。pH2，8可加速水解、热、光等影
7、响，反应复杂。可加速水解、热、光等影响，反应复杂。O氨基物氨基物+二氯乙酸二氯乙酸第十页，讲稿共七十六页哦10/11/202211氯霉素滴眼液氯霉素滴眼液硼酸硼酸-硼砂缓冲液处方硼砂缓冲液处方pH=6.4,pH=6.4,较稳定，有效期较稳定，有效期9 9个月。个月。灭菌方法影响其稳定性：灭菌方法影响其稳定性：100 30min100 30min，水解，水解3-4%3-4%115 30min 115 30min，水解，水解15%15%第十一页，讲稿共七十六页哦122、青霉素和头孢菌素等、青霉素和头孢菌素等-内酰胺环内酰胺环-不稳定不稳定易受酸碱催化水解开环失效易受酸碱催化水解开环失效氨苄西林氨苄
8、西林-氨苄青霉酰胺酸氨苄青霉酰胺酸-固体粉针固体粉针头孢唑啉钠易水解头孢唑啉钠易水解-pH4-7较稳定较稳定氨苄西林氨苄西林头孢唑啉钠头孢唑啉钠第十二页，讲稿共七十六页哦3 3、巴比妥类、巴比妥类在碱性溶液中易水解在碱性溶液中易水解利多卡因不易水解利多卡因不易水解盐酸利多卡因盐酸利多卡因第十三页，讲稿共七十六页哦10/11/202214（三）其他药物（三）其他药物阿糖胞苷阿糖胞苷 阿糖脲苷阿糖脲苷 嘧啶环破裂嘧啶环破裂酸酸 脱氨脱氨碱碱pH=6.9最稳定，有效期最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。个月，常制成注射粉针。阿糖胞苷阿糖胞苷第十四页，讲稿共七十六页哦10/11/202215二、氧
9、化（二、氧化（Oxidization）药药物物氧氧化化分分解解多多为为自自氧氧化化：即即在在大大气气中中氧氧的的影影响响下下缓缓慢慢的的氧氧化过程。化过程。药药物物氧氧化化过过程程与与结结构构有有关关，酚酚类类、烯烯醇醇类类、芳芳胺胺类类、吡吡唑唑酮酮类、噻嗪类易氧化。类、噻嗪类易氧化。药药物物氧氧化化后后，效效价价损损失失，可可能能颜颜色色变变化化（加加深深），产产生生沉沉淀，产生不良气味淀，产生不良气味。易氧化药物应特别注意易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影响的影响第十五页，讲稿共七十六页哦10/11/202216易发生氧化的药物易发生氧化的药物1、酚类药物：含酚羟基
10、、酚类药物：含酚羟基肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等吗啡吗啡水杨酸钠水杨酸钠第十六页，讲稿共七十六页哦172.2.烯醇类药物：烯醇类药物：维生素维生素C C3.3.其它类：其它类：芳胺类芳胺类磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠吡唑酮类吡唑酮类氨基比林、安乃近氨基比林、安乃近噻嗪类噻嗪类盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪维生素维生素C C磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠第十七页，讲稿共七十六页哦10/11/202218三、其它反应三、其它反应 外消旋化：肾上腺素外消旋化：肾上腺素 光学异构化光学异构化（一）异构化（一）异构化 几何异构化：几何异构化：V
11、it A差向异构化：差向异构化：差向异构化：差向异构化：四环素四环素肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低50%四环素，四环素，4 4位碳原子差向异构，活性降低。位碳原子差向异构，活性降低。Vit A Vit A 全反式有活性，全反式有活性，2 2，6 6位顺式异构化后活性降低位顺式异构化后活性降低第十八页，讲稿共七十六页哦10/11/202219（二）聚合（二）聚合两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌（三）脱羧（三）脱羧对氨
