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1、关于药物代谢反应第1页，讲稿共49张，创作于星期三药物代谢药物代谢（生物转化）是指在酶的作用下将药物（生物转化）是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。个重要组成部分。当药物进入机体后，一方面当药物进入机体后，一方面药物对机体药物对机体产生诸多生理作产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，用，即药效和毒性；另一方面，机体机体也也对药物对药物产生作产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。用，即对药物的处置，包
2、括吸收、分布、排泄和代谢。概述概述第2页，讲稿共49张，创作于星期三药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。道里发生。首过效应首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和肝脏进行的药物代谢。的药物代谢。首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。结构和药物分子的数量。第3页，讲稿共49张，创作于星期三药物的代谢通常分为两相：药物的代谢通常分为
3、两相：第第相（相（phase phase）生物转）生物转化化和和第第相（相（phase phase）生物转化）生物转化。第第相主要是相主要是官能团化反应官能团化反应，在酶的催化下在酶的催化下对药物分子进行的对药物分子进行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出分子暴露出极性基团极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第第相又称为相又称为结合反应结合反应，将第将第相中药物产生的极性基团与体相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，内的内源性成分，如葡萄
4、糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。药物代谢分类药物代谢分类第4页，讲稿共49张，创作于星期三第一节第一节 官能团反应官能团反应(functionalization Reaction)2 还原作用还原作用 (Reduction)(Reduction)1 氧化作用氧化作用（Oxidation)Oxidation)3水解作用水解作用 (Hydrolysis)(Hydrolysis)第5页，讲稿共49张，创作于星期三一、一、氧化作用氧化作用 大多数药物都能被大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化
5、酶系统肝微粒体混合功能氧化酶系统催化。催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH，细，细胞色素胞色素P450还原酶，血红蛋白类的细胞色素还原酶，血红蛋白类的细胞色素P450及脂及脂质。其中细胞色素质。其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶）酶最为重要最为重要。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：第6页，讲稿共49张，创作于星期三 细胞色素细胞色素P450酶系酶系（CYP450）v一组由血红蛋白（铁原卟啉）偶联单加氧一组由血红蛋白（铁原卟啉）偶联单加氧酶组成，氧化过程需酶组成，氧化过
6、程需NADPH和分子氧参与；和分子氧参与；v 通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引机药物分子相结合，从而在药物分子中引入氧；入氧；第7页，讲稿共49张，创作于星期三细胞色素细胞色素P450催化羟基化反应O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYPFe+3DrugCYPFe+2DrugCYPFe+2DrugO2CYPFe+3OHDrug第8页，讲稿共49张，创作于星期三按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：、芳环的氧化、芳环的氧化、芳环的氧化、芳
7、环的氧化、烯烃的氧化、烯烃的氧化、烯烃的氧化、烯烃的氧化、饱和烃基的氧化、饱和烃基的氧化、饱和烃基的氧化、饱和烃基的氧化、脂环的氧化、脂环的氧化、脂环的氧化、脂环的氧化、胺的氧化、胺的氧化、胺的氧化、胺的氧化、醚及硫醚的氧化、醚及硫醚的氧化、醚及硫醚的氧化、醚及硫醚的氧化第9页，讲稿共49张，创作于星期三.芳环的氧化芳环的氧化含芳环药物的氧化代谢是以生成含芳环药物的氧化代谢是以生成酚酚的代谢产物为主，的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电一般遵照芳环亲电取代反应的原理，取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。
8、取代基的对位或邻位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。响，通常发生在立体位阻较小的部位。第10页，讲稿共49张，创作于星期三如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。谢。若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。氧化。R=H 地西泮地西泮R=OH 4-羟基地西泮羟基地西泮 第11页，讲稿共49张，创作于星期三如芳环上有吸电子取代
9、基，羟基化不易发生，如如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。丙磺舒。第12页，讲稿共49张，创作于星期三芳环氧化成酚羟基实际上是经过了芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物环氧化物的历的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结合反应。解成反式二醇，或发生结合反应。第13页，讲稿共49张，创作于星期三 由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。基团，以
