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1、第四章缩合反应本讲稿第一页，共六十一页 羰基化合物的结构和反应特征：羰基化合物的结构和反应特征：特征之一：特征之一：羰基羰基C=O，可以，可以接受亲核试剂的进攻接受亲核试剂的进攻，发生亲核取代和亲核，发生亲核取代和亲核加成反应。加成反应。本讲稿第二页，共六十一页 羰基羰基C=O的吸电子作用使得的吸电子作用使得H具有明显的酸性，在碱性条具有明显的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或卤代烃。或卤代烃。特征之二：特征之二：烯醇负离子由于羰基的共轭作用而稳定。烯醇负离子由于羰基的共轭作用而稳定。烯醇中的烯醇
2、中的C-C双键可接受亲电试剂的进攻，发生双键可接受亲电试剂的进攻，发生卤取代卤取代反应；反应；本讲稿第三页，共六十一页本讲稿第四页，共六十一页4.1 4.1 4.1 4.1 羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应4.2 4.2 4.2 4.2 羟烷基、羰烷基化反应羟烷基、羰烷基化反应羟烷基、羰烷基化反应羟烷基、羰烷基化反应4.3 4.3 4.3 4.3 亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应亚甲基化反应4.4 4.4 4.4 4.4 、环氧烷基化反应环氧烷基化反应环氧烷基化反应环氧烷基化反应4.5 4.5 4.5 4.5
3、环加成反应环加成反应环加成反应环加成反应本讲稿第五页，共六十一页第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化 1 Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：含有定义：含有-H-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）本讲稿第六页，共六十一页无机碱:NaOH,Na2CO3 有机碱:EtONa,NaH一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 机 理 a：碱催化 本讲稿第七页，共六十一页H2SO4 HCl TsOH一、一
4、、-羟烷基化羟烷基化 机机 理理 b：酸催化酸催化本讲稿第八页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 i i）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）本讲稿第九页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 i i）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂）应用：应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产本讲稿第十页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合 a.与含与含-H醛酮的反应（羟甲基化醛酮的反应（羟甲基化Tollens）四种
5、产物四种产物本讲稿第十一页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合应用本讲稿第十二页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化1.Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b b 苯甲醛与含苯甲醛与含-H-H醛酮的反应醛酮的反应(Claisen-Schimidt)Claisen-Schimidt)）本讲稿第十三页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合本讲稿第十四页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 i
6、ii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应a.a.与与LDALDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）作用定向生成动力学盐（低温强碱）本讲稿第十五页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H-H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应b b 烯胺法：（烯胺法：（想让哪位想让哪位-H-H活化就让它与活化就让它与 反应）反应）本讲稿第十六页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinePrine普林斯）普林斯）(1,3-(1,3-丙二醇丙二醇 缩醛）缩醛）本讲稿第十七页，共六十一页一、一、-羟
7、烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinePrine）如果用如果用HClHCl作催化剂则生成作催化剂则生成本讲稿第十八页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基酮羟基酮 机理机理（关键：如何来制造一个碳负离子）关键：如何来制造一个碳负离子）本讲稿第十九页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化当当R R为吸电子基团时有利于反应，但不能生成对称的为吸电子基团时有利于反应，但
8、不能生成对称的-羟基羟基酮酮,能与苯甲醛反应生成不对称的能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮羟基酮.如：如：本讲稿第二十页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化4 4 ReformatskReformatsky y（雷福尔马特斯基）雷福尔马特斯基）反反应 醛或酮与醛或酮与a-a-卤代酸酯卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基酸酯。羟基酸酯。本讲稿第二十一页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化机理本讲稿第二十二页，共六十一页一、一、-羟烷基化羟烷基化应用（书上P191维生素A例子自己看）本讲稿第二十三页，共六十一页第一节-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反
9、应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）机理机理:(:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应)作用与意义本讲稿第二十四页，共六十一页二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应）BlancBlanc氯甲基化反应可用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链本讲稿第二十五页，共六十一页三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）含有活性氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）及胺含有活性氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）及胺(伯胺、仲伯胺、仲胺或氨胺
10、或氨)进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被a-氨甲基所取代，氨甲基所取代，称为称为a-氨甲基化反应，所得产物称为氨甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱曼尼奇）碱本讲稿第二十六页，共六十一页三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）机理Mannich碱碱本讲稿第二十七页，共六十一页三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）影响因素影响因素:本讲稿第二十八页，共六十一页本讲稿第二十九页，共六十一页三三-氨烷基化反应（氨烷基化反应（Mannich反应）反应）例例:本讲稿第三十页，共六十一页三三-氨烷基化反应（氨