12、基水杨酸钠对氨基水杨酸钠-间氨基酚间氨基酚-进一步氧化变色进一步氧化变色氧化变色氧化变色第十九页，讲稿共七十六页哦20普鲁卡因普鲁卡因-水解为氨基苯甲酸水解为氨基苯甲酸-苯胺苯胺-氧化变色氧化变色苯胺苯胺有色物质有色物质第二十页，讲稿共七十六页哦10/11/202221第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 影响因素：影响因素：1.1.处处方方因因素素：pHpH、酸酸碱碱催催化化、溶溶剂剂、离离子子强强度度、表表面面活活性性剂剂、处处方方中中的的辅料辅料2.2.外外界界因因素素：温温度度、光光线线、空空气气（氧氧）、金金属属离离子子、湿湿度度（水水分
13、分）、包装材料包装材料 第二十一页，讲稿共七十六页哦10/11/202222一、处方因素一、处方因素（一）（一）pH值的影响值的影响为影响液体药物及其制剂为影响液体药物及其制剂重要因素重要因素之一。之一。1.pH值对水解反应速率的影响值对水解反应速率的影响 专专属属酸酸碱碱催催化化：许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物受受H+或或OH-催催化化水水解解，此此类类药药物物的的水水解解速速度度由由 pH决定。决定。同一药物制剂，同一药物制剂，pH不同，不同，K不同不同。第二十二页，讲稿共七十六页哦10/11/202223 pH-速度图：反映反应速度常数与速度图：反映反应速度常数与pH关系关系 整
14、个整个pH-lgK曲线理论上呈曲线理论上呈V 字形字形。有些药物水解反应有些药物水解反应pH速率曲线：速率曲线：S形等。形等。pHm：最稳：最稳pH，在，在pH-速率曲线图最低点所对应的横坐标。速率曲线图最低点所对应的横坐标。第二十三页，讲稿共七十六页哦10/11/2022242.pH与氧化反应速率的关系与氧化反应速率的关系 一一些些药药物物的的氧氧化化作作用用也也受受H+、OH-的的催催化化，这这是是因因为为一一些些反反应的氧化应的氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pH值。值。通通过过调调节节pH增增加加药药物物稳稳定定性性，同同时时考考虑虑药药物物的的稳稳定定性性、溶溶解解度和药效等。度和
15、药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂最常用的调节剂。第二十四页，讲稿共七十六页哦10/11/202225（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）BL酸酸碱碱理理论论：给给出出质质子子的的广广义义酸酸，接接受受质质子子的的广广义义碱碱，有有些些药物可被广义酸碱催化水解药物可被广义酸碱催化水解-广义酸碱催化广义酸碱催化缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱如何确定是否存在广义酸碱催化作用？如何确定是否存在广义酸碱催化作用？恒恒定定pH，改改变变缓缓冲冲剂剂浓浓度度，观观察察药药物物分分解解速速度度是是否
16、否与与缓缓冲冲剂剂浓浓度有关度有关稳定化方法：稳定化方法：浓度、选用无催化的浓度、选用无催化的buffer第二十五页，讲稿共七十六页哦10/11/202226（三）溶剂（介电常数）的影响（三）溶剂（介电常数）的影响 液体制剂液体制剂k-速度常数速度常数-介电常数介电常数Z ZA AZ ZB B ABAB两种反应的离子所带电荷两种反应的离子所带电荷K-K-溶剂溶剂趋向趋向时的速度常数时的速度常数对对于于非非水水溶溶剂剂，反反映映溶溶剂剂介介电电常常数数对对药药物物稳稳定定性性的的影影响响，适适用用于于离离子子与与带带电电荷荷药药物物之之间的反应。间的反应。对对于于水水解解的的药药物物，有有时时采
17、采用用非非水水溶溶液液如如乙乙醇醇、丙丙二二醇醇、甘甘油等可使其稳定。油等可使其稳定。药物离子与攻击的离子间反应药物离子与攻击的离子间反应第二十六页，讲稿共七十六页哦10/11/202227（四）离子强度的影响（液体制剂）（四）离子强度的影响（液体制剂）k k降解速度常数降解速度常数k0-k0-溶液无限稀时的溶液无限稀时的k k-离子强度离子强度Z ZA AZ ZB-B-相互作用的两种反应离子所带电荷相互作用的两种反应离子所带电荷药物制剂中加电解质调节等渗（如注射剂加氯化钠）、抗氧剂防药物制剂中加电解质调节等渗（如注射剂加氯化钠）、抗氧剂防止氧化，缓冲剂调止氧化，缓冲剂调pH。制剂中电解质、盐
