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1、关于解热镇痛药(2)17.09.20221第1页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.20222概概 述述解热镇痛药(antipyreticanalgesic)为一类具有解热、镇痛药理作用，同时具显著抗炎、抗风湿作用的药物。故又名解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素(glucocorticoid)不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)。第2页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.20223NSAID药物作用机制环氧酶(cyclooxygenase，COX)为前列腺素合成酶，主要有
2、如下主要亚型COX-1：结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节；COX-2：诱导型，各种理化和生物致病因子可以诱导COX2表达，增加PGs合成。第3页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.20224第4页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.20225NSAIDs的解热镇痛抗炎作用与抑制COX-2有关；抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关。选择性COX-2抑制药的研制提高了NSAIDs对胃的安全性。第5页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.20226NSAIDs的药理作用1解热作用特点：降低发热者体温，对正
3、常人无影响。仅影响散热过程，不影响产热过程。机理：抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶(前列腺素合成酶，COX2)活性，从而抑制该部位前列腺素(PG)的合成。使体温调节中枢的体温定点恢复正常。第6页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202272.镇痛作用为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。镇痛强度弱于哌替啶，对慢性钝痛有效，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。镇痛作用部位主要在外周。镇痛机制是抑制局部PG合成，减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。第7页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.20228Stimulus第8页，讲稿共36张，创作于星期三17.
4、09.202293.抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制COX-2的诱导，进而抑制PG合成达到抗炎作用。苯胺类药物无抗炎作用4.抗血小板聚集作用小剂量阿斯匹林不可逆地抑制血小板PG合成酶，减少血栓烷A2(TXA2)形成，从而抑制血栓形成。第9页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202210分类非选择性COX抑制药水杨酸类：阿司匹林（Aspirin）苯胺类：对乙酰氨基酚（Paracetamol）吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛（Indomethacin）芳基酸类：双氯芬酸（Diclofenac），布洛芬（Ibuprofen）烯醇类：吡罗昔康（Piroxicam）吡唑酮类：保
5、泰松（Phenylbutazone）烷酮类：萘丁美酮（Nabumetone）第10页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202211选择性COX2抑制药吲哚基乙酸：依托度酸（Etodolac）烯醇酸类：美洛昔康（Meloxicam）二芳基吡唑类：塞来昔布（Celecoxib）二芳基呋喃酮类：罗非昔布（Rofecoxib）磺酰苯胺类：尼美舒利（Nimesulide）第11页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202212一、水杨酸类水杨酸类（Salicylates）是应用最早的NSAIDs，临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（Aspirin)，又称乙酰水杨酸（Acetylsalicyli
6、cacid）。早在公元前400年就利用柳树皮治疗发热在1832年提取了有效成分水杨素1899年合成乙酰水杨酸，投入市场使用第12页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202213阿司匹林Aspirin药理作用和临床应用解热镇痛：Aspirin降低发热者体温，不影响正常体温。对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。抗炎抗风湿：大剂量（3-5g/d）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好。第13页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202214抗血栓形成：低浓度Aspi
7、rin不可逆地抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，影响了血小板聚集，并防止血栓的形成，达到抗凝作用。因此小剂量Aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病。实验证明，血小板的COX-1对阿司匹林的敏感性大于血管壁内的COX-1，故在小剂量时主要是抑制血小板中的COX-1，使TXA2合成减少第14页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202215体内过程吸收：本药口服后迅速吸收，在肠粘膜、肝脏和红细胞中水解成水杨酸。分布：水杨酸血浆蛋白结合率约85%，游离型可分布到全身各组织器官。消除：主要经肝脏代谢，由肾脏排泄。排泄速度和量与尿液pH有关，碱化尿液使药物排出增加
8、。小量（1g）呈一级消除动力学特征，而大量则呈零级动力学特征第15页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202216不良反应胃肠道反应抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保护功能；出现恶心、呕吐、胃溃疡等；饭后服用本药可减轻胃肠道反应。过敏反应出现荨麻疹等过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。哮喘的发生与抑制了COX及PGE合成有关。凝血障碍本药大量、长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。Vitk可预防。第16页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202217水杨酸反应过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视听力障碍等综合症
9、。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。瑞夷(Reye)综合征病毒感染伴发热的儿童有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜用对乙酰氨基酚代替。肾脏老人及肾功障碍者易致肾损害。第17页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202218药物相互作用Aspirin与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、氯丙嗪等合用，因发生与血浆蛋白结合的置换作用，能增强上述药物的作用；Aspirin与呋噻米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒；第18页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202219二、苯胺类对乙酰氨基酚（acetaminophen）又
