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1、老年糖尿病药物治疗本讲稿第一页，共三十八页 老年糖尿病发病率高IDF2013年老年2型糖尿病管理全球指南中估计，60岁79岁人群中超过19%患有糖尿病，此外超过一半的2型糖尿病患者未被确诊，导致糖尿病诊断之前就有致残并发症的发生1ADA2012糖尿病诊疗标准中表明65岁的老年人的糖尿病发病率至少为20%，未来十几年中，这一数字还将快速增长2中国杨文英教授所做的流行病学研究显示，老年人(60岁)中糖尿病检出率已高达20.4，远高于4059岁(11.5)和2039岁(3.2)人群的检出率31.老年2型糖尿病管理全球指南2.2012年ADA糖尿病诊疗标准3.Yang W Lu J，Weng J，et
2、 a1Prevalence of diabetes among men and women in ChinaJN Engl J Med2010，362(12：1090-1101.本讲稿第二页，共三十八页老年糖尿病患者更容易发生低血糖中国老年学杂志.2009.(15):1872-1873.P0.05P0.05选取近3个月有低血糖症史的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者,分为老年组(60岁,n=240)和非老年组(60 岁,n=238),用动态血糖监测系统(CGMS)监测血糖频率，探讨老年T2DM患者低血糖的发生频率及特点本讲稿第三页，共三十八页老年糖尿病患者低血糖发生率随年龄增加而增加Shorr R
3、I,Ray WA,Daugherty JR,et al.Arch Intern Med.1997;157:1681-6.一项回顾性队列研究，纳入19932例糖尿病患者，年龄65岁，应用口服药或胰岛素治疗，评估严重低血糖发生率及危险因素。应用多元回归方法校正其他混杂因素后，年龄增加与低血糖发生显著正相关p0.05本讲稿第四页，共三十八页老年患者更易发生严重低血糖3.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）年轻患者感知低血糖症状严重低血糖老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人Diabetes Care.1997 Feb;20（2）:135-41.老年患者0.00.2
4、0.80.1P0.007本讲稿第五页，共三十八页老年患者发生低血糖可导致严重后果中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识“老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖，患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷，这种情况如果发生在夜间非常危险，往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡”“老年人多伴有心脑血管动脉粥样硬化，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中”死亡诱发心脑血管事件本讲稿第六页，共三十八页 老年糖尿病肾心肝功能减退老年人常伴多器官功能减退（如：肾、心、肝功能不良者）老年人常伴多器官功能减退（如：肾、心、肝功能不良
5、者）07年中国2型糖尿病治疗指南Chin J Intern Med,November 2008,Vol.47,No.11301医院老年内分泌科医院老年内分泌科236例住院病人资料例住院病人资料2本讲稿第九页，共三十八页老年糖尿病患者肾功能不全发病率高Diabetes&Metabolism.2011,37(2):131138134例年龄65岁的糖尿病患者参与评估老年糖尿病患者肾功能不全的发生率、特点和对代谢的影响。本讲稿第十页，共三十八页老年糖尿病患者合并用药多Caughey GE,et al.Diabetes Res Clin Pract.2010;87(3):385-393抗凝治疗抗凝治疗抗
6、血小板治疗抗血小板治疗焦虑焦虑心律失常心律失常慢性心衰慢性心衰抑郁抑郁胃食管反流病胃食管反流病青光眼青光眼痛风痛风癫痫癫痫高脂血症高脂血症高血压高血压甲亢甲亢缺血性心脏病缺血性心脏病-心绞痛心绞痛缺血性心脏病缺血性心脏病-高血压高血压骨质疏松骨质疏松疼痛疼痛炎症炎症/疼痛疼痛精神病精神病反应性气道疾病反应性气道疾病类固醇反应疾病类固醇反应疾病过敏过敏18,968名老年DM患者(65岁)71.3%的患者同时服用多种药物（5种药物）本讲稿第十一页，共三十八页中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南2013版指南对于老年糖尿病同样强调在不出现低血糖的前提下根据患者情况制定个体化控制目标，达到适度血
7、糖控制本讲稿第十二页，共三十八页中国成人中国成人2型糖尿病型糖尿病HbA1c目标值建议目标值建议中国医学前沿杂志（电子版）2011年第3卷第4期HbA1c水平水平适用人群适用人群6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等不良反应；勿需降糖药物干预者；合并妊娠；妊娠期发现的糖尿病6.5%65岁无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠7.0%65岁口服降糖药物不能达标合用或改用胰岛素治疗；65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠7.5%已有心血管疾病（CVD）或CVD极高危8.0%65岁，预计生存期515年9.0%65岁或恶性
