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1、关于关于关于关于药药物代物代物代物代谢谢第1页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO学习目标与基本要求学习目标与基本要求v掌握药物代谢的定义与意义及代谢主要的部位掌握药物代谢的定义与意义及代谢主要的部位 v掌握首过效应的概念与作用及对给药途径选择的意义掌握首过效应的概念与作用及对给药途径选择的意义 v熟悉药物代谢的主要类型及影响药物代谢的因素熟悉药物代谢的主要类型及影响药物代谢的因素 v熟悉酶诱导与抑制熟悉酶诱导与抑制 v了解微粒体药物代谢酶系统（了解微粒体药物代谢酶系统（P P450450）v了解代谢过程中的典型药物相互作用了解代谢过程中的典型药物相互作用 第2页，讲稿共71张，创作于星期三L
2、OGOWhatWhat happens to a drug after its administration?happens to a drug after its administration?(“fate of a drugfate of a drug”)AbsorptionDistributionMetabolismExcretion第3页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO第一节第一节 概述概述Drug(Drug(原型原型)drug()drug(原型原型)drug(drug(代谢型代谢型)absorptiondistributionmetabolismexcretionexcretio
3、n第4页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO 一、定义 drug(原型）原型）drug（代谢型）（代谢型）药物在体内药物在体内酶酶的作用下产生的作用下产生化学变化化学变化，称为，称为药物药物代谢代谢（drug metabolism)过程，又称生物转化过程，又称生物转化（biotransformation)酶及体液第5页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO 二、药物代谢结果（Results of metabolism)v代谢产物极性代谢产物极性(polarity)，易排泄（多数药），易排泄（多数药）v代谢产物极性代谢产物极性,不易排泄不易排泄（少数药）（少数药）NH2SO2NHR+Co-S-C-
4、CHOSO2NHRNHC-CH3+CoA-SHOOHOHCHCH2NHCH(CH3)2OHOHCHCH2NHCH(CH3)2OCH3OH第6页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO 三、药物代谢的临床意义（Clinical significance of metabolism)v使药物失去活性（使药物失去活性（inactivation）v使药物降低活性（使药物降低活性（activity decreased）v使药物活性增强使药物活性增强（activity increased）v使药理作用激活（使药理作用激活（activation）v产生毒性代谢物（产生毒性代谢物（toxicity）第7页，讲稿共
5、71张，创作于星期三LOGO思考思考是否所有药物均具有是否所有药物均具有A、D、M、E四大过程四大过程?第8页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO第二节第二节 药物的代谢酶和代谢部位药物的代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶（drug-metabolizing enzyme）l微粒体药物代谢酶系 liverl非微粒体酶系 liver,plasma,other tissues 第9页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统(一）微粒体药物代谢酶系l存在于肝细胞或其他细胞（小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性存在于肝细胞或其他细胞（小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞
6、等）的内质网的亲脂性膜上膜上l最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系 characteristics：no specificity;induction or inhibition by enzymes;need for important material(CYP450,NADPH,O2,Mg2+,flavoprotein,non-hem protein)第10页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO细胞色素细胞色素P P450 450(cytochrome P-450,CYP450cytochrome P-450,CYP450)CYP450是微粒体中催化代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。命名
7、原则：基因家族 亚家族 基因号码 CYP 2 D 6第11页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO混合功能氧化酶的氧化机制混合功能氧化酶的氧化机制CYP4503+药药物复合物物复合物CYP4502+药物复合物药物复合物CYP4502+CYP4503+药物药物-OCYP4503+药物药物氧化型氧化型药物药物2H+H2OFPredFPoxidO2药物药物O2NADP+NADPH第12页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO一、药物代谢酶系统一、药物代谢酶系统(二）非微粒体药物代谢酶系l存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织l通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢 第
8、13页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO二、药物代谢部位（二、药物代谢部位（Metabolism LocationsMetabolism Locations）l主要部位：肝脏（liver）v其他部位：胃肠道(gastrointestinal tract)、肾(kidney)、皮肤(skin)、血浆(plasma)、肺(lung)、鼻粘膜(nasal mucosa)等 特点：高血流量、含有大部分代谢活性酶特点：高血流量、含有大部分代谢活性酶第14页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO三、首过效应与肝提取率三、首过效应与肝提取率（一）首过效应（first past effect)定义：在吸收过程
