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1、银杏提取物抗肿瘤作用的研究进展 蒋晓芸，钱立平综述，孙大裕审校 复旦大学附属华山医院消化内科，上海 200040 【摘要】银杏提取物己广泛应用于治疗心脑血管疾病。然而基于一些研究成果，银杏提取物还具有抗肿瘤的活性，能够抑制包括 血液系统恶性肿瘤白血病在内的一部分肿瘤的生长。本文旨在介绍一些关于银杏提取物抗肿瘤研究的进展以及其可能的作用 机制。 【关键词】银杏提取物；抗肿瘤 中图分类号： R931. 71 文献标识码 ： A 文章编号： 1006 5709 (2009)08 0773 04 收稿日期： 2008-12-20 The research progress of antitumor e
2、ffect ofG inkgo extract JIANG Xiaoyun QIAN L4)ing SUN Dayu Departnent ofGastroenterology HuashanHospital FudanUniversity Shanghai200040 【 Abstract】 The Ginkgo extract has been widely used in treating caidiovascular and ce lebiovascu la r diseases Hcwev- seme studies have shewn the effect ofG inkgo e
3、xtract in inhibithg the growtti of certain kind of tumors including leu- konia This article reviews the research progress of the application ofG inkgo extract in the tumor suppresion and its possible mechanim 【 Keywords】 Ginkgo extracj: Antitumor 我国是银杏资源最为丰富的国家，资源占有量占 全世界的 70%。银杏叶为银杏科银杏属 （ Ginkobito
4、ba L )植物的干燥叶，在我国用于入药己有数千年历史。 国内外许多研宄证实银杏制剂具有拮抗血小板活化因 子、抗氧化清除自由基、抗过敏、扩血管、降血脂、增加 冠脉血供等疗效，并己广泛应用于治疗心脑血管等方 面疾病，疗效显著。而近来的许多基础及临床研宄发 现其还具有明显的抗肿瘤活性和放化疗辅助作用，可 用于治疗多种实体肿瘤以及白血病等血液系统肿瘤。 本文旨在对常见银杏提取物的抗肿瘤应用研宄及其可 能机制作一综述。 1 常见银杏提取物 主要有银杏叶复合提取物、银杏叶聚戊烯醇、银杏 外种皮多糖三大类。 1.1 银杏叶复合提取物 （ EGb)目前国际上将常用 的标准 EGb复合物命名为 EGb761(
5、其中银杏黄酮 24%，槲皮素与山奈酚峰比 0. 8 1. 5 之间，银杏总内 酯 6%，银杏酸 S180 和 EC 的抑瘤率达到 50% 65%。张丽娇等 111报道 50、 100和 200 PgnL 三种浓度的 GBLP 对人恶性黑色素 瘤细胞增殖都有抑制作用，并且具有浓度和时间的依 赖性。 2 3 GBEP、 银杏酚酸抗肿瘤的实验研究 GBEP 在 10 320 / g 如 L 剂量下，体外作用 24 72 h 对人肝癌 细胞株 BEL -7404、胃腺癌细胞株 33C -7901 及肺腺癌 细胞株SPCA-1 皆有抑制作用，其抑制率随剂量增加 和时间延长而增加，而 IC5Jlj随作用时
6、间延长而减小。 GBEP 在 10 160 Mg/hiL齐量下，与 0. 4 和 4. 0 Pg/tnL 的阿霉素合用，可提高对 3种人癌细胞的抑制率 12。 倪学文等 _报道银杏酚酸可抑制人宫颈癌 Hela 细胞 增殖并呈时间药物浓度依赖性，对免疫低下的荷瘤小 鼠具有免疫增强作用，但相互关系仍需进一步研究。 这些结果充分说明银杏提取物不仅具有对抗多种 肿瘤的作用，还能增强肿瘤组织对化疗的敏感性，起到 辅助治疗作用。 3 银杏提取物抗肿瘤的可能作用机制 3.1 抗氧化和清除自由基自由基引发的脂质过氧 化损伤在许多肿瘤的发病机理中占有重要的地位。众 所周知，银杏提取物能清除 2_、 H、 NO
