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1、关于蛋白关于蛋白质工程工程专题蛋白蛋白质折折叠病叠病现在学习的是第1页，共17页“分子病分子病”-由于基因突变造成蛋白质分子中由于基因突变造成蛋白质分子中仅一个氨基酸残基的变化就引起的疾病仅一个氨基酸残基的变化就引起的疾病 。“折叠病折叠病”-蛋白质分子的氨基酸序列没有改蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，只是结构或者构象改变引起的疾病。变，只是结构或者构象改变引起的疾病。2现在学习的是第2页，共17页常见分子病常见分子病镰刀状红细胞贫血症镰刀状红细胞贫血症先天性缺陷型糖尿病先天性缺陷型糖尿病3现在学习的是第3页，共17页镰刀状红细胞贫血症镰刀状红细胞贫血症原因：患者的血红蛋白（用原因：患者的血红
2、蛋白（用Hb-S 表示）与正常人的表示）与正常人的血红蛋白（血红蛋白（用用Hb-A 表示）相比，在表示）相比，在574个氨基酸中个氨基酸中有两个氨基酸的差异而引起的。有两个氨基酸的差异而引起的。病人的血红蛋白分子的病人的血红蛋白分子的-链的第六位为缬氨酸链的第六位为缬氨酸-链链N端的氨基酸排列顺序：端的氨基酸排列顺序：Hb-A缬缬-组组-亮亮-苏苏-脯脯-谷谷-谷谷-赖赖-Hb-S缬缬-组组-亮亮-苏苏-脯脯-缬缬-谷谷-赖赖-1 2 3 4 5 6 7 84现在学习的是第4页，共17页先天性缺陷型糖尿病 机机 理：理：胰岛素分子中胰岛素分子中B B链第链第24 24或或25 25位的氨基酸都
3、为位的氨基酸都为Phe(Phe(苯丙氨苯丙氨酸酸)，被，被Ile(Ile(异亮氨酸异亮氨酸)所取代，致使胰脏分泌出来的胰岛素一所取代，致使胰脏分泌出来的胰岛素一级结构发生改变，不具有生物活性，失去了胰岛素在人体级结构发生改变，不具有生物活性，失去了胰岛素在人体内的调节功能。内的调节功能。5现在学习的是第5页，共17页疯牛病疯牛病蛋白质折叠病蛋白质折叠病 死亡率死亡率100%100%可能威胁人类生存可能威胁人类生存比爱滋病更可怕比爱滋病更可怕无法找到防治疫苗无法找到防治疫苗疯牛病毒杀不死疯牛病毒杀不死常规消毒杀不死，常规消毒杀不死，非常规消毒玉石俱焚非常规消毒玉石俱焚 疯牛病防不胜防疯牛病防不胜
4、防医疗用品食品传播医疗用品食品传播化妆品也不能排除化妆品也不能排除6现在学习的是第6页，共17页疯牛病疯牛病疯牛病全称为疯牛病全称为“牛海绵状脑病牛海绵状脑病”（BEC）是一种发生在牛身上的进行性中枢神经系是一种发生在牛身上的进行性中枢神经系统的慢性的病变，与脑组织中异常统的慢性的病变，与脑组织中异常“普里昂普里昂病毒蛋白病毒蛋白”有关。有关。7现在学习的是第7页，共17页起因与传播起因与传播 可能是因为给牛喂养了含有患瘙痒病的羊可能是因为给牛喂养了含有患瘙痒病的羊的各种组织制成的的各种组织制成的肉骨粉肉骨粉而引起。这种通过而引起。这种通过喂养肉骨粉提供牲畜蛋白质的方式已经被普喂养肉骨粉提供牲
5、畜蛋白质的方式已经被普遍采用数十年了。遍采用数十年了。大量可能带有疯牛病因子的饲料及危险性大量可能带有疯牛病因子的饲料及危险性牛制品的出口是疯牛病流行的主要原因。牛制品的出口是疯牛病流行的主要原因。8现在学习的是第8页，共17页人会被传染上人会被传染上“疯牛病疯牛病”吗？吗？疯牛病无法引起生物体免疫系统的警觉，并疯牛病无法引起生物体免疫系统的警觉，并可以自由地从一个物种传播到另外一个物种。可以自由地从一个物种传播到另外一个物种。从从1921年开始，医学界就发现人也可患有被年开始，医学界就发现人也可患有被称为称为“传染性海绵状脑病传染性海绵状脑病”的疾病，便用开始的疾病，便用开始发现该病的两个人
6、的名字发现该病的两个人的名字Creutzfeldt 和和Jakob命名，称之为命名，称之为“克雅氏病克雅氏病”（CJD）。）。9现在学习的是第9页，共17页 人类对于人类对于TSE存在易感性。一种在家族中存在易感性。一种在家族中遗传的基因变异导致了遗传的基因变异导致了5%至至10%的人类疯的人类疯牛病。致命的克雅氏病还可能通过移植组织牛病。致命的克雅氏病还可能通过移植组织或输血传染。或输血传染。人类还会因为食用被感染的牛肉产品感染人类还会因为食用被感染的牛肉产品感染疯牛病。通过这种途径感染的疯牛病称为疯牛病。通过这种途径感染的疯牛病称为vCJD。与传统的与传统的CJD不同，不同，vCJD的受害