18、、缓冲剂存在离子强度对制剂中电解质、盐、缓冲剂存在离子强度对K的影响。的影响。Bronsted-Bjerrum公式反应离子强度对降解速度影响公式反应离子强度对降解速度影响第二十七页，讲稿共七十六页哦10/11/202228如如ZAZA、ZBZB带相同电荷，带相同电荷，K K随着离子强度增加而增加随着离子强度增加而增加提高制剂稳定性？电解质？提高制剂稳定性？电解质？如如ZAZA、ZBZB带相反电荷？带相反电荷？第二十八页，讲稿共七十六页哦10/11/202229（五）表面活性剂的影响（液体制剂）（五）表面活性剂的影响（液体制剂）v 一般表面活性剂形成胶束一般表面活性剂形成胶束稳定性稳定性 苯佐卡
19、因苯佐卡因 vs 5%SDS-Nav也可也可稳定性稳定性 Tween80 vs VitD第二十九页，讲稿共七十六页哦10/11/202230（六）处方中基质或辅料对药物的影响（固体制剂）（六）处方中基质或辅料对药物的影响（固体制剂）1.辅料本身辅料本身 吸湿吸湿 制剂水分。制剂水分。2.基质对药物稳定性影响基质对药物稳定性影响栓剂：PEG 阿司匹林分解原因：阿司匹林与PEG转乙酰化作用。基质中增加可可脂等油脂性基质转乙酰化会阿司匹林阿司匹林第三十页，讲稿共七十六页哦10/11/202231糖粉、淀粉使糖粉、淀粉使VitUVitU片变色，使用磷酸钙及相应措施可片变色，使用磷酸钙及相应措施可质量质
20、量硬脂酸钙、硬脂酸镁硬脂酸钙、硬脂酸镁乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸乙酰水杨酸第三十一页，讲稿共七十六页哦10/11/202232二、外界因素二、外界因素温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度（水分）、包装材温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度（水分）、包装材料等料等温度温度：各种降解途径：各种降解途径光线光线、空气（氧）空气（氧）、金属离子：金属离子：易氧化药物易氧化药物湿度（水分）湿度（水分）：固体药物：固体药物包装材料包装材料：所有制剂：所有制剂第三十二页，讲稿共七十六页哦10/11/202233（一）温度（一）温度一般来说温度升高，反应速率加快一般来说温度升高，反应速率加快(
21、VantHoff规则规则)。Arrhenius公式：公式：描述温度对降解速度的影响描述温度对降解速度的影响A A频率因子频率因子E E活化能活化能R R气体常数气体常数温度每升高温度每升高1010，反应速度约增加，反应速度约增加2 23 3倍。倍。第三十三页，讲稿共七十六页哦10/11/202234稳定化方法：稳定化方法：需需灭菌药物灭菌药物：保证灭菌前提下，降低温度，缩短灭菌时间：保证灭菌前提下，降低温度，缩短灭菌时间对对热敏感热敏感药物：冷冻干燥、无菌操作，阴凉处贮存。如青霉素、药物：冷冻干燥、无菌操作，阴凉处贮存。如青霉素、胰岛素，以及疫苗等。胰岛素，以及疫苗等。第三十四页，讲稿共七十六
22、页哦10/11/202235（二）光线的影响（二）光线的影响1.1.光化降解反应光化降解反应光能单位为光子，与波长成反比。光能单位为光子，与波长成反比。光光能能激激发发氧氧化化反反应应，药药物物分分解解，如如：吗吗啡啡、可可待待因因、Vit Vit C C、肾肾上腺素等，并上腺素等，并伴有颜色变化伴有颜色变化。光光化化降降解解：有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射(光光线线)作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解。这种易被光降解的物质称解。这种易被光降解的物质称光敏感物质光敏感物质。第三十五页，讲稿共七十六页哦10/11/202236含羟基；含卤素；含不饱和键药物易光化降解。含羟基；含