7、=、 H2 02等自 由基，减轻脂质过氧化，增加 HO-1、 SOD、 cGCS GPx 等抗氧化酶活性，是较强的自由基清除剂。研究发 现 121 GBEP 可提高荷瘤小鼠机体血清 SOD 活性，并能 减少 MDA 的生成，表明可促进荷瘤小鼠机体的自由 基平衡。 GBEP 对化疗药物环磷酰胺所致机体 SOD 合 成系统的损伤也有一定的改善作用，但 对正常小鼠的 上述指标无明显影响，说明 GBEP 可促进机体在病理 状态下的自由基清除能力，而不影响正常机体自由基 生成及清除的平衡，对于肿瘤防治可能具有一定的意 义。 Feng 等 1141报道以 EGb761 用于 S180 肉瘤小鼠及 人白血病
8、细胞株 L121Q 可显著抑制瘤体生长，并提高 GST、 SOD、 CAT 等自由基清除酶的含量，提示其抑瘤 机制可能与增强机体抗氧化能力有关。 3. 2 影响肿瘤细胞的增殖和诱导凋亡蛋白酪氨酸 激酶（ PIK)使蛋白质酪氨酸磷酸化，启动信号转导级 联反应，而蛋白酪氨酸磷酸酶 （ P1P)使己磷酸化的蛋 白质酪氨酸去磷酸阻断信号转导通路。 RafMEK- ERK 途径在细胞增殖、凋亡、分化、癌变等方面起着重 要的作用。 1 116111 1111等 15报道 EGb761 可能通过活 化 SHP-1($白酪氨酸磷酸酶 IX阻断 RAFMEK 石 RK 级联途径达到抑制细胞增殖的目的。 1也等
9、5发现， EGb761 抑制口腔肿瘤细胞株增殖的可能机制是提高 了半胱天冬酶 -3 (caspase)的活性，而癌变细胞中半 胱天冬酶 3酶原蛋白 （ procaspase-3形成 caspaseS的 过程被破坏，所以 caspase-3 不足。许素琴等 m报道 银杏酸可通过抑制磷脂酰肌醇磷脂酶 C (PIPLC 谏阻 止肿瘤细胞的增殖。 PILC 激活后可通过第二信使 激活蛋白激酶 C(PKC)对瘤细胞内多种底物蛋白磷酸 化和对细胞内 Ca2+的影响促进瘤细胞的增殖，因此抑 制 PIPLC 可以阻止这个进程的发生从而达到抗肿瘤 目的，抑制乳腺癌、肺癌等多种肿瘤细胞的生长。外周 型苯二氮卓类受
10、体 （ PBR)是一种 18KDa 的药物及胆 固醇高亲合力结合蛋白，具有多种功能 ,包括调节细胞 的增殖和凋亡。 PBR 在一些人类恶性肿瘤和癌细胞 细胞株存在过度表达，与肿瘤的形成和加快细胞增殖 速度有关。 EGb761 具有修饰 PBR 表达的作用，通过 降低 PBR mRNA 的水平抑制乳腺癌、神经胶质瘤、肝 癌细胞的生长 17。 3. 3 抑制肿瘤血管的形成肿瘤相关的新生血管形 成是肿瘤生长形成的重要因素，牵涉到肿瘤细胞从静 止状态到侵袭状态的演化，与肿瘤的转移有关 1S。 EGb761 可抑制活化的中性粒细胞的 “ 呼吸爆发 ” ，而 后者可释放大量血管内皮生长因子 （ VEGF)
11、和肝细胞 生长因子两种强有力的促血管形成的细胞因子。同时 清除呼吸爆发时耗氧增加形成的多 种自由基 1 9 。 1 1 拍 111_等 15认为 EGb 可能通过抑制上皮细胞 RAF MEK 屯 RK 级联途径，从而减少新生血管形成，认 为可用于抗肿瘤血管形成的治疗及辅助治疗。这些均 提示 EGb761 可通过多种机制达到抑制血管形成的目 的，从而具有抗肿瘤的效应。 3. 4 对肿瘤及相关基因的调节作用银杏提取物除 了具有抗氧化、抑制血管形成的作用外，还可影响肿瘤 的基因表达。研宄发现，抑制 Bcl-2基因的表达可使 众多种类的癌细胞凋亡。刘心平等 2 将其作用 Hela 细胞 24 h后 B