10、共价键结合，这就可能对机体产生毒性。第14页，讲稿共49张，创作于星期三2.烯烃的氧化烯烃的氧化烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物。二醇化合物。第15页，讲稿共49张，创作于星期三烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内生物大分烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。和致癌作用。例如例如黄曲霉素黄曲霉素
11、B1B1致癌的分子机制。致癌的分子机制。第16页，讲稿共49张，创作于星期三3.饱和烃基的氧化饱和烃基的氧化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为药物如有芳环或脂环结构，作为侧链侧链的烃的烃基也可发生氧化。基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生-氧化、氧化、-1氧化和苄位氧化。氧化和苄位氧化。第17页，讲稿共49张，创作于星期三第18页，讲稿共49张，创作于星期三 和和sp2sp2碳原子相邻碳原子的氧化碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和当烷基碳原子和sp2sp2碳原子相邻碳原子相邻时，
12、如羰基的时，如羰基的 碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到到sp2sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYPCYP450450酶系的酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。催化下，易发生氧化生成羟基化合物。地西泮地西泮 替马西泮替马西泮第19页，讲稿共49张，创作于星期三烷烃化合物除了烷烃化合物除了-和和-1-1氧化外，还会在有氧化外，还会在有支链支链的碳的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。异戊巴比妥异戊巴比妥 第20页，讲稿共49张，创作于星期三4脂环的氧化脂环
13、的氧化含有脂环和杂环的药物，容易在含有脂环和杂环的药物，容易在环上环上发生羟基化。发生羟基化。醋磺己脲醋磺己脲第21页，讲稿共49张，创作于星期三5.胺的氧化胺的氧化含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以物较多，主要以N-脱烃基脱烃基，N-氧化氧化，N-羟羟化化和和脱氨基脱氨基等途径代谢。等途径代谢。仲胺、叔胺仲胺、叔胺的的脱烃基脱烃基反应生成相应的伯胺反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。和仲胺，是药物代谢的主要途径。第22页，讲稿共49张，创作于星期三第23页，讲稿共49张，创作于星期三第24页，讲稿共49张，创作于星期三一般来讲，
14、叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的谢成稳定的N-氧化物。氧化物。第25页，讲稿共49张，创作于星期三6.醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化芳醚类化合物较常见的代谢途径是芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应脱烃反应。如可待因（如可待因（Codeine）在体内有）在体内有8%发生发生O-去去甲基化，生成吗啡。甲基化，生成吗啡。第26页，讲稿共49张，创作于星期三硫醚化合物的氧化途径有三种：硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化脱烃基化，脱硫脱硫和和S-氧化氧化。如。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥甲硫嘌呤、硫喷妥（Thiopental）和西咪替丁（）和西咪替丁
15、（Cimetidine）的）的代谢分别如下式：代谢分别如下式：第27页，讲稿共49张，创作于星期三第28页，讲稿共49张，创作于星期三二、还原反应（二、还原反应（Reduction）1.羰基的还原羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性水溶性分子分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手新的手性中心性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还异构体还原代谢后，生成原代谢后，生成(3S,6S
16、)-(-)美沙醇。美沙醇。第29页，讲稿共49张，创作于星期三2.硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物通常还原成硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺伯胺代谢物。代谢物。硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺羟胺毒性大，可致癌毒性大，可致癌和产生细胞毒性。和产生细胞毒性。第30页，讲稿共49张，创作于星期三三、水解反应（三、水解反应（Hydrolysis）含含酯酯和和酰胺酰胺结构的药物易被肝脏、血液或结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）肾脏等
17、部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解的速度较酯慢。下进行。酰胺水解的速度较酯慢。水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。利用此特性，可制作酯类前药。途径。利用此特性，可制作酯类前药。第31页，讲稿共49张，创作于星期三水解反应水解反应第32页，讲稿共49张，创作于星期三第二节第二节 结合反应结合反应 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺仲胺或伯胺)，羧基等，可
