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1、关于肿瘤与血栓(2)第1页，讲稿共66张，创作于星期三定定 义义 静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉内形成血凝块，导致深静是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓脉血栓(DVT)和和/或肺栓塞或肺栓塞(PE)同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式第2页，讲稿共66张，创作于星期三病理生理病理生理Rudolph Virchow1858年提出年提出VTE形成形成三联病理生理理论三联病理生理理论第3页，讲稿共66张，创作于星期三流行病学流行病学肿瘤相关肿瘤相关VTE：1865年，法国医师年，法国医师 Armand 首次报道首次报道癌症患者合并静脉血栓栓塞
2、癌症患者合并静脉血栓栓塞Armand TrousseauArmand TrousseauMDMD第4页，讲稿共66张，创作于星期三流行病学流行病学所有所有VTE中中:20%发生于肿瘤患者发生于肿瘤患者VTE 提示患者可能患隐匿性肿瘤提示患者可能患隐匿性肿瘤10%特发性特发性VTE患者患者2年内发现肿瘤年内发现肿瘤第5页，讲稿共66张，创作于星期三流行病学流行病学所有肿瘤患者所有肿瘤患者:15%发生有症状的发生有症状的VTE20%反复发生反复发生VTE25%发生双侧发生双侧DVT50%尸检发现尸检发现VTE第6页，讲稿共66张，创作于星期三流行病学流行病学肿瘤类型与肿瘤类型与VTELevitan
3、 N,et al.Medicine 1999;78:285第7页，讲稿共66张，创作于星期三流行病学流行病学癌症合并癌症合并VTE死亡率大幅升高死亡率大幅升高入院后入院后183183天内的死亡机率天内的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120140 160 1800.000.000.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤和恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤单纯单纯DVT/PE非恶性肿瘤非恶性肿瘤Number of DaysP Probability of DeathLevitan N,et al.Medicine 1999;78:285第8页，讲稿共66张，创作于星期三
4、发病机制发病机制高凝状态高凝状态血液淤滞血液淤滞血管壁损伤血管壁损伤肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关促凝因子促凝因子促凝因子促凝因子细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子促凝反应促凝反应促凝反应促凝反应肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关卧床卧床卧床卧床体弱体弱体弱体弱瘤栓瘤栓瘤栓瘤栓肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关肿瘤相关直接侵蚀直接侵蚀直接侵蚀直接侵蚀中心静脉置管中心静脉置管中心静脉置管中心静脉置管抗癌损伤内皮抗癌损伤内皮抗癌损伤内皮抗癌损伤内皮C C C C因子损伤内皮因子损伤内皮因子损伤内皮因子损伤内皮 Virchows理论理论第9页，讲稿共66张，创作于星期三肿瘤和凝血
5、系统的相互反馈肿瘤和凝血系统的相互反馈1.Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-19112.Paolo P.Lancet 2005;6:401-4103.AY.Circulation.2003.凝血系统凝血系统生长生长侵蚀侵蚀转移转移新生血管新生血管促凝促凝纤溶抗纤溶纤溶抗纤溶生长因子生长因子细胞因子细胞因子第10页，讲稿共66张，创作于星期三临床表现临床表现第11页，讲稿共66张，创作于星期三影像学诊断影像学诊断第12页，讲稿共66张，创作于星期三第13页，讲稿共66张，创作于星期三ASCO 指南指南:术后术后VTE 的预
6、防的预防所有肿瘤患者术后，应考虑预防所有肿瘤患者术后，应考虑预防患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续患者行剖腹术，腹腔镜术，开胸手术持续3030分钟以上分钟以上应该接受药物预防应该接受药物预防预防至少持续至术后预防至少持续至术后7 71010天天,伴随有高风险的癌症伴随有高风险的癌症患者接受大型手术后需延长预防期至患者接受大型手术后需延长预防期至4 4周周第14页，讲稿共66张，创作于星期三抗凝禁忌抗凝禁忌NCCN-2010ASCO-2007抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书第15页，讲稿共66张，创作于星期三肿瘤相关肿瘤相关VTE治疗治疗NCCN-2010ASCO-2007第16页，讲