12、el-2mRNA水平下降28. 67%， 表明 FG 能下调 Hela 细胞 Bcl-2mRNA 水平。这可能是其诱导 细胞凋亡的重要机制之一。汤艳 7报道槲皮素干预 的人卵巢癌 HO 七 910 细胞 Gi A。 期上升， S 期和 G2 M 期下降，细胞凋亡率上升。提示槲皮素在体外能阻止 卵巢癌 HO 名 910细胞由仏期向 S 期和 G2 M 期移 行并诱导细胞凋亡，其机制可能是使 Bcl-2 表达下调 同时上调 P53 的表达。 Gohil 等 21发现经 100 如 L EGb 孵育处理后的 膀胱癌细胞株 T-24 中 HO-l、 Mn-S0D、 7GCS(谷胱甘 肽合成限速酶家族）
13、水平以及编码它们的蛋白增加， 并能提高细胞内的谷胱甘肽含量，促进 DNA 修复、合 成。这项研宄发现 EGb对于肿瘤细胞的影响至少涉 及 155 个基因，其中 139 个被上调， 16 个被下调。这 说明经 EGb 作用的人膀胱癌细胞可产生适应性转录 反应以增强抗氧化能力，抑制 DNA 的损伤 21。这种 基因调控机制可能对于肿瘤的预防有重要意义。 3. 5 上调机体的细胞免疫功能机体的细胞免疫功 能状态与恶性肿瘤的发生转归有密切关系，肿瘤患者 的 T 淋巴细胞数量及功能均低于正常。细胞 因子诱 导的杀伤细胞 （ Cytokine induce killer CIK)是一种具 有较强的杀伤肿瘤
14、细胞能力的效应细胞。刘军权 等 22以银杏提取物在体外诱导 CIK 细胞，发现经诱导 后其杀伤 K562 (人红白血病细胞株）和3GC-7901 (人 胃癌细胞株）肿瘤细胞的活性明显增高，提示银杏叶 提取物对细胞毒 T 细胞的增殖、杀伤肿瘤细胞功能有 增强作用。王成章等 23用不同剂量 GP 给正常小鼠和 荷瘤小鼠灌胃，分析正常小鼠巨噬细胞吞噬功能及对 T 细胞亚群 CD4 /CD8比值的影响。结果表明， 10 和 20 mg/kg 的 GP 能提高正常小鼠巨噬细胞的吞噬功能， 对碳粒的清除作用高于环磷酰胺；高剂量组 （ 40 mg/ kg )GP 与对照组比较，能增加肝癌荷瘤小鼠胸腺指数 和
15、艾氏腹水癌荷瘤小鼠脾指数，使 S180 荷瘤小鼠 CD4 /CDS比值接近正常小鼠。 3. 6 对肿瘤细胞的细胞毒作用 0 等 24研宄发 现 EGb761 对HepG2、 Hep3B 肝癌细胞具有细胞毒作 用。通过测定 LDH水平，发现浓度为 501 000mg/L 的 EGb761 具显著细胞毒作用。两种肿瘤细胞经浓度 为250mg/L 药物孵育 24 h 后， LDH 释放率分别达到 36. 6%和 31. 2%，而浓度为 50 mg/L 时也可达到 18. 9%和 17. 5%，与对照组 （ 6. 7%和 7. 2% )比较有 显著差异。然而当药物浓度达到 250 1 000 mg/L
16、 后，其细胞毒作用并不呈剂量依赖性。 EGb761 所具有 的细胞毒性可能主要来源于银杏酸和银杏黄素，而这 种细胞毒作用可能与 EGb761 能诱导细胞凋亡有关。 3. 7 对诱导型一氧化氮合成酶 （ NOS)的影响 N- OS 主要表达在胶质细胞中，在胶质瘤中与 VEGF 共同 促进肿瘤血管形成。内毒素、炎症等刺激因素通过增 加： NOS 的表达，产生过量的 NQ 与超氧阴离子反应 后产生具有细胞毒性的过氧亚硝基。 EGb 可通过抑 制 NFHCB 信号通路下调NOS 基因的表达，减少胶质 瘤细胞产生 NO25。 综上所述，银杏提取物在抗肿瘤方面拥有广阔的 前景，研宄方向己逐渐深入至分子生物
17、学、基因调控水 平，值得开展更大规模的临床试验。而我国虽拥有丰 富的银杏资源，但在其药用基础尤其是抗肿瘤机制方 面，与法、德等西欧国家相比还比较落后，且药品品质 良莠不齐。因此，生产出质量过硬、成分稳定的产品尚 需进一步努力，希望在不久的将来能正式应用于临床。 参考文献 1 W ang CL Guo F, HuangHI etal The research progress ofphama- cologicat effects of the extracts of Ginkgo biloba leaves J. Hebei Medical Journal 2005 24(6)： 286-287
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