8、肿瘤预期生存期5年；低血糖高危人群；执行治疗方案困难者如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差注：达标的前提是安全可行的；HbA1c：糖化血红蛋白；HbA1c较高者应防止高血糖症状、急性代谢紊乱和感染老年糖尿病患者控制目标需个体化，但总体来看较正常人群目标要求相对宽松本讲稿第十三页，共三十八页Ominous Octect:Pathophysiological Contributions to Hyperglycemia in Type 2 Diabetes5.GutcarbohydrateabsorptionPeripheralglucose uptake Hepatic glucose pr
9、oduction-1.Pancreatic insulinsecretion2.Pancreatic glucagonsecretionHYPERGLYCEMIA6.Fat-increased lipolysis,inc FFA7.Brain-Inc.AppetiteInsulin Resistance,Decrease ,GLP-18.Kidney-3.Muscle4.Liver本讲稿第十四页，共三十八页传统口服降糖药物传统口服降糖药物胰岛素治疗胰岛素治疗基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂(钠钠-葡萄糖共转运葡萄糖共转运蛋白蛋白2抑制剂抑制剂)药物治疗药物治
10、疗本讲稿第十五页，共三十八页IDF2013老年糖尿病管理指南治疗路径药物选择时应首先考虑肾功能，低血糖，药物副作用等多种因素双胍在老年人中依然为一线首要选择，除非有严重肝肾功能损伤整体评估功能状态Frailty虚弱认知功能预期寿命磺脲类降糖药，二肽基肽酶-4抑制剂本讲稿第十六页，共三十八页本讲稿第十七页，共三十八页l 机制机制:减少肝糖输出；促进无氧酵解减少肝糖输出；促进无氧酵解 不影响胰岛素分泌不影响胰岛素分泌/不增加或减轻体重不增加或减轻体重/改善脂代谢改善脂代谢l 盐酸二甲双胍为主；苯乙双胍（降糖灵）少用盐酸二甲双胍为主；苯乙双胍（降糖灵）少用l 适用人群：适用人群：2 2型糖尿病患者型
11、糖尿病患者一线用药一线用药l 临床实验证实，临床实验证实，HbA1cHbA1c 减低减低1-2%1-2%l 不良反应：不良反应：胃肠道胃肠道，乳酸酸中毒（罕见，死亡率，乳酸酸中毒（罕见，死亡率50%50%）l 禁忌症：严重肝肾功能不全，严重感染，缺氧禁忌症：严重肝肾功能不全，严重感染，缺氧双胍类双胍类本讲稿第十八页，共三十八页磺脲类磺脲类l 机制:刺激胰岛细胞分泌胰岛素l 适用人群：有一定胰岛功能的2型糖尿病患者l HbA1c 减低1-2%l 不良反应：低血糖/体重增加/过敏l 禁忌症：1型糖尿病及胰岛功能衰竭；严重肝肾功能不全本讲稿第十九页，共三十八页第一代：甲磺丁脲（第一代：甲磺丁脲（D8
12、60D860）氯磺丙脲氯磺丙脲第二代第二代:格列苯脲（优降糖，消渴丸）格列苯脲（优降糖，消渴丸）2.5mg/2.5mg/片片 格列吡嗪（美吡达，瑞易宁）格列吡嗪（美吡达，瑞易宁）5mg/5mg/片片 格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）80mg/80mg/片片 格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）30mg/30mg/片片 格列美脲（亚莫利）格列美脲（亚莫利）1mg/1mg/片片磺脲类种类磺脲类种类本讲稿第二十页，共三十八页格列奈类格列奈类l 机制:促泌剂，与磺脲类类似，但结合特性不同 -结合时间短，解离速度快l 瑞格列奈/那格列奈 -吸收快，起效快，作用时间短l 适宜患者：2型糖尿病早期分泌相
13、缺失，餐后血糖升高为主的患者l 临床实验证实，HbA1c 减低0.3-1.5%l 不良反应：低血糖本讲稿第二十一页，共三十八页-葡萄糖苷酶抑制剂l 机制:抑制小肠-糖苷酶，碳水化合物不能水解为单糖吸收 l 阿卡波糖/伏格列波糖l 适宜人群：碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高患者l 临床实验证实，HbA1c 减低0.5-0.8%l 不良反应：胃肠道不适（胀气、肠鸣、腹痛、腹泻等）l 禁忌症：过敏，糖尿病昏迷/酮症，慢性胃肠疾患/梗阻/溃疡本讲稿第二十二页，共三十八页噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类l 机制:过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR）的合成配体 促进靶细胞对胰岛素的反应，改善胰岛素敏感性l
14、罗格列酮/吡格列酮 l临床实验证实，HbA1c 减低1.0-1.5%l 不良反应：水肿和体重增加l 禁忌症：心功能II级以上/肝功能不全/严重骨质疏松/骨折史 中国2型糖尿病防治指南（2010版）本讲稿第二十三页，共三十八页常用胰岛素制剂和作用特点常用胰岛素制剂和作用特点胰岛素制剂胰岛素制剂起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间短效人胰岛素短效人胰岛素15-60min2-4h5-8h速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素赖脯胰岛素)10-15min1-1.5h4-5h (门冬胰岛素门冬胰岛素)10-15min1-2h4-6h中效人胰岛素中效人胰岛素2.5-3h5-7h1
