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1、抗恶性肿瘤药物现在学习的是第1页，共41页抗恶性肿抗恶性肿瘤药物瘤药物诱导分化剂诱导分化剂生物反应调生物反应调节剂节剂细胞毒类药细胞毒类药物物维维A A酸酸干扰素干扰素抗癌药抗癌药现在学习的是第2页，共41页恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展取得重大进展从姑息性治疗向根治目标迈进从姑息性治疗向根治目标迈进目前临床上约目前临床上约5的恶性肿瘤可通过化疗的恶性肿瘤可通过化疗治愈治愈但占所有肿瘤中但占所有肿瘤中90的实体瘤治疗效果的实体瘤治疗效果不佳不佳现在学习的是第3页，共41页原因：原因：1.药物毒性反应药物毒性反应现今所用药物对肿瘤细胞现今所用药物
2、对肿瘤细胞选择性选择性不强不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤正常组织细胞也有损伤化疗时用量受限的关键因素化疗时用量受限的关键因素2.肿瘤细胞产生耐药性肿瘤细胞产生耐药性化疗失败重要原因化疗失败重要原因现在学习的是第4页，共41页按生物化学机制分按生物化学机制分干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物直接影响直接影响DNA结构和功能结构和功能干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡影响激素平衡抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类现在学习的是第5页，共41页现在学习的是第6页，共41页按药物化学结构和来源分类
3、按药物化学结构和来源分类烷化剂烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类氮芥、乙撑亚胺类)抗代谢物抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似叶酸、嘧啶、嘌呤类似物物)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素(丝裂霉素丝裂霉素)抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药(紫杉醇紫杉醇)激素激素(雌激素雌激素)杂类杂类(铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等)现在学习的是第7页，共41页 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白蛋白酶酶微管微管 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羟基脲羟基脲阿糖胞苷阿糖胞苷烷化剂烷化剂,顺铂顺铂,丝裂霉素丝裂霉素博莱霉素博莱霉素喜树碱喜树碱放线菌放线菌D阿霉素阿霉素,柔红霉素柔红霉素三尖杉酯
4、碱三尖杉酯碱L-门东酰胺酶门东酰胺酶长春碱类长春碱类紫杉醇紫杉醇现在学习的是第8页，共41页细胞群体动力学细胞群体动力学1.无无增殖能力或已分化增殖能力或已分化 2.静止期静止期(G0期期)细胞细胞3.增殖增殖期细胞期细胞G1期：期：DNA合成前期合成前期S 期：期：DNA合成期合成期G2期：期：DNA合成后期合成后期M 期：有丝分裂期期：有丝分裂期现在学习的是第9页，共41页肿瘤细胞群包括肿瘤细胞群包括增殖细胞群增殖细胞群静止细胞群静止细胞群(G0期期)生长比率生长比率(growth fraction,GF)=增殖细胞增殖细胞/全部肿瘤细胞全部肿瘤细胞肿瘤细胞增殖周期和药物作用肿瘤细胞增殖周
5、期和药物作用现在学习的是第10页，共41页S期期G1期期G2期期M期期G0期期细胞增殖周期细胞增殖周期死亡死亡无增殖无增殖能力能力CCSA CCNSA 烷化剂、抗癌抗烷化剂、抗癌抗生素、铂类生素、铂类长春碱类长春碱类抗代抗代谢药谢药现在学习的是第11页，共41页G1/S期期,S/G2期期,G2/M期存在期存在调控机制调控机制抗肿瘤药物通过影响细胞周期抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制生化事件和调控机制对不同周期肿瘤细胞杀伤对不同周期肿瘤细胞杀伤延缓细胞周期的时相过渡延缓细胞周期的时相过渡现在学习的是第12页，共41页 杀灭增殖周期各时相瘤细胞杀灭增殖周期各时相瘤细胞 作用强、迅速杀灭
6、肿瘤作用强、迅速杀灭肿瘤 剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线CCNSA破坏破坏DNA的结构和的结构和功能功能烷化剂：氮芥、环磷酰胺烷化剂：氮芥、环磷酰胺铂类配合物铂类配合物：顺铂、卡铂：顺铂、卡铂抗生素：丝裂、博莱霉素抗生素：丝裂、博莱霉素放线菌素放线菌素现在学习的是第13页，共41页仅对周期某时相细胞敏感仅对周期某时相细胞敏感对静止期细胞不敏感对静止期细胞不敏感作用较弱、较缓慢作用较弱、较缓慢CCSAS 期期甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)巯嘌呤巯嘌呤(6-MP)M 期期长春碱类长春碱类现在学习的是第14页，共41页细细胞胞数数%骨髓