23、卤素；含不饱和键药物易光化降解。硝普钠硝普钠强效速效降压药。注射剂。强效速效降压药。注射剂。2%2%水溶液水溶液100-115100-115灭菌灭菌，仍稳定。，仍稳定。对对光极敏感光极敏感，5%5%的葡萄糖配成的葡萄糖配成0.05%0.05%硝普钠硝普钠iviv，10min10min分解分解13.5%13.5%，颜色、，颜色、pHpH值变化，半衰期值变化，半衰期4h4h。浓度浓度 降解降解第三十六页，讲稿共七十六页哦10/11/2022372.2.影响药物光解速度的因素影响药物光解速度的因素（1 1）药物浓度）药物浓度（2 2）光照强度）光照强度（3 3）温度）温度（4 4）溶剂）溶剂第三十七
24、页，讲稿共七十六页哦10/11/2022383.3.易光解药物存放与包装注意易光解药物存放与包装注意稳定化方法：稳定化方法：1 1）制备过程）制备过程避光操作避光操作。2 2）避光保存避光保存：有色玻璃容器包装、暗处存放：有色玻璃容器包装、暗处存放抗组胺药物透明玻璃进行加速实验，抗组胺药物透明玻璃进行加速实验，8 8周下降周下降36%36%，棕色瓶包，棕色瓶包装几乎无变化。装几乎无变化。3 3）片剂包衣片剂包衣可抑制药物光解。可抑制药物光解。第三十八页，讲稿共七十六页哦10/11/202239（三）空气（氧）的影响（三）空气（氧）的影响大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。大气中的氧是引起药
25、物制剂氧化的主要因素。1.1.大气中氧进入制剂的主要途径大气中氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定的溶解度：氧在水中有一定的溶解度：药物容器空间的空气中也存在一定量的氧药物容器空间的空气中也存在一定量的氧2.2.除去氧及抑制氧化的措施：除去氧及抑制氧化的措施：（1 1）通入惰性气体：如）通入惰性气体：如COCO2 2、N N2 2等等（2 2）真空包装（固体药物）真空包装（固体药物）（3 3）生产、贮存过程中避免金属容器。）生产、贮存过程中避免金属容器。（4 4）抗氧剂：在制剂中加入的防止易氧化药物自氧化的物质。）抗氧剂：在制剂中加入的防止易氧化药物自氧化的物质。第三十九页，讲稿共七十六页哦1
26、0/11/202240抗氧化剂：抗氧化剂：1 1）油溶性）油溶性链反应阻化剂链反应阻化剂(BHA(BHA、BHT)BHT)（不被消耗不被消耗）2 2）水溶性）水溶性强还原剂（强还原剂（被消耗被消耗）水溶性水溶性不同抗氧剂具不同的使用不同抗氧剂具不同的使用pHpH范围：范围：焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠(Na(Na2 2S S2 2O O5 5)、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠弱酸性药液弱酸性药液亚硫酸钠亚硫酸钠偏碱性药液偏碱性药液硫代硫酸钠硫代硫酸钠(Na(Na2 2S S2 2O O3 3)只能用于碱性药液只能用于碱性药液氨基酸抗氧剂：毒性小本身不易变色，但价贵氨基酸抗氧剂：毒性小本身不易变色，但价贵第四十
27、页，讲稿共七十六页哦10/11/202241油溶性油溶性叔丁基对羟基茴香醚叔丁基对羟基茴香醚(BHA(BHA）、二丁甲苯酚（）、二丁甲苯酚（BHTBHT）用于）用于油溶性维生素制剂。油溶性维生素制剂。VitEVitE、卵磷脂、卵磷脂：油脂中的天然抗氧剂。：油脂中的天然抗氧剂。抗氧剂与主药间应无相互作用。抗氧剂与主药间应无相互作用。如：肾上腺素与亚硫酸氢钠生成无活性的磺酸盐。如：肾上腺素与亚硫酸氢钠生成无活性的磺酸盐。协同剂协同剂：一些能显著增强抗氧剂效果的药物。（枸橼酸、酒石酸、磷：一些能显著增强抗氧剂效果的药物。（枸橼酸、酒石酸、磷酸等）酸等）第四十一页，讲稿共七十六页哦10/11/2022