15、3-16h长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物(甘精胰岛素甘精胰岛素)2-3h-30h (地特胰岛素地特胰岛素)3-4h3-14h24h预混人胰岛素预混人胰岛素 0.5h2-12h14-24h预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 10-20min0.5-4h14-24h中国2型糖尿病防治指南（2010年版）本讲稿第二十四页，共三十八页低血糖低血糖体重增加体重增加胰岛素性胰岛素性水肿水肿过敏反应：表现为荨麻疹、血管神经性水肿等过敏反应：表现为荨麻疹、血管神经性水肿等 局部反应：皮下脂肪萎缩局部反应：皮下脂肪萎缩胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应本讲稿第二十五页，共三十八页传统口服降糖药物传统口服降
16、糖药物胰岛素治疗胰岛素治疗基于肠促胰素的治疗基于肠促胰素的治疗SGLT2SGLT2抑制剂抑制剂药物治疗药物治疗本讲稿第二十六页，共三十八页l肠促胰素是在摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一种激素肠促胰素是在摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一种激素l人们发现口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖达到相同血糖浓度时，口服葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌人们发现口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖达到相同血糖浓度时，口服葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌,由此发现了由此发现了肠促胰素肠促胰素这一现象即所谓的这一现象即所谓的“肠促胰素效应肠促胰素效应(Incretin Effect)”该肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的该肠促胰素
17、效应占餐后总的胰岛素释放的60%什么是肠促胰素什么是肠促胰素Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.;Perley MJ,Kipnis DM.J Clin Invest.1967;46:1954-1962.;Nauck M,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.本讲稿第二十七页，共三十八页已明确的两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽-1(GLP-1)由回肠L细胞合成和释放多作用位点：胰腺 和 细胞、消化道、中枢神经系统
18、和心肺系统通过受体发挥作用（受体介导）葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)由空肠K细胞合成和分泌作用位点：主要是胰腺 细胞，也对脂肪细胞起作用通过受体发挥作用（受体介导）2型糖尿病主要是GLP-1受损两种主要的肠促胰素分别是两种主要的肠促胰素分别是GLP-1GLP-1和和GIPGIPWei Y,et al.FEBS Lett.1995;358:219-224.;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.;Kieffer TJ,et al.Endocr Rev.1999;20:876-913.;Thorens B.Diabete Metab.1995
19、;21:311-318.本讲稿第二十八页，共三十八页GLP-1GLP-1在人体中的效用在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲 细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabe
20、tologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.提高细胞反应减轻细胞工作量进食促进GLP-1分泌本讲稿第二十九页，共三十八页GLP-1类似物或激动剂降低体重，葡萄糖依赖的降糖作用，很少低血糖反降低体重，葡萄糖依赖的降糖作用，很少低血糖反应应艾塞那肽艾塞那肽利鲁那肽利鲁那肽本讲稿第三十页，共三十八页DPP-4DPP-4快速降解快速降解 GLP-1,GLP-1,限制其持续作用限制其持续作用一次性皮下注射后时间(hour)Log Mean(SE)血浆GLP-1(pM)-101234511010010
21、0010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人Mean SEM;N=4-7(大鼠);p.05.Adapted from Parkes D,et al.Drug Dev Res.2001;53:260-267;Eng J,et al.J Biol Chem.1992;267:7402-7405.6本讲稿第三十一页，共三十八页DPP-4 DPP-4 抑制剂的作用机制抑制剂的作用机制进食食葡萄糖依赖