7、干细胞骨髓干细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞现在学习的是第15页，共41页化疗失败重要原因化疗失败重要原因天然耐药性天然耐药性(natural resistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药获得性耐药(acquired resistance)最突出、最常见的是最突出、最常见的是多药耐药性多药耐药性(multidrug resistance,MDR)或多向或多向耐药性耐药性(pleiotropic resistance)耐药性耐药性现在学习的是第16页，共41页multidrug resistance,MDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药
8、物后产生了对结构不同、作用机制各异的多生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性种抗肿瘤药的耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案化疗方案可提高疗效、降低毒性可提高疗效、降低毒性延缓耐药延缓耐药现在学习的是第17页，共41页常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物现在学习的是第18页，共41页此类药物又称抗代谢药此类药物又称抗代谢药化学结构与核酸代谢的必需化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似似主要作用于主要作用于S期期,为为CCSA抑制核酸生物合成的药物抑制核酸生物合成的药物现在学习的是第19页，共41页甲氨蝶呤甲氨蝶呤(m
9、ethotrexate,MTX)结构与叶酸相似结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大与该酶结合力比叶酸大100倍倍用于绒癌和儿童急性白血病用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用用药一段时间后用甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸救救援援二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药现在学习的是第20页，共41页二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷脱氧胸苷DNA合成受阻合成受阻二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶MTX现在学习的是第21页，共41页氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶抑制胸苷酸合成酶阻碍阻碍DNA合成合成另外另外,可转
10、化为可转化为5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷,以以伪伪品形式掺入品形式掺入RNA中中用于消化和生殖泌尿肿瘤用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害脱发、肝肾损害胸苷酸合成酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药现在学习的是第22页，共41页阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)抑制抑制DNA多聚酶多聚酶掺入掺入DNA中干扰其复制中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应严重骨髓抑制和胃肠道反应DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药现在学习的是第23页，共41页破坏破坏DNA结构结构
11、抑制拓扑异构酶活性抑制拓扑异构酶活性影响影响DNA复制和修复功能复制和修复功能影响影响DNA结构和功能结构和功能的药物的药物现在学习的是第24页，共41页化学性质高度活泼化学性质高度活泼具有一或两个烷基具有一或两个烷基烷基与细胞大分子物质烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质、蛋白质)起起烷化烷化作用作用,断裂断裂DNA均属均属CCNSA烷化剂烷化剂(alkylating agents)现在学习的是第25页，共41页最早治疗恶性肿瘤的药物最早治疗恶性肿瘤的药物含双功能烷化基团含双功能烷化基团用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效高效、速效尤其适用于纵隔压迫症状
12、明显的恶尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人性淋巴瘤的病人氮芥氮芥(nitrogen mustard)现在学习的是第26页，共41页顺铂顺铂(cisplatin)金属铂与金属铂与DNA链上碱基交叉联结链上碱基交叉联结抗瘤谱广抗瘤谱广对睾丸癌效果最好对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好疗效好肾毒性肾毒性铂类配合物铂类配合物现在学习的是第27页，共41页丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin C)烷化作用烷化作用与与DNA双链交叉联结双链交叉联结抑制抑制DNA复制、或使复制、或使DNA断裂断裂抗瘤谱广抗瘤谱广骨髓抑制明显而持久骨髓抑制明显而持