28、42（四）金属离子的影响（四）金属离子的影响微微量量金金属属离离子子对对自自氧氧化化反反应应有有显显著著的的催催化化作作用用。缩缩短短链链反反应应诱诱导导期期，加加速自由基生成。速自由基生成。来自原辅料、溶剂、容器及操作中使用的工具等。来自原辅料、溶剂、容器及操作中使用的工具等。避免方法：避免方法：1)选用选用纯度高纯度高的原辅料；的原辅料；2)操作过程中不使用操作过程中不使用金属器具金属器具；3)加加入入螯螯合合剂剂（枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷酸酸等等），常常与与亚亚硫硫酸酸类类抗抗氧氧剂剂联合使用。联合使用。第四十二页，讲稿共七十六页哦10/11/202243（五）湿度和水分的影响：
29、（五）湿度和水分的影响：固体制剂固体制剂 1.1.相相对对湿湿度度（RHRH）：在在相相同同条条件件下下空空气气中中水水蒸蒸气气分分压压与与饱饱和和水水蒸气压之比。蒸气压之比。RH=RH=空气中水蒸气压空气中水蒸气压/饱和水蒸气压饱和水蒸气压*100%100%第四十三页，讲稿共七十六页哦10/11/202244样品放入容器内一定时间，测定药物重量变化。样品放入容器内一定时间，测定药物重量变化。以重量增加对相对湿度作图，得吸湿曲线。以重量增加对相对湿度作图，得吸湿曲线。第四十四页，讲稿共七十六页哦10/11/2022454.4.湿度对固体制剂稳定性影响应用实例湿度对固体制剂稳定性影响应用实例指导
30、制剂加工中车间环境的控制指导制剂加工中车间环境的控制某中药胶囊剂制备工艺研究某中药胶囊剂制备工艺研究胶囊剂水分胶囊剂水分9%9%吸湿性检查吸湿性检查：取样品取样品4 4份，各份，各2g2g，精密称定，分别置于，精密称定，分别置于4 4个已干燥至恒重地称量瓶个已干燥至恒重地称量瓶中，再分别将其置于恒湿（不同浓度硫酸造成的湿度环境）的干燥器内，中，再分别将其置于恒湿（不同浓度硫酸造成的湿度环境）的干燥器内，室温为室温为2626，1 1小时（模拟机器充填暴露空气中的时间）后，取小时（模拟机器充填暴露空气中的时间）后，取出，称重，计算吸湿量。出，称重，计算吸湿量。第四十五页，讲稿共七十六页哦10/11
31、/202246表表-28 -28 不同相对湿度药粉吸湿量不同相对湿度药粉吸湿量RHRH（%）硫酸：水（）硫酸：水（mlml）药粉（）药粉（g g）吸湿量（）吸湿量（g g）吸湿率（）吸湿率（%）42 5742 57：100 2.0031 0.0240 1.2100 2.0031 0.0240 1.2 58 40 58 40：100 2.0102 0.1166 5.8 100 2.0102 0.1166 5.8 65 34 65 34：100 2.0054 0.2046 10.2100 2.0054 0.2046 10.2 72 28 72 28：100 2.0005 0.3021 15.110
32、0 2.0005 0.3021 15.1结果表明，结果表明，RHRH65%65%时时，本品吸湿性，本品吸湿性较强较强，而，而RHRH在在58%58%以下以下时则吸湿性时则吸湿性不强不强，为保证充填顺利进行，生产中应控制相对湿度，为保证充填顺利进行，生产中应控制相对湿度42%42%以下装胶以下装胶囊，如此则含水量不会超标。囊，如此则含水量不会超标。第四十六页，讲稿共七十六页哦10/11/202247（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响1.1.包装的作用包装的作用 任何制剂都有包装，同一制剂包装不同对制剂稳定性影响不同。任何制剂都有包装，同一制剂包装不同对制剂稳定性影响不同。包装的设计排除光、
33、热、水份、空气（氧）的影响。包装的设计排除光、热、水份、空气（氧）的影响。同时应考虑包装材料与药物制剂的相互作用。同时应考虑包装材料与药物制剂的相互作用。2.2.常用包装材料常用包装材料玻璃：玻璃：优点：理化性质稳定，不易与药物作用，不能使气体透过；棕优点：理化性质稳定，不易与药物作用，不能使气体透过；棕色玻璃可阻挡色玻璃可阻挡470nm470nm的光线，适于光敏感药物的包装。的光线，适于光敏感药物的包装。缺点：释放碱性物质和脱落不溶性碎片（注射剂慎用）缺点：释放碱性物质和脱落不溶性碎片（注射剂慎用）第四十七页，讲稿共七十六页哦10/11/202248塑料：塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，