7、稿共66张，创作于星期三非药物性非药物性间断式气囊静脉间断式气囊静脉压迫压迫(IPC)弹力袜弹力袜Inferior腔静脉过滤器腔静脉过滤器药物药物普通肝素普通肝素(UH)低分子量肝素低分子量肝素(LMWH)口服抗凝剂口服抗凝剂介入治疗介入治疗肿瘤相关肿瘤相关VTE治疗治疗第17页，讲稿共66张，创作于星期三VTE治疗推荐治疗推荐 1确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗可选普通肝素（可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射），或低分子肝素皮下注射如选华法林长期用药，应有至少如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低
8、分子肝素），直至药物（如普通肝素，低分子肝素），直至INR在在23之间之间第18页，讲稿共66张，创作于星期三VTE治疗推荐治疗推荐 2DVT肿瘤患者应接受肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子个月以上的低分子肝素或华法林治疗肝素或华法林治疗合并合并PE的患者应接受的患者应接受6-12个月以上的治疗个月以上的治疗第19页，讲稿共66张，创作于星期三VTE治疗推荐治疗推荐 3推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的的预防治疗预防
9、治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗第20页，讲稿共66张，创作于星期三n普通肝素普通肝素需监测需监测APTT，血小板计数，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松长期应用肝素可能会导致骨质疏松n低分子肝素低分子肝素无需常规监测无需常规监测生物利用度接近生物利用度接近90严重出血并发症较少，较安全严重出血并发症较少，较安全n维生素维生素 K 拮抗剂拮抗剂需常规监测需常规监测INR值值易受许多药物及富含维生素易受许多药物及富含维生素K食物的影响食物的影响VTE治疗推荐治疗推荐 4第21页，讲稿共66张，创作于星期三MALT的研究设计Klerk
10、CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5302 名无治疗实体恶性肿瘤患者*第1 和 2 周:每天2次 0.4 mL 如 70 kg第 3 到 6周:相同剂量 每天1次那屈肝素(n=148)*安慰剂(n=154)死亡率循证依据循证依据无无VTE肿瘤患者生存期的延长：肿瘤患者生存期的延长：第22页，讲稿共66张，创作于星期三MALT研究中的肿瘤类型研究中的肿瘤类型Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5第23页，讲稿共66张，创作于星期三对于平均寿命对于平均寿命 6个月的癌症患者，个月的癌症患者，低分子肝素组疗效更好低
11、分子肝素组疗效更好Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5生存生存p=.010随机化后时间（月）第24页，讲稿共66张，创作于星期三低分子肝素延长生存期低分子肝素延长生存期不增加主要出血事件不增加主要出血事件Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5第25页，讲稿共66张，创作于星期三 月3020100 累积病情进展时间1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p0.001月50403020100 累积生存率1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+
12、nadroparin1CDDP+GEM2p0.0011.顺铂+吉西他滨+那屈肝素 0.3 mL od(n=34)2.顺铂+吉西他滨(n=33)Icli F et al.Proc Am Soc Clinical Oncol 2003;22:286 生存率病情进展时间低分子肝素延长无低分子肝素延长无VTE晚期胰腺癌患者生存期晚期胰腺癌患者生存期第26页，讲稿共66张，创作于星期三化疗肿瘤患者的血栓预防化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究n研究对象研究对象发生远处转移或局部进展的肿瘤患者发生远处转移或局部进展的肿瘤患者肺癌肺癌乳腺癌乳腺癌胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤(胃、结肠、直肠、胰腺胃、结肠、