18、，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合结合反应反应，又称，又称相生物转化反应相生物转化反应(Phase Biotransformation)第33页，讲稿共49张，创作于星期三结合反应的结合反应的分类分类（）葡萄糖醛酸结合（）葡萄糖醛酸结合（）葡萄糖醛酸结合（）葡萄糖醛酸结合（）硫酸结合（）硫酸结合（）硫酸结合（）硫酸结合（）乙酰化结合（）乙酰化结合（）乙酰化结合（）乙酰化结合（）甲基化结合（）甲基化结合（）甲基化结合（）甲基化结合（
19、5 5）氨基酸结合）氨基酸结合）氨基酸结合）氨基酸结合（）谷胱甘肽或硫基尿酸结合（）谷胱甘肽或硫基尿酸结合（）谷胱甘肽或硫基尿酸结合（）谷胱甘肽或硫基尿酸结合第34页，讲稿共49张，创作于星期三一、葡萄糖醛酸结合一、葡萄糖醛酸结合药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的结合反应。中最常见的结合反应。第35页，讲稿共49张，创作于星期三药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合过程分两步进行。药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合过程分两步进行。UDPGA 尿苷尿苷-5-5-二磷酸二磷酸-D-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸第36页，讲稿共49张，创作于星期三含有含
20、有羟基羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型醚型的的O-葡葡萄糖醛酸苷结合物；含萄糖醛酸苷结合物；含羧酸羧酸的药物如吲哚美辛，可的药物如吲哚美辛，可生成生成酯型酯型葡萄糖酸苷结合物。葡萄糖酸苷结合物。第37页，讲稿共49张，创作于星期三含含氨基氨基、巯基巯基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成的药物也可与葡萄糖醛酸结合形成N-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷和和S-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。氧嘧啶。磺胺磺胺-N-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 第38页，讲稿共49张，创作于星期三二、硫酸结合二、硫酸
21、结合含有酚含有酚羟基羟基、醇羟基、醇羟基、N-羟基及羟基及芳香胺芳香胺的药物或代的药物或代谢物可与硫酸结合。谢物可与硫酸结合。与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。该代谢过程主要存在于一些该代谢过程主要存在于一些含酚羟基含酚羟基的的内源性化合物内源性化合物及结构与其相似药物，如沙丁胺醇和异丙肾上腺素及结构与其相似药物，如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。等的代谢。第39页，讲稿共49张，创作于星期三 硫酸酯化轭合反应硫酸酯化轭合反应PAPSPAPSPAPSPAPS=3-磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酰硫酸磷酰硫酸第40页，讲稿共49张，创作于星期三 沙丁胺
22、醇硫酸酯沙丁胺醇硫酸酯 异丙肾上腺素硫酸酯异丙肾上腺素硫酸酯第41页，讲稿共49张，创作于星期三三、氨基酸结合三、氨基酸结合含有含有羧基羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。第42页，讲稿共49张，创作于星期三抗组胺药溴苯那敏（抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢）的代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。第43页，讲稿共49张，创作于星期三四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合l谷胱甘肽（谷胱甘肽（Glutathion,GSH）是由谷氨酸
23、、半）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的巯基巯基具有较强的具有较强的亲核亲核作用，可与带强亲电基团作用，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱甘取代的谷胱甘肽结合物肽结合物。第44页，讲稿共49张，创作于星期三谷胱甘肽与药物的结合过程如下：谷胱甘肽与药物的结合过程如下：第45页，讲稿共49张，创作于星期三五、乙酰化结合（五、乙酰化结合（Acetylation）芳伯胺芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。药物在代谢时大都被乙酰化结合。乙酰化反应在体内乙酰化反应在体内酰基转移酶酰基转移酶的催化下进
24、行，的催化下进行，以乙酰辅酶以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。作辅酶，进行乙酰基的转移。第46页，讲稿共49张，创作于星期三六、甲基化结合（六、甲基化结合（Methylation）l甲基化结合反应对一些甲基化结合反应对一些内源性的活性物质的内源性的活性物质的灭活灭活起着重大的作用。起着重大的作用。l药物分子中的含药物分子中的含氮氮、氧氧、硫硫的基团都能进行的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的异性的甲基化转移酶甲基化转移酶催化下进行。催化下进行。第47页，讲稿共49张，创作于星期三 甲基化轭合反应甲基化轭合反应第48页，讲稿共49张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第49页，讲稿共49张，创作于星期三