9、中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入人体循环的原形药物减少的现象。vBefore the drug reaches the systemic circulation,the drug can be metabolized in the liver or intestine.As a Result,the concentration of drug in the systemic circulation will be reduced.第15页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOHepatic First-Pass Clearance第16页，讲稿共71张，创作
10、于星期三LOGO(一）首过效应一）首过效应避免首过效应：给药途径的选择Portal veinBuccal cavityStomachIntestineRectumVena cava第17页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOlSublingual Administration(硝酸甘油)v Rectal Administration(水合氯醛水合氯醛)第18页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOBuccal or rectal administration are ways to by-pass the liver and avoid“first pass”BuccalRectalBuccal
11、 cavityStomachIntestineRectumVena cava第19页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO(一）首过效应一）首过效应避免首过效应：给药途径的选择v舌下和直肠下部给药v新型给药技术和方法v经皮给药的贴剂v经呼吸道或鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂v经口腔粘膜吸收的口腔粘附片第20页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO二、肝提取率二、肝提取率（extraction ratio,ER)extraction ratio,ER)l定义：在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。Fraction of dose entering liver from blood wh
12、ich is irreversibly eliminated(metabolised)during one pass through the liver l公式：ER=Cin-CoutCinC CininC CoutoutERERi.e.E=1-complete extraction,whereas E=0-no extraction 第21页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO(三）肝清除率（三）肝清除率（Hepatic clearance,CLH)Hepatic clearance,CLH)定义：指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉。=Q(CQ(Cinin-C-Coutout
13、)C CininCLCLH H=C CdXdtdt=Q QERERThe volume of plasma which gets cleared of drug per unit of time by liver.第22页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型第23页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOOxidationOxidationOxidation is the addition of oxygen and/or the removal of hydrogen.Most oxidation steps occur in the endop
14、lasmic reticulum.vAlkyl group-alcohol vAromatic ring-phenol vOxidation at S or NvMonoamineoxidaze 第24页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOReductionReductionlAdd a hydrogen or remove oxygen lazo(-N=N-)or nitro groups(-NO2)-amines(-NH2)OHO2NNO2NO2NO2NH2O2NOH第25页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOHydrolysisHydrolysis Addition of water w
15、ith breakdown of molecule.In blood plasma(esterases)and liver vEsters-alcohol and acidvAmides to amine and acid 第26页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOConjugationConjugation Conjugation reactions involve the addition of molecules naturally present in the body to the drug molecule.The drug may have undergone a phase
16、I reactionl葡萄糖醛酸结合（Glucuronidation）l硫酸结合（Sulfate）l甘氨酸结合（Glycine）l乙酰化（Acylation）l甲基结合（methylation）第27页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO代代 谢谢I I相相IIII相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄第28页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素一、给药途径对药物代谢的影响l与药物代谢酶在体内分布以及局部器官和组织的血流量有关l“first past effect”is not
17、able.第29页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO普萘洛尔普萘洛尔第30页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO给药途径对药物代谢的影响给药途径对药物代谢的影响l丙咪嗪 去甲基丙咪嗪vintraperitoneal injection：大鼠脑中含量相等vsubcutaneous or intramuscular injection:只有原药v异丙肾上腺素viv:约1/3剂量被代谢vpo:无效第31页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响1、剂量对代谢的影响l饱和现象（Saturation Phenomenon）lSulfate