13、久破坏破坏DNA的抗生素的抗生素现在学习的是第28页，共41页喜树碱喜树碱(camptothecin,CPT)真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶和和调节调节,维持维持DNA复制、转录复制、转录修复、形成正确染色体结构修复、形成正确染色体结构喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶活性活性拓扑异构酶抑制药拓扑异构酶抑制药现在学习的是第29页，共41页嵌入嵌入DNA碱基对之间干扰转录碱基对之间干扰转录阻止阻止mRNA形成形成干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成药物合成药物现在学习的是第30页，共41页多肽类抗生素多肽类抗生素嵌入嵌入DNA双螺旋双螺旋
14、G-C碱基之间碱基之间与与DNA成复合体成复合体阻碍阻碍RNA多聚酶合成多聚酶合成RNA抗瘤谱较窄抗瘤谱较窄有放疗增敏作用有放疗增敏作用放线菌素放线菌素D(dactinomycin更生霉更生霉素素)现在学习的是第31页，共41页嵌入嵌入DNA碱基对之间碱基对之间阻止阻止RNA转录及转录及DNA复制复制抗瘤谱广疗效高抗瘤谱广疗效高对耐药肿瘤有效对耐药肿瘤有效心脏毒性心脏毒性阿霉素阿霉素(adriamycin,ADM多柔比多柔比星星)现在学习的是第32页，共41页干扰核蛋白体功能干扰核蛋白体功能干扰微管蛋白聚合干扰微管蛋白聚合影响氨基酸供应影响氨基酸供应抑制蛋白质合成和功能药物抑制蛋白质合成和功能
15、药物现在学习的是第33页，共41页长春碱类长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合合纺锤丝不能形成纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞有丝分裂停滞为为CCSA外周神经系统毒性外周神经系统毒性微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药现在学习的是第34页，共41页紫杉醇紫杉醇 (paclitaxel)促微管聚合促微管聚合,抑解聚抑解聚纺锤体功能丧失纺锤体功能丧失,有丝分裂停有丝分裂停滞滞对多种耐药肿瘤疗效较好对多种耐药肿瘤疗效较好对卵巢癌和乳腺癌疗效独特对卵巢癌和乳腺癌疗效独特现在学习的是第35页，共41页三尖杉酯碱三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白合成起始阶段抑制
16、蛋白合成起始阶段分解核蛋白体分解核蛋白体CCNSA急粒效佳急粒效佳干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物现在学习的是第36页，共41页L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶(L-asparaginase)L-门冬酰胺为重要氨基酸门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞需从胞外摄取外摄取L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较少正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病影响氨基酸供应药物影响氨基酸供应药物现在学习的是第37页，共41页乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素巢癌和睾
17、丸癌等发生发展与激素失调有关失调有关可用调节激素水平抑制其生长可用调节激素水平抑制其生长激素全身作用广泛激素全身作用广泛,易致多种反易致多种反应应影响激素平衡药物影响激素平衡药物现在学习的是第38页，共41页泼尼松泼尼松(prednisone)抑制淋巴组织抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解淋巴细胞溶解治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快作用快但不持久但不持久,易产生耐药易产生耐药对慢性淋巴性白血病可降并发症对慢性淋巴性白血病可降并发症对其它肿瘤无效对其它肿瘤无效,甚至加重甚至加重糖皮质激素类糖皮质激素类现在学习的是第39页，共41页己烯雌酚己烯雌酚(estrogens)抑制下丘脑垂体抑制下丘脑垂体减少垂体促间质细胞素分泌减少垂体促间质细胞素分泌雄激素分泌减少雄激素分泌减少对抗雄激素的促进前列腺作用对抗雄激素的促进前列腺作用对抗绝经期乳腺癌对抗绝经期乳腺癌雌激素类雌激素类现在学习的是第40页，共41页丙酸睾丸酮丙酸睾丸酮 (testosterone)抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素雌激素分泌减少雌激素分泌减少对抗雌激素作用对抗雌激素作用用于晚期乳腺癌、尤其是骨转用于晚期乳腺癌、尤其是骨转移移雄激素类雄激素类现在学习的是第41页，共41页