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1、微生物次级代谢第1页，共16页，编辑于2022年，星期六四、发展状况四、发展状况三、工艺流程三、工艺流程一、次级代谢产物定义次级代谢产物定义二、头孢菌素二、头孢菌素简介简介第2页，共16页，编辑于2022年，星期六 次级代谢产物次级代谢产物：由微生物或其他生物产生，但对其维持由微生物或其他生物产生，但对其维持 生命、发育和增殖没有特别关系的蛋白质、酶以及由这些酶生命、发育和增殖没有特别关系的蛋白质、酶以及由这些酶 制造的物质都叫次级代谢产物。如抗生素、毒素、激素、色素等。制造的物质都叫次级代谢产物。如抗生素、毒素、激素、色素等。一：次级代谢产物一：次级代谢产物头孢菌素是抗生素的一种！头孢菌素是
2、抗生素的一种！第3页，共16页，编辑于2022年，星期六二：头孢菌素二：头孢菌素1：头孢菌素的由来：头孢菌素的由来：*1945年意大利年意大利Giuseppe Brotzu 撒丁岛海滩土分离撒丁岛海滩土分离出顶头孢顶头孢培养液中含有对葡萄球菌、链球菌、出顶头孢顶头孢培养液中含有对葡萄球菌、链球菌、伤寒杆菌、布鲁氏杆菌有效的物质伤寒杆菌、布鲁氏杆菌有效的物质*1955年英国年英国Edward Abraham和和Guy Newton 分离出头孢菌素。分离出头孢菌素。第4页，共16页，编辑于2022年，星期六2.化学结构化学结构头孢菌素类和青霉素类同属-内酰胺抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨
3、基头孢烷酸(7-ACA),而青霉素的母核则是6-氨基青霉烷酸，这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶。第5页，共16页，编辑于2022年，星期六3.作用机理作用机理与青霉素相似，早期认为唯一的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明，-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(-内酰胺结合蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。第6页，共16页，编辑于2022年，星期六1.头孢菌素发酵除需要一般的碳源和氮源外，因其分子中含有硫原子，故在培养液中还需补给硫源。头孢菌素产量十余甲硫
4、氨酸和硫酸盐的量成正比，但甲硫氨酸是起刺激作用而不是硫的供体。2.在深层液体发酵时适当加快搅拌的转速，提高发酵罐中溶解氧的传递速率都有利于增加头孢菌素的产量。第7页，共16页，编辑于2022年，星期六发酵液酸化H2SO4酸化发酵液过滤滤液大孔树脂吸附饱和树脂（）解吸丙酮水溶液一次头孢菌素解吸液阴离子树脂吸附饱和树脂（）解吸NaOAc水溶液二次解吸液Zn(OAc)2沉淀结晶头孢菌素锌盐结晶过滤锌盐湿品气流干燥锌盐成品第8页，共16页，编辑于2022年，星期六影响因素影响因素发酵培养基组成对头孢菌素产量的影响碳源与发酵水平的关系有效地提高培养基中葡萄糖的含量可加速菌体生长，但是含量增加到一定浓度则
5、又会抑制次级代谢的正常进行，导致产量下降。因此通过优化顶头孢霉菌培养基中的碳源结构和含量，可以有效地加速菌体生长代谢速度，提高产能，从而降低生产成本。第9页，共16页，编辑于2022年，星期六氮源对发酵水平的影响头孢菌素的发酵生产过程中往往都以玉米浆作为主要氮源，但由于作为可被迅速利用氮源的玉米浆，总氮和氨基酸态氮含量较低、质量波动亦较大远远不能满足生产菌生长和头孢霉素生物合成的需要。而且经过长期考察，发现发酵起步单位波动比较大，pH值波动也较大，在生产控制上不能达到统一，经常出现pH值突然升高，工艺参数不稳定。因此，必须寻找质量稳定的有机氮源来替代玉米浆第10页，共16页，编辑于2022年，
6、星期六（2）发酵操作条件对头孢菌素产量的影响头孢菌素在工业生产培养基中主要呈现出两种形态：丝状和分节孢子，菌丝会使发酵液粘度过高，不利于传质，传热。因此除了温度、pH、压力等参数外，搅拌对头孢菌素的生产影响显著。在高剪切力强度作用下，菌体生长缓慢，菌丝干重较低，CO2的排出率和摄氧率都降低，分节孢子大量减少，头孢菌素产量急剧下降，因此，高强度的搅拌不利于头孢菌素发酵生产，而低强度的搅拌必然不利于传质传热和氧的溶解，从而最终影响头孢菌素发酵产量。第11页，共16页，编辑于2022年，星期六四、发展状况1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，美国Lil1y公司于1962年通过化学裂解从头孢菌
7、素C制得头孢菌素的重要母核7一氨基头孢烷酸(7-ACA)。迄今为止，头孢菌素类抗生素已有五十多个品种，根据头孢菌素的开发年代、抗菌特点，可将其分为代、二代、三代及四代品种。第一代头孢菌素是20世纪70年代初开发的，多为半广谱抗生素半广谱抗生素，对革兰氏阳性菌作用强，对某些革兰氏阴性菌也有一定活性，对G_杆菌产生的p一内酰胺酶不稳定，有肾毒性。主要代表药物为头孢氨苄头孢氨苄等。第12页，共16页，编辑于2022年，星期六第二代头孢菌素为20世纪70年代中期开发，其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现为抗p一内酰胺酶性能强和抗菌谱广，且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌均有抗菌作用。毒性比第三代
8、头孢菌素小，肾毒性比第一代头孢菌素小。目前主要代表药物为头孢克洛、头孢尼西头孢克洛、头孢尼西等。第13页，共16页，编辑于2022年，星期六第三代头孢菌素为20世纪80年代初开发，侧链化学结构以2一氨基噻唑一a一甲氧亚胺基乙酰基居多。主要特点：抗菌活性强、抗菌谱更广，对鼻一内酰胺酶稳定，对革兰氏阴性菌作用及抗菌谱更广泛，对肾脏基本无毒性。主要代表药物头孢地尼、头孢甲头孢地尼、头孢甲肟肟等。第14页，共16页，编辑于2022年，星期六第四代头孢菌素为20世纪90年代初开发，7位连有2一氨基噻唑一a一甲氧亚胺基乙酰基侧链，3位存在季铵基团，与分子中羧基形成内盐。主要特点是对各种JB一内酰胺酶高度稳定，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性。主要代表药物为头孢匹罗、头孢吡肟头孢匹罗、头孢吡肟。第15页，共16页，编辑于2022年，星期六第16页，共16页，编辑于2022年，星期六