18、 and Glycine Conjugation reactions are liable to be saturated.第32页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO口服不同剂量口服不同剂量阿司匹林后原形阿司匹林后原形药物和甘氨药物和甘氨酸结合物的血药浓度酸结合物的血药浓度服药天数剂量（g/d)g/d)平均血浆浓度（ug/ml)ug/ml)阿司匹林水杨酰甘氨酸2.42.46.06.00.1630.1632.42.412.112.10.1890.1892.42.411.211.20.2280.2282.42.47.27.27.27.238.838.80.1600.1607.27.241.841
19、.80.1880.188第33页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响2、剂型(dosage form)对代谢的影响l水杨酰胺(Salicylamide)剂型硫酸结合物（剂量）溶液剂(solution)29.729.7混悬剂(suspension)31.831.8颗粒剂(granule)7373第34页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响2、剂型(dosage form)对代谢的影响l左旋多巴(Levodopa)第35页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO左旋多
20、巴左旋多巴(Levodopa)(Levodopa)剂型T Tmaxmax(h)(h)C Cmaxmax(ug/ml)(ug/ml)AUCAUC(ug.h/ml)(ug.h/ml)肠溶性泡腾片普通胶囊2.72.7+0.20.21.11.1+0.20.22.972.97+0.280.281.761.76+0.420.427.217.21+0.890.893.983.98+0.990.99第36页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO三、药物的三、药物的光学异构性对药物代谢的影响光学异构性对药物代谢的影响v体内酶及药物受体具有立体选择性（stereoselectivity）不同光学异构体（optica
21、l isomer）有明显的代谢差异v美芬妥英（Mephenytoin）S型 R型 CNS消除t1/2：2.13h 76h 血中比例：75%25%第37页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO四、酶抑制和酶诱导对药物代谢的影响四、酶抑制和酶诱导对药物代谢的影响1、酶抑制剂（inhibitor):使代谢减慢的物质。Some drugs can inhibit the rate of synthesis of cytochrome P450 enzymes.2、酶诱导剂（inducer):使代谢加快的物质。Some drugs can increase the rate of synthesis of
22、 cytochrome P450 enzymes.注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用第38页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO（一）酶抑制作用（一）酶抑制作用（enzyme inhibition)enzyme inhibition)1、不可逆抑制（irreversible inhibition)Drug:Ethinylestradiol,Norethisterone,Spironolactone2、可逆抑制（reversible inhibition)Drug:Proadifen(SKF-525A)注意：药物毒副作用可能第39页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO（一）
23、酶抑制作用（一）酶抑制作用（enzyme inhibition)enzyme inhibition)第40页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO常见的药物代谢抑制剂常见的药物代谢抑制剂受影响的药物酶抑制剂临床后果乙醇抗凝药（口服）硫唑嘌呤巯嘌呤咖啡因苯妥英钠氯磺丙脲双硫仑拉氧头孢西咪替丁甲硝唑保泰松硫氧唑酮氯霉素别嘌呤羟乙桂胺氯霉素异烟肼血中乙醇浓度双硫仑样反应血中乙醇浓度，乙醇中毒抗凝作用，可能出血作用，有中毒危险作用，有中毒危险作用，有中毒危险第41页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO常见的药物代谢抑制剂常见的药物代谢抑制剂受影响的药物酶抑制剂临床后果琥珀酰胆碱甲苯磺丁脲环孢菌素茶碱富含
24、酪胺的食品依可碘酯阿扎丙酮保泰松氯霉素酮康唑华法林口服避孕药西咪替丁依诺沙星流感疫苗单胺氧化酶抑制剂神经肌肉阻断，可致呼吸暂停作用，低血糖可能抗凝作用，可能出血代谢，活性高血压危象第42页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用（enzyme inhibition)enzyme inhibition)1 1、巴比妥类、巴比妥类强诱导剂，可促进强诱导剂，可促进6060种以上的药物代谢。种以上的药物代谢。第43页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO（二）酶诱导作用（二）酶诱导作用（enzyme inhibition)enzyme inhibition)2、左旋多巴不能同
25、VB6合用注意：酶诱导可致药物药效，产生耐受性。第44页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO常见的药物代谢诱导剂常见的药物代谢诱导剂受影响的药物酶诱导剂临床后果抗凝药（口服）避孕药（口服)氨鲁米特巴比妥类氯醛比林卡马西平格鲁米特安替比林利福平巴比妥类卡马西平苯妥英钠扑米酮利福平抗凝作用突破性出血避孕失败第45页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO常见的药物代谢诱导剂常见的药物代谢诱导剂受影响的药物酶诱导剂临床后果皮质类固醇氟哌啶醇苯妥英钠茶碱氨鲁米特巴比妥类卡马西平苯妥英钠扑米酮利福平吸烟利福平巴比妥类利福平吸烟皮质类固醇作用作用作用，癫痫发作危险第46页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO五
26、、生理因素对药物代谢的影响五、生理因素对药物代谢的影响（一）年龄（Age variability)1、胎儿和新生儿（fetus and newborn)药酶的活性低药效高易产生毒性2、老年人(aged people)血流量，肝肾功能，致使药物代谢。第47页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO五、生理因素对药物代谢的影响五、生理因素对药物代谢的影响（二）性别差异（二）性别差异(Gender variability)（三）种族差异和个体差异（三）种族差异和个体差异(Species and Individual variability)（四）饮食（四）饮食(Dietary factors)（五）疾病