13、直肠、胰腺)卵巢癌卵巢癌头头&颈部肿瘤颈部肿瘤nECOG 功能状态功能状态=2 (能下床活动患者能下床活动患者)n研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者20092009年年the Lancetthe Lancet 第27页，讲稿共66张，创作于星期三1166 1166 例接受化疗的肿瘤患者例接受化疗的肿瘤患者安慰剂安慰剂 随机化随机化*1:2那屈肝素那屈肝素3800 IU(0,4ml)OD从化疗起始日(第1轮化疗或新疗程)计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月 4个月时进行疗效分析&随访1年*那屈肝素组每随机入选2名患者，安慰剂组入选1名患者安慰剂对照、双盲
14、、多中心、基于临床结果的研究化疗肿瘤患者的血栓预防化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究设计研究设计第28页，讲稿共66张，创作于星期三化疗肿瘤患者的血栓预防化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究:那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者(那屈肝素组4.0%(7/199)，安慰剂组8.8(7/80)。NNT=22.7)NNT(有序治疗例数)=22.7:每治疗22.7个肺癌患者可减少1例肺栓塞风险 事件发生率P=0.033P=0.177P=NS第29页，讲稿共66张，创作
15、于星期三总总 结结减少不良事件减少不良事件提高患者生存质量提高患者生存质量第30页，讲稿共66张，创作于星期三肺血栓栓塞肺血栓栓塞(PE)诊断与治疗诊断与治疗第31页，讲稿共66张，创作于星期三术后术后2周为周为VTE高发期高发期多数无明显临床症状多数无明显临床症状DVT出现后出现后3-7天为天为PE高发期高发期5-10%的症状性的症状性PE可在可在1h内发生休克或死亡，另有内发生休克或死亡，另有50%患者可出现右心功能受损征象患者可出现右心功能受损征象80%患者在患者在PE发生后发生后28天内血栓会完全溶解，另一部天内血栓会完全溶解，另一部分则可能发生肺血管受损或肺动脉高压分则可能发生肺血管
16、受损或肺动脉高压病理生理病理生理第32页，讲稿共66张，创作于星期三病理生理病理生理30-50%肺血管床阻塞才会发生血流动力学改变肺血管床阻塞才会发生血流动力学改变在在PE发生发生2448小时后，可再次因血栓脱落或右心小时后，可再次因血栓脱落或右心功能失代偿而导致血流动力学不稳功能失代偿而导致血流动力学不稳低心输出量和通气血流比失衡可导致低氧血症低心输出量和通气血流比失衡可导致低氧血症第33页，讲稿共66张，创作于星期三临床表现临床表现肺梗塞三联征肺梗塞三联征 咯血咯血呼吸困难呼吸困难胸痛胸痛临床中并不常见临床中并不常见仅在不到仅在不到20%的患者的患者中存在中存在第34页，讲稿共66张，创作
17、于星期三临床表现临床表现第35页，讲稿共66张，创作于星期三 影像学影像学胸片胸片CTPA肺通气血流灌注肺通气血流灌注超声心动图超声心动图肺动脉造影肺动脉造影磁共振血管成像磁共振血管成像 MRA 实验室检测实验室检测血常规血常规 凝血功能凝血功能D-dimer血气分析血气分析心电图心电图肌钙蛋白肌钙蛋白T升高升高脑钠肽脑钠肽(BNP)或或N末端脑钠末端脑钠肽前体肽前体(NT-proBNP)升高升高诊断评估方法诊断评估方法第36页，讲稿共66张，创作于星期三 胸片胸片Hamptons hump征 Westermark征仅少数患者可观察到这两种征象仅少数患者可观察到这两种征象第37页，讲稿共66张
18、，创作于星期三胸片胸片第38页，讲稿共66张，创作于星期三心电图心电图心动过速或非特异性的心动过速或非特异性的 ST/T 改变改变急性肺心病或右心劳损波形急性肺心病或右心劳损波形肺性肺性P波或波或II导联导联T波高尖波高尖电轴右偏电轴右偏右束支传导阻滞右束支传导阻滞第39页，讲稿共66张，创作于星期三超声心动图超声心动图PE患者应行超声心动图明确右心结构和功能变化患者应行超声心动图明确右心结构和功能变化右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度降低，右心室右心负荷过重的表现，如右心室壁局部运动幅度降低，右心室和和(或或)右心房扩大右心房扩大第40页，讲稿共66张，创作于星期三血液学检查血液学检
19、查WBC部分患者部分患者WBC可高达可高达20,000109/LHgb/Hct一般不影响血红蛋白含量一般不影响血红蛋白含量BNP/NT-proBNP和肌钙蛋白和肌钙蛋白反应患者心衰程度和心肌损伤程度的指标反应患者心衰程度和心肌损伤程度的指标协助判断协助判断PE患者的危险度分层患者的危险度分层第41页，讲稿共66张，创作于星期三D-dimer纤维蛋白降解产物，循环半衰期纤维蛋白降解产物，循环半衰期4-6小时小时 诊断诊断PE敏感度敏感度92%100%，特异度，特异度40%43%手术、外伤、急性心梗时也增高手术、外伤、急性心梗时也增高主要价值在于排除主要价值在于排除PE低度可疑患者首选血浆低度可疑