34、含有增塑剂、防老剂等附聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑剂、防老剂等附加剂，可能含有毒性。加剂，可能含有毒性。药用包装塑料必须无毒塑料制品药用包装塑料必须无毒塑料制品缺点：透湿、透气、吸附，影响制剂稳定性缺点：透湿、透气、吸附，影响制剂稳定性橡胶：大输液橡胶塞，能吸附药物和抑菌剂，橡胶中填充剂和橡胶：大输液橡胶塞，能吸附药物和抑菌剂，橡胶中填充剂和防老剂等污染药物。防老剂等污染药物。第四十八页，讲稿共七十六页哦10/11/202249金属金属锡管、铝管（软膏剂、眼膏剂）锡管、铝管（软膏剂、眼膏剂）对镀层的要求：对镀层的要求：与药物不发生反应。与药物不发生反应。镀层完全、牢固覆盖下层金属，不
35、得有微孔、裂隙。镀层完全、牢固覆盖下层金属，不得有微孔、裂隙。锡锡：性质稳定，可被氯化物或酸性物质腐蚀，表面涂乙烯：性质稳定，可被氯化物或酸性物质腐蚀，表面涂乙烯或纤维素漆薄膜可增加抗腐蚀能力。或纤维素漆薄膜可增加抗腐蚀能力。铝铝：可被汞化物腐蚀，可被：可被汞化物腐蚀，可被pH6.5-8.0pH6.5-8.0制剂腐蚀，表面涂环制剂腐蚀，表面涂环氧树脂薄层增加抗腐蚀能力。氧树脂薄层增加抗腐蚀能力。第四十九页，讲稿共七十六页哦10/11/202250铝箔：防潮、遮光、隔气，价格贵。铝箔：防潮、遮光、隔气，价格贵。厚：密封性好，费材较多。厚：密封性好，费材较多。薄：气孔多，热密封强度差，不利于包装薄
36、：气孔多，热密封强度差，不利于包装铝塑复合膜铝塑复合膜：取长补短，应用多。：取长补短，应用多。产品试制、包装设计过程中必须进行产品试制、包装设计过程中必须进行“装样试验装样试验”。第五十页，讲稿共七十六页哦10/11/202251小结：小结：通过影响药物制剂稳定性的因素分析，在保证制剂质量和临床应用通过影响药物制剂稳定性的因素分析，在保证制剂质量和临床应用的前提下，可采取的提高制剂稳定性的措施：的前提下，可采取的提高制剂稳定性的措施：延缓水解：延缓水解：1.1.调节溶液的适宜调节溶液的适宜pHpH，尽量接近，尽量接近pHmpHm。2.2.降低温度降低温度3.3.选择适宜的缓冲液、表面活性剂、离
37、子强度、介电常数选择适宜的缓冲液、表面活性剂、离子强度、介电常数第五十一页，讲稿共七十六页哦10/11/202252防止氧化：防止氧化：1.1.低温、避光、驱氧、加抗氧剂、控制金属离子低温、避光、驱氧、加抗氧剂、控制金属离子2.2.调节调节pHpH值值其他：降低环境其他：降低环境RHRH，防潮，选择合适包装材料。，防潮，选择合适包装材料。第五十二页，讲稿共七十六页哦10/11/202253三、药物制剂稳定化的其它方法三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物制剂或生产工艺（一）改进药物制剂或生产工艺1.制成固体制剂制成固体制剂：水溶液中不稳定药物。：水溶液中不稳定药物。口服药物做成胶囊、片剂、
38、颗粒。口服药物做成胶囊、片剂、颗粒。注射剂制成无菌粉末，如青霉素注射剂制成无菌粉末，如青霉素2.制成微囊或包合物制成微囊或包合物：维生素制成微囊，挥发油环糊精包合。维生素制成微囊，挥发油环糊精包合。第五十三页，讲稿共七十六页哦10/11/2022543.3.采用粉末直接压片采用粉末直接压片：湿热不稳定药物：湿热不稳定药物传统湿法制粒压片传统湿法制粒压片 粉末直接压片或干法制粒。粉末直接压片或干法制粒。4.4.包衣工艺：包衣工艺：光、湿、热敏感药物光、湿、热敏感药物（二）制成难溶性盐：（二）制成难溶性盐：易水解药物易水解药物药物混悬液降解速度决定于溶液中的浓度，非总浓度。药物混悬液降解速度决定于
39、溶液中的浓度，非总浓度。将药物制成难溶性盐或酯，可增加稳定性。将药物制成难溶性盐或酯，可增加稳定性。水溶性水溶性稳定性稳定性如：青霉素如：青霉素普鲁卡因青霉素，水溶性普鲁卡因青霉素，水溶性稳定性稳定性第五十四页，讲稿共七十六页哦10/11/202255（三）制成复合物（三）制成复合物混合物与复合物区别混合物与复合物区别混合物混合物是两样物质混在一起，没发生化学变化，仍是两种物是两样物质混在一起，没发生化学变化，仍是两种物质，物理混合，如把沙放进水里。质，物理混合，如把沙放进水里。复合物复合物是指由两种或两种以上不同物质所形成的结合体，指的是指由两种或两种以上不同物质所形成的结合体，指的是一种物