7、者更加年轻，的受害者更加年轻，平均年龄为平均年龄为29岁，而遗传性岁，而遗传性CJD发病年龄通发病年龄通常为常为65岁。岁。vCJD的潜伏期也较长，平均为的潜伏期也较长，平均为14个月，而个月，而CJD是是4.5个月。个月。10现在学习的是第10页，共17页病理：蛋白病理：蛋白“折叠折叠”错误错误 属于属于传染型海绵状脑病传染型海绵状脑病(TSE)，是因为叫，是因为叫 普里昂普里昂(Prion)的病变蛋白造成的。无肉眼可的病变蛋白造成的。无肉眼可见的病理变化，也无生物学和血液学异常变见的病理变化，也无生物学和血液学异常变化。典型的组织病理学和分子学变化都集中化。典型的组织病理学和分子学变化都集
8、中在中枢神经系统。在中枢神经系统。11现在学习的是第11页，共17页细胞按照基因的指令排列形成不同形状和功细胞按照基因的指令排列形成不同形状和功能的蛋白质。能的蛋白质。如果蛋白被如果蛋白被“折叠折叠”成错误形状时，就无法正常成错误形状时，就无法正常工作。通常情况下，细胞会发现错误工作。通常情况下，细胞会发现错误“折叠折叠”蛋蛋白，令其自动分解。但这一监督机制并非白，令其自动分解。但这一监督机制并非100%保险。保险。错误折叠的普里昂蛋白分解的速度不够迅速，它们错误折叠的普里昂蛋白分解的速度不够迅速，它们积聚起来改变细胞的新陈代谢，并最终杀死细胞。积聚起来改变细胞的新陈代谢，并最终杀死细胞。在大
9、脑中，这一过程导致神经元的死亡。死去的神在大脑中，这一过程导致神经元的死亡。死去的神经元分解释放出更多的普里昂蛋白进入生物机制。经元分解释放出更多的普里昂蛋白进入生物机制。12现在学习的是第12页，共17页三个典型的非炎性病理变化：三个典型的非炎性病理变化：出现双边对称的神经空泡。这是牛海绵状脑出现双边对称的神经空泡。这是牛海绵状脑病的主要空泡病变。牛海绵状脑病很少见病的主要空泡病变。牛海绵状脑病很少见有其他类型的大空泡有其他类型的大空泡星型细胞肥大常伴随于空泡的形成星型细胞肥大常伴随于空泡的形成大脑淀粉样病变大脑淀粉样病变 13现在学习的是第13页，共17页分子病理学变化分子病理学变化 从染
10、病的牛脑组织提取液中含有大量的异常从染病的牛脑组织提取液中含有大量的异常纤维纤维(SAF)，可用电镜负染技术观察到。，可用电镜负染技术观察到。SAF容易从正常的膜糖蛋白（容易从正常的膜糖蛋白（PrP）中提取，）中提取，PrP存在于许多组织中，尤其是脑组织。存在于许多组织中，尤其是脑组织。在感染过程中，正常的蛋白经不正常的转录在感染过程中，正常的蛋白经不正常的转录后修饰，从而具有形成原纤维的能力，这种后修饰，从而具有形成原纤维的能力，这种修饰过的蛋白对蛋白水解酶具有部分抵抗力，修饰过的蛋白对蛋白水解酶具有部分抵抗力，聚积在脑组织中，常比正常蛋白的浓度高约聚积在脑组织中，常比正常蛋白的浓度高约10
11、倍。倍。14现在学习的是第14页，共17页Prion病毒的特点病毒的特点没有核酸，是正常的蛋白质由良性转为恶性，没有核酸，是正常的蛋白质由良性转为恶性，由没有感染性转化为感染性；由没有感染性转化为感染性；没有病毒的形态，是纤维状的东西；没有病毒的形态，是纤维状的东西；对所有对所有杀灭病毒的物理化学因素均有抵抗力，杀灭病毒的物理化学因素均有抵抗力，现在的消毒方法都无用，只有在现在的消毒方法都无用，只有在136高温和高温和2h的高压下才能灭活的高压下才能灭活;病毒潜伏期长，从感染到发病平均病毒潜伏期长，从感染到发病平均28年，一旦年，一旦出现症状半年到一年出现症状半年到一年100%死亡死亡;15现
12、在学习的是第15页，共17页正常与变异的正常与变异的Prion蛋白蛋白正常和变异的正常和变异的Prion成分相同，都由成分相同，都由253个氨基酸构成。个氨基酸构成。正常普里昂：正常普里昂：氨基酸链扭曲折叠成为氨基酸链扭曲折叠成为“阿尔法螺旋构造阿尔法螺旋构造”的特殊的特殊结构，这种结构比较脆弱，容易发生变异。结构，这种结构比较脆弱，容易发生变异。变异普里昂：变异普里昂：具有非常稳定的具有非常稳定的“贝塔板状构造贝塔板状构造”，能够促使正常普，能够促使正常普里昂发生变异，形成粉状纤维，杀死神经细胞里昂发生变异，形成粉状纤维，杀死神经细胞。病变普里昂蛋白只要通过接触其他正常蛋白就可以病变普里昂蛋白只要通过接触其他正常蛋白就可以把它们也带坏。把它们也带坏。16现在学习的是第16页，共17页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第17页，共17页