27、（五）疾病（Desease factors)第48页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO第五节第五节 药物代谢和制剂设计药物代谢和制剂设计一、前体药物类制剂的设计prodrug active component therapeutic effect例：FT-207（喃氟啶，脂溶性）5-FU FD1（双喃氟啶，脂溶性）metabolism第49页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO二、药物代谢的饱和现象和制剂设计二、药物代谢的饱和现象和制剂设计 原理：增大给药剂量或制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。例：左旋多巴（Levodopa）第50页，讲稿共71张
28、，创作于星期三LOGO第五节第五节 药物代谢和制剂设计药物代谢和制剂设计三、药酶抑制剂与制剂设计例：左旋多巴（Levodopa）四、药物代谢和剂型改革例：硝酸甘油（Nitroglycerin）第51页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO第52页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOinactivationinactivation局麻药普鲁卡因水解局麻药普鲁卡因水解第53页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOactivity decreasedactivity decreased氯丙嗪去甲氯丙嗪第54页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOactivity increasedactivity inc
29、reasedv解热镇痛药非那西丁对乙酰氨基酚第55页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOactivationactivationv左旋多巴酶解脱羧多巴胺第56页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOtoxicitytoxicityv异烟肼乙酰肼C-N-NH2HONNO HC-N-NH-C-CH3ONOC-OH+O HC-N-NH2CH3-Hepatotoxicity Hepatotoxicity 肝毒性肝毒性Mutagenicity Mutagenicity 致突变致突变Teratogenicity Teratogenicity 致畸变致畸变Carcinogenicity Carcinogeni
30、city 致癌致癌 第57页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOO=CNH-CONH-COCCH2CH3CH2CH2CHCH3CH3CH3CH3CH2CH2CCH2CH3CNH-CONH-COO=COH(异戊巴比妥)(羟化异戊巴比妥)Alkyl group-alcoholAlkyl group-alcohol 第58页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOCH3SO2NHCONHC4H9OSO2NHCONHC4H9CH2OH O SO2NHCONHC4H9CHOOSO2NHCONHC4H9COOHAromatic ring-phenol降糖药甲苯磺丁脲第59页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO
31、Oxidation at S or NOxidation at S or NSNCH2CH2CH2NCH3CH3ClClCH3CH3CH2CH2CH2NNSOSNCH2CH2CH2NCH3CH3ClO第60页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOMonoamineoxidazeMonoamineoxidazeCH2CHCH3NH2CH2CHCH3OO+NH3苯丙胺苯丙酮第61页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOEsters-alcohol and acidEsters-alcohol and acidvaspirin to salicylic acid COOHOCOCH3OHCOOH+CH3
32、COOH第62页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOAmides to amine and acidAmides to amine and acidv非那西丁对乙氧基苯胺OC2H5NHCOCH3NH2OC2H5+CH3COOH第63页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOGlucuronidationGlucuronidation v醚型结合v酯型结合OCOOHOUDPOHOHHO+NHCOCH3OHHOOHOHO-COOHONHCOCH3+UDPCOOHOCOCH3+UDPGAOCOCH3COOGA+UDP第64页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOSulfateSulfate v羟基结合v氨
33、基结合NHC-CH3OOH+PAPSOONHC-CH3S OHOO+PAPNH2+PAPSNHSO3H+PAP第65页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOAcylationAcylation v水杨酸与甘氨酸结合反应COOHOH+H2NCH2COOHOHCONHCH2COOH第66页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOAcylationAcylation v磺胺类药物A significant example is the acetyl metabolite of some of the sulfonamides.Some of the sulfonamides are acetylated
34、to relatively insoluble metabolites which precipitated in urine,crystalluria NH2SO2NHR+Co-S-C-CHOSO2NHRNHC-CH3+CoA-SHO第67页，讲稿共71张，创作于星期三LOGOmethylationmethylation l结合部位发生在药物结构的N、O、S等杂原子 烟酰胺烟酰胺N-N-甲基烟酰胺甲基烟酰胺lless polarityNCONH2CONH2N+CH3第68页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO新生儿及幼儿的氯霉素代谢新生儿及幼儿的氯霉素代谢 4-54-5岁幼儿岁幼儿 t t1/21/2=4h=4h10-15d10-15d t t1/21/2=10h=10h1-2d1-2d t t1/21/2=27h=27h第69页，讲稿共71张，创作于星期三LOGO安替比林安替比林 第70页，讲稿共71张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第71页，讲稿共71张，创作于星期三