40、质。复合物表现与其中各单一组分所具有的性质迥异是一种物质。复合物表现与其中各单一组分所具有的性质迥异的理化特性。的理化特性。含酯链的药物在碱性条件下水解时，加入咖啡因可含酯链的药物在碱性条件下水解时，加入咖啡因可稳定性。稳定性。对氨基苯甲酸乙酯可与咖啡因形成复合物对氨基苯甲酸乙酯可与咖啡因形成复合物稳定性。稳定性。第五十五页，讲稿共七十六页哦10/11/202256（四）制成前体药物（四）制成前体药物前体药物：将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体前体药物：将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种药物结合）形成一种新的化合物，新化合物基团（或与另一种药物结合）形成一种
41、新的化合物，新化合物在体内经过生物转化后可释放出母体药物呈现疗效。在体内经过生物转化后可释放出母体药物呈现疗效。前体药物特点之一：增加母体药物稳定性。前体药物特点之一：增加母体药物稳定性。对于不稳定药物，制成前体药物对于不稳定药物，制成前体药物稳定性。稳定性。第五十六页，讲稿共七十六页哦10/11/202257第六节第六节 药物与药品稳定性试验方法药物与药品稳定性试验方法一、稳定性试验目的：一、稳定性试验目的：考考察察原原料料药药或或药药物物制制剂剂在在温温度度、湿湿度度、光光线线的的影影响响下下随随时时间间变变化化的的规规律律，为为药药品品的的生生产产、包包装装、贮贮存存、运运输输条条件件提
42、提供供科科学学依据，同时通过试验建立药品的依据，同时通过试验建立药品的有效期有效期。第五十七页，讲稿共七十六页哦10/11/202258 二、稳定性试验的基本要求：二、稳定性试验的基本要求：1.稳定性试验包括稳定性试验包括影响因素试验、加速试验影响因素试验、加速试验与与长期试验长期试验。影响因素试验影响因素试验用于用于原料药原料药的考察，用的考察，用一批一批原料药进行。原料药进行。加加速速试试验验与与长长期期试试验验适适用用于于原原料料药药与与药药物物制制剂剂，要要求求用用三三批批供供试试品进行。品进行。第五十八页，讲稿共七十六页哦10/11/2022592.原原料料药药供供试试品品应应是是一
43、一定定规规模模生生产产的的，其其合合成成工工艺艺路路线线、方方法法、步步骤骤应应与与大大生生产产一一致致。药药物物制制剂剂的的供供试试品品应应是是一一定定规规模模生生产产的的，其其处方处方与生产工艺应与大生产一致；与生产工艺应与大生产一致；3.供供试试品品的的质质量量标标准准应应与与各各项项基基础础研研究究及及临临床床验验证证所所使使用用的的供供试品质量标准一致；试品质量标准一致；第五十九页，讲稿共七十六页哦10/11/2022604.加加速速试试验验与与长长期期试试验验所所使使用用供供试试品品的的容容器器和和包包装装材材料料及及包包装装应与上市产品一致；应与上市产品一致；5.研研究究药药物物
44、稳稳定定性性，要要采采用用专专属属性性强强、准准确确、精精密密、灵灵敏敏的的药药物物分分析方法析方法与与分解产物检测方法分解产物检测方法。6.获获得得批批准准生生产产后后，对对最最初初的的正正式式生生产产3批批样样品品进进行行加加速速试试验验和长期稳定性试验。和长期稳定性试验。第六十页，讲稿共七十六页哦10/11/202261（一）影响因素试验（一）影响因素试验(强化试验强化试验,stress testing)目目的的：探探讨讨药药物物固固有有稳稳定定性性，了了解解影影响响其其稳稳定定性性的的因因素素及及可可能能的的降降解解途途径径与与分分解解产产物物，为为制制剂剂生生产产工工艺艺、包包装装、