10、名扑热息痛（paracetamol），是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。本身是非那西丁的活性代谢产物本身是非那西丁的活性代谢产物第19页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202220药理作用及临床应用解热镇痛作用与aspirin相当，几乎无抗炎作用。临床仅用于解热镇痛。无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛、发热患者，适用本药。第20页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202221不良反应与注意事项Acetaminophen为非处方药。偶见皮肤粘膜过敏反应。极少数患者可致肾毒性。过量误服（105g以上），可致急性中毒性肝坏死。药物相互作用长期饮酒或应用肝药酶诱导药如巴
11、比妥类患者，长期大量服用本药，易发生肝脏毒性反应本品与抗病毒药齐多夫定（Zidovudine）合用时，可增加其毒性，应避免同服。第21页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202222 三、吲哚衍生物及类似物吲哚美辛Indomethacin别名消炎痛，强大非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有较好疗效。第22页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202223不良反应以眩晕、前额痛、精神障碍等CNS不良反应发生频率最高；诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板
12、减少等。第23页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202224四、芳基丙酸类丙酸类衍生物是应用较广的NSAIDs。常用药物包括布洛芬（ibuprofen）萘普生(naproxen)酮布芬(ketoprofen)等。抗炎作用突出，胃肠反应发生率低。主要用于风湿性关节炎、强直性关节炎等，也可用于痛经的治疗。第24页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202225选择性COX-2抑制剂选择性环氧酶-2抑制剂近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如罗非昔布(Rofecoxib)、塞来昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼
13、痛。疗效确实、不良反应较轻、少等优点。WrightJM.,CMAJ.2002Nov12;167(10):1131-7.从表中说明选择性只是相对的从表中说明选择性只是相对的第25页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202226罗非昔布rofecoxib罗非昔布是新型NSAID，属C2SIs生物可用度为93%，食物对其Cmax或AUC无明显影响。其血浆蛋白结合率为87%。主要在肝中代谢，仅有1%以原型经肾排出。临床上用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎。临床上用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎。也可用于痛经、偏头痛等也可用于痛经、偏头痛等但近发现有明显心血管不良反应的出现，故该药于2004年已从美国市
14、场中撤出。第26页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202227塞来昔布(celecoxib)药理作用抑制COX-2是COX-1的375倍治疗剂量对TXA2的合成影响较小。抑制PGI2的合成临床应用可以用于类风湿性关节炎关和骨关节炎的治疗；亦可用于术后镇痛、牙痛、痛经不良反应胃肠道副作用较小；有肾脏损害作用第27页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202228ThatsAllFolks.Questions?HappyHolidays第28页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202229近年有两个对COX-2抑制剂的大规模临床试验CLASS：CelecoxibLong-term
15、ArthritisSafetyStudyVIGOR：VioxxGastrointestinalOutcomesResearch第29页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202230结论一方面GI不良反应是NSAIDs应用受限的主要原因选择性COX-2NSAIDs的GI不良反应要比非选择性的NSAIDs要少Wright JM.,CMAJ.2002 Nov 12;167(10):1131-7.第30页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202231另一方面证实Vioxx及Celecoxib都具有潜在的引起心血管事件，甚至增加患者的病死率的危险性第31页，讲稿共36张，创作于星期三17.0
16、9.202232PercentPercent000.50.51.01.01.51.52.02.02.52.5Celecoxib vs NSAIDs Celecoxib vs NSAIDs Celecoxib vs NSAIDs P PP=0.899=0.899=0.899Rofecoxib vs naproxen P 0.05Rofecoxib vs naproxen P 0.05Rofecoxib vs naproxen P 0.05DaysDays0040408080120120160160200200240240280280320320360360Celecoxib 400 mg BID
17、(n=3,105)Celecoxib 400 mg BID(n=3,105)NSAIDs in CLASS(n=3,124)NSAIDs in CLASS(n=3,124)Rofecoxib 50 mg/day(n=4,047)Rofecoxib 50 mg/day(n=4,047)Naproxen 500 mg BID(n=4,029)Naproxen 500 mg BID(n=4,029)Thromboembolic Cardiovascular Thromboembolic Cardiovascular Adverse Events:CLASS and VIGORAdverse Even
18、ts:CLASS and VIGOR第32页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202233Incidence of Adverse EventsIncidence of Adverse EventsCongestive Heart FailureCongestive Heart Failure000.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50.60.6Crude Incidence(%)Crude Incidence(%)CLASS CLASS(Non-aspirin Users)(Non-aspirin Users)VIGORVIGORCelecoxibCelecoxi
19、b(n=3,105)(n=3,105)NSAIDsNSAIDs(n=3,124)(n=3,124)RofecoxibRofecoxib(n=4,047)(n=4,047)NaproxenNaproxen(n=4,029)(n=4,029)*PP=0.065 vs naproxen=0.065 vs naproxen第33页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202234目前的评价COX-2specificinhibitors（C2SIs）对血小板的功能影响不明显C2SIs不能降低患者心血管事件的危险性CLASStrial：引起的心肌梗塞发生率，在所试验的三种药物（celecoxib,dic
20、lofenac,oribuprofen）间无差异VIGORtrial：所试验的二种药物（rofecoxibandnaproxen）间，心梗发生率有统计学上的显著性差异因此，C2SIs是具有潜在的不良的心血管作用第34页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.202235C2SIs产生这种不良反应的程度尚未能肯定这些作用可能不是C2SIs所共有的对老年高血压患者，长期服用C2SIs时应注意本身存在心血管危险因素的患者，应服用低剂量的阿司匹林同时服用C2SIs和阿司匹林不产生GI的不良反应最后的结论仍有待进一步的大规模RCTs第35页，讲稿共36张，创作于星期三17.09.2022感感谢谢大大家家观观看看第36页，讲稿共36张，创作于星期三