11、烷基化反应（Mannich反应）反应）抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林本讲稿第三十一页，共六十一页 Mannich碱的应用：作为合成中间体。碱的应用：作为合成中间体。水蒸气蒸馏水蒸气蒸馏本讲稿第三十二页，共六十一页第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、-羟烷基化反应羟烷基化反应芳烃的芳烃的-羟烷基化羟烷基化本讲稿第三十三页，共六十一页二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应二二.-羰烷基化反应羰烷基化反应 1 1、MichaelMichael（迈克尔）加成迈克尔）加成 ,-,-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱
12、催化下进行共轭加成，称为加成，称为MichealMicheal加成加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝 基烷类、砜类等基烷类、砜类等碳负离子接受体：碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基 化合物以及易于消除的曼尼希碱化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱本讲稿第三十四页，共六十一页二、二、羰烷基化反应羰烷基化反应 1 1、MichaelMichael反应反应不对称酮的不对称酮
13、的MichealMicheal加成加成 ：如何控制在取代基较少的位置上反应？如何控制在取代基较少的位置上反应？本讲稿第三十五页，共六十一页二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 先生成先生成 本讲稿第三十六页，共六十一页二、二、羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 Robins环合本讲稿第三十七页，共六十一页第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）WittingWitting试剂试剂Wittig Wittig 试剂与醛、酮的羰基
14、发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃 硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为化合物称为Ylide(叶立德叶立德)。由磷形成的。由磷形成的Ylide称为磷称为磷Ylide，又称为又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：试剂，其结构可表示如下：本讲稿第三十八页，共六十一页 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）制备制备 RXRX：RBr RBr 溶剂：溶剂：EtEt2 2O O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱：碱：NaNHN
15、aNH2 2 RONa n-BuLi RONa n-BuLi Witting Witting 反应机理反应机理 本讲稿第三十九页，共六十一页 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）本讲稿第四十页，共六十一页 一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting 反应）反应）Witting Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）羰基化合物的结构羰基化合物的结构 反应速度：醛反应速度：醛 酮酮 酯酯 位置选择性：位置选择性：25本讲稿第四十一页，共六十一页第三节第三节 亚甲
16、基化反应亚甲基化反应 二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱等有机碱)存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。本讲稿第四十二页，共六十一页本讲稿第四十三页，共六十一页二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性
17、亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好本讲稿第四十四页，共六十一页二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）酸性很强酸性很强-活泼活泼例：例：本讲稿第四十五页，共六十一页二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）活性稍弱于活性稍弱于例：
18、例：本讲稿第四十六页，共六十一页二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂例：例：本讲稿第四十七页，共六十一页二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成是合成，-不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一例：例：本讲稿第四十八页，共六十一页第四节 、-环氧烷基化（
19、Darzens反应）、-环氧烷基化（环氧烷基化（DarzensDarzens达秦斯反应）达秦斯反应）本讲稿第四十九页，共六十一页第四节第四节 、-环氧烷基化（环氧烷基化（DarzensDarzens反应）反应）通式：通式：通式：通式：R1R1、R2R2最好有一个是芳基或是最好有一个是芳基或是 醛、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸环氧羧酸酯（缩水甘油酯）酯（缩水甘油酯）本讲稿第五十页，共六十一页第四节 、-环氧烷基化（Darzens反应）机理机理:本讲稿第五十一页，共六十一页第四节第四节 、-环氧烷基化（环氧烷基化（DarzensDarz
20、ens反应）反应）例例:制备比原醛、酮至少多一个制备比原醛、酮至少多一个C的醛、酮。的醛、酮。本讲稿第五十二页，共六十一页第五节 环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应（双烯合成）反应（双烯合成）反应（双烯合成）反应（双烯合成）本讲稿第五十三页，共六十一页第五节 环加成反应反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的反应物活性：电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的 亲双烯体的活性高。如：亲双烯体的活性高。如：4+2环加成在加热条件下可发生反应。光照条件下不能环加成在加热条件下可发生反应。光照条件下不能发生反应。发生反应。本讲稿第五十四页，共六十一页 顺式加成
21、规则：顺式加成规则：加成产物中亲二烯体和二烯体的相对立体构型加成产物中亲二烯体和二烯体的相对立体构型保持不变。保持不变。本讲稿第五十五页，共六十一页 内型加成规则：内型加成规则：形成两种立体异构体形成两种立体异构体(内向和外向内向和外向)；产物以内；产物以内向产物为主向产物为主。内向内向外向外向 稳定性：外向稳定性：外向内向内向 温度升高，外向产物增加。温度升高，外向产物增加。本讲稿第五十六页，共六十一页选用合适的原料合成选用合适的原料合成 合成合成本讲稿第五十七页，共六十一页本讲稿第五十八页，共六十一页选用合适的原料合成选用合适的原料合成 本讲稿第五十九页，共六十一页选用合适的原料合成：选用合适的原料合成：分析分析1 1：分析分析2 2：本讲稿第六十页，共六十一页本讲稿第六十一页，共六十一页