45、贮贮存存条条件件提提供供科科学学依依据。据。用于考察原料药用于考察原料药。第六十一页，讲稿共七十六页哦10/11/202262试验方法试验方法1.1.高温试验高温试验 6060，1010天天，第第5 5、1010天天取取样样，按按稳稳定定性性考考察察项项目目进进行行检检测测如如不不合格在合格在4040进行。进行。2.2.高湿度试验高湿度试验 2525、RH90RH90，1010天天，于于第第5 5、1010天天取取样样，按按稳稳定定性性项项目目检检测测如吸湿增重大于如吸湿增重大于5%5%，在，在755755进行。进行。3.3.强光照射试验强光照射试验 (4500500)lx(4500500)l
46、x(勒勒克克斯斯)，1010天天，于于第第5 5、1010天天取取样样，按按稳稳定定性性项项目目检测检测第六十二页，讲稿共七十六页哦10/11/202263（二）加速试验（二）加速试验（accelerated testing)目目的的：通通过过加加速速药药物物的的化化学学或或物物理理变变化化，预预测测药药物物的的稳稳定定性性，为为制制剂剂设设计计、包包装装、运输、贮存，为运输、贮存，为新药申报临床研究与申报生产新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。提供必要的资料。用于考察原料药和制剂用于考察原料药和制剂。方方法法：取取上上市市包包装装或或模模拟拟上上市市包包装装，40 2、RH 75%5%
47、，放放置置6个个月月，每每月月取取样样一一次次检检测测（0个个月月,1个个月月,2个个月月,3个个月月,6个个月月），三三个个月月资资料料可可用用于于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。如不合格如不合格30 2、RH 65%5%再进行再进行对对温温度度特特别别敏敏感感的的药药物物，预预计计只只能能在在冰冰箱箱（48）保保存存的的，加加速速实实验验温度（温度（252），），RH 60%10%第六十三页，讲稿共七十六页哦10/11/202264（三）长期试验（三）长期试验（long-term testing)在接近药品在接近药品实际贮存条件下实际
48、贮存条件下进行进行目的：为制定药物的有效期提供依据。目的：为制定药物的有效期提供依据。用于考察原料药和制剂用于考察原料药和制剂。（252），RH（6010）%，每每3个个月月取取样样一一次次，（0个个月月,3个个月月,6个月个月,9个月个月,12个月）个月）12个月后（个月后（18个月、个月、24个月、个月、36个月）个月）第六十四页，讲稿共七十六页哦10/11/202265方法：方法：市市售售包包装装或或模模拟拟市市售售包包装装，252、RH60%10%下下放放置置12个个月月，每每3个个月月取取样样一一次次检检测测。12个个月月后后继继续续考考察察，于于18、24、36个月取样检测确定有效
49、期。个月取样检测确定有效期。三三批批统统计计分分析析结结果果相相差差较较小小，取取平平均均值值为为有有效效期期；差差别别较较大大，则则取取最短的为有效期。最短的为有效期。如测定结果变化不大，很稳定的药品不作统计分析。如测定结果变化不大，很稳定的药品不作统计分析。温度敏感药物在温度敏感药物在6 2 第六十五页，讲稿共七十六页哦10/11/202266（四）稳定性重点考查项目（四）稳定性重点考查项目 不同剂型考察项目不同不同剂型考察项目不同（五）有效期统计分析（五）有效期统计分析第六十六页，讲稿共七十六页哦10/11/202267第六十七页，讲稿共七十六页哦10/11/202268第六十八页，讲稿
50、共七十六页哦10/11/202269第六十九页，讲稿共七十六页哦10/11/202270第七十页，讲稿共七十六页哦10/11/202271二、加速试验其他方法二、加速试验其他方法经典恒温法经典恒温法主要用于研究工作主要用于研究工作理论依据：理论依据：Arrehnius指数定律指数定律lgKlgK对对1/T1/T作图为一直线，用于求室温下药物的作图为一直线，用于求室温下药物的K K和和t0.9第七十一页，讲稿共七十六页哦10/11/202272三、固体制剂稳定性试验的特殊要求三、固体制剂稳定性试验的特殊要求1.水分对固体药物稳定性影响较大，待测样品必须测水分水分对固体药物稳定性影响较大，待测样品