22、性胰岛素分泌通过肌肉和脂肪组织增加葡萄糖利用通过肌肉和脂肪组织增加葡萄糖利用减少肝脏葡萄糖释放，改善血糖控制整体水平减少肝脏葡萄糖释放，改善血糖控制整体水平葡萄糖依赖性胰高血糖素抑制细胞细胞细胞细胞DPP2-4 活性活性GLP1-1(7-36)无活性无活性GLP1-1(9-36)酰胺胺酶从氨基端从氨基端切除切除2个氨基酸个氨基酸肠道道胰腺胰腺1.Glucagon-like peptide.2.Dipeptidyl-peptidase.Source:Adapted from Drucker DJ.Expert Opin Invest Drugs.2003;12:87100;Ahrn B.Curr
23、 Diab Rep.2003;3:365372.DPP-4 抑制剂本讲稿第三十二页，共三十八页已上市及即将上市的已上市及即将上市的DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂Roberta Baetta et al.Drugs 2011;71(11):1441-1467 化学名化学名 商品名商品名用法用法批准上市时批准上市时间间药厂药厂Sitagliptin 西格列汀捷诺维Januvia100mg qdUS 2006MSDVildagliptin维格列汀佳维乐Galvus50mg bidEU 2007NovartisSaxagliptin沙格列汀安立泽Onglyza5mg qdUS 2009BMS/AZA
24、logliptin阿格列汀Nesina25mg qdJapan 2010TakedaLinagliptin利格列汀欧唐宁Trajenta5mg qdUS 2011BI/Lilly本讲稿第三十三页，共三十八页人体血液中的葡萄糖可以自由地经肾小球滤过90%的葡萄糖在肾小管S1段经SGLT2重吸收10%的葡萄糖在肾小管S3段经SGLT1重吸收SGLT2抑制剂通过特异地抑 制 SGLT2的活性，阻止肾脏中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖无法从尿液进入血液，而降低血糖。SGLT2抑制剂本讲稿第三十四页，共三十八页SGLT1SGLT1SGLT2SGLT2组织分布小肠、肾脏、心和气管肾脏转移物质葡萄糖和半乳糖葡萄糖
25、转运葡萄糖能力低高与葡萄糖亲和力高低作用膳食葡萄糖吸收肾葡萄糖重吸收肾葡萄糖重吸收SGLT1与SGLT2的比较：在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2均在肾脏中表达，SGLT2在葡萄糖的重吸收中占90%，起主要作用。本讲稿第三十五页，共三十八页 SGLT 2抑制剂研究现状抑制剂研究现状CompoundcompanystatusEmpagliflozin(BI 10773)Boehringer IngelheimEMPADapagliflozin(Forxiga;达格列达格列净净)Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca欧洲上市欧洲上市Canagliflozin(JNJ
26、-28431754,TA7284)Johnson&Johnson/Mitsubishi(三菱田三菱田边边制制药药)美国上市美国上市BI44847Boegringer IngelheimPhase IIIpragliflozin (ASP1941)Astellas(安斯泰来制安斯泰来制药药)/KotobukiPhase IIIYM543Astellas(安斯泰来制安斯泰来制药药)/KotobukiPhase IILX4211LexiconPhase IIR-7201(CSG452,Tofogliflozin)Roche/ChugaiPhase IIIISIS388626IsisPhase IDS
27、P-3235(KGA 3235,GSK1614235)Dainippon/KisseiPhase ISAR7226Sanofi-AventisPhase ISAR474832Sanofi-AventisPre-clinicalEGT0001442TheracosPhase IIEGT0001474TheracosPhase IPF-04971729(Ertugliflozin)PfizerPhase IIupdated on Oct 16,2012本讲稿第三十六页，共三十八页指南中常用药物获益及副作用对比*除方便性以外，其余数据来源自2013AACE指南DPP4抑制抑制剂/GLP-1MetSu
28、/GlnAGITZD胰胰岛素素低血糖低血糖很少很少极少极少中，重度中，重度/轻度度较少少较少少中，重度中，重度肾功能影功能影响响大多需要大多需要调整整剂量，除了利格列量，除了利格列汀汀CKD3b，4，5加大低血糖加大低血糖风险 中性中性加重液体潴加重液体潴留留加大低血糖加大低血糖风险及液体潴留及液体潴留体重影响体重影响中性中性/减重减重中性或减重中性或减重 增重增重中性中性增重增重增重增重胃胃肠道副道副反反应很少很少中度中度很少很少中度中度很少很少无无心血管心血管风险中性中性CVD有有获益益CHF中性，中性，CVD有争有争议中性中性CHF中度中度中性中性方便性方便性单一一剂量量 一天一次一天一次Qd-tidQd-tidTidQD根据情况根据情况1-4次注射次注射/天天本讲稿第三十七页，共三十八页总结老年糖尿病发病率高，并发症患病率高，同时容易出现低血糖，危害严重各指南针对老年糖尿病人群都强调个体化治疗，治疗前应该进行整体状态的评估，制定合理的控制目标控糖时首先应避免低血糖的发生，应尽量使用对肾脏，肝脏，心血管影响小的药物本讲稿第三十八页，共三十八页