20、患者首选血浆D-二聚体测定，若低于二聚体测定，若低于500g/L可排除可排除APTE高度可疑高度可疑APTE无论血浆无论血浆D-二聚体检测结果如何，均二聚体检测结果如何，均需需CT肺动脉造影等重要评价检查肺动脉造影等重要评价检查第42页，讲稿共66张，创作于星期三肺通气灌注显像肺通气灌注显像Tc-99m 标记的溶液或碳微标记的溶液或碳微颗粒颗粒正常可基本排除正常可基本排除 PE 1个以上的节段性灌注缺损个以上的节段性灌注缺损提示可能存在提示可能存在PE，如结合，如结合高度可疑临床表现可基本高度可疑临床表现可基本诊断诊断PE放射暴露量较螺旋放射暴露量较螺旋CT少少第43页，讲稿共66张，创作于星
21、期三CT肺动脉造影肺动脉造影(CTA)临床确诊临床确诊PE的最常用方法的最常用方法第44页，讲稿共66张，创作于星期三CT肺动脉造影肺动脉造影确定血栓栓塞位置和负荷确定血栓栓塞位置和负荷评价对右心功能的影响评价对右心功能的影响第45页，讲稿共66张，创作于星期三CT肺动脉造影肺动脉造影优点优点快速快速可确诊可确诊敏感性和特异性较高敏感性和特异性较高可评价右心功能可评价右心功能缺点缺点射线量大射线量大对比剂肾病对比剂肾病确定段及亚段动脉水平栓塞情况较困难确定段及亚段动脉水平栓塞情况较困难第46页，讲稿共66张，创作于星期三肺动脉造影肺动脉造影诊断金标准诊断金标准表现为血流截断或充盈缺损表现为血流
22、截断或充盈缺损急性急性PE中有一定风险中有一定风险右心衰或出血应用较少右心衰或出血应用较少第47页，讲稿共66张，创作于星期三危险程度分级危险程度分级EHJ guideline 2008第48页，讲稿共66张，创作于星期三肺栓塞治疗肺栓塞治疗第49页，讲稿共66张，创作于星期三溶栓适应征溶栓适应征第50页，讲稿共66张，创作于星期三溶栓禁忌征溶栓禁忌征第51页，讲稿共66张，创作于星期三急性肺栓塞溶栓给药策略急性肺栓塞溶栓给药策略第52页，讲稿共66张，创作于星期三 溶栓疗效观察指标溶栓疗效观察指标 呼吸困难好转呼吸困难好转HR减慢，减慢，BP升高，脉压增宽升高，脉压增宽动脉血气分析示动脉血气
23、分析示PaO2上升，上升，PaCO2回落回落心电图提示急性右室扩张表现好转心电图提示急性右室扩张表现好转超声心动图表现超声心动图表现D-dimer水平显著提高水平显著提高荆志成荆志成 等等.中华医学杂志中华医学杂志.2004;84:1932-1934.第53页，讲稿共66张，创作于星期三抗凝治疗抗凝治疗对于疑诊对于疑诊PE的患者即需立即启动抗凝治疗的患者即需立即启动抗凝治疗是降低住院期间死亡率的关键措施是降低住院期间死亡率的关键措施临床中绝大多数患者应用低分子量肝素抗凝治疗临床中绝大多数患者应用低分子量肝素抗凝治疗第54页，讲稿共66张，创作于星期三抗凝治疗抗凝治疗周末住院的周末住院的PE患者
24、预后差于周中住院患者患者预后差于周中住院患者主要原因为启动抗凝治疗的时间延后主要原因为启动抗凝治疗的时间延后Circulation.2009;119:962-968周末住院周末住院周中住院周中住院第55页，讲稿共66张，创作于星期三抗凝治疗抗凝治疗-华法林华法林维生素维生素K拮抗剂拮抗剂-华法林的应用问题华法林的应用问题第56页，讲稿共66张，创作于星期三抗凝治疗抗凝治疗-普通肝素普通肝素起效快起效快半衰期短半衰期短抗凝作用消失快，适用于高危出血患者抗凝作用消失快，适用于高危出血患者不经肾脏代谢不经肾脏代谢适用于严重肾功能不全患者适用于严重肾功能不全患者(CrCl 30ml/min)孕妇孕妇肝
25、素诱发血小板减少症（肝素诱发血小板减少症（HIT）发生率相对高）发生率相对高需要监测需要监测aPTT第57页，讲稿共66张，创作于星期三抗凝治疗抗凝治疗-低分子量肝素低分子量肝素分子量分子量 4000-5000 kDa根据体重给药根据体重给药严重肾功能不全严重肾功能不全(CrCl 30ml/min)治疗剂量需减量使用治疗剂量需减量使用预防剂量无需调整预防剂量无需调整HIT和骨质疏松发生率较普通肝素低和骨质疏松发生率较普通肝素低注意监测肝功能注意监测肝功能 第58页，讲稿共66张，创作于星期三腔静脉滤器腔静脉滤器 适应征适应征抗凝治疗禁忌抗凝治疗禁忌抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史抗凝治疗出血
26、性并发症或近期有出血史中枢神经系统梗塞，肿瘤，创伤或近期中枢神经系统梗塞，肿瘤，创伤或近期/计划计划CNS外科手术外科手术严重血小板减少症严重血小板减少症抗凝失败抗凝失败即使充分抗凝治疗，急慢性血栓栓塞性疾病依旧复即使充分抗凝治疗，急慢性血栓栓塞性疾病依旧复即使抗凝治疗骼股静脉血栓仍然进展即使抗凝治疗骼股静脉血栓仍然进展肝素引起的血小板减少症肝素引起的血小板减少症术前准备术前准备拟行肺动脉内膜剥脱术或取栓术患者拟行肺动脉内膜剥脱术或取栓术患者 J Vasc Interv Radiol.2006;17:44959.第59页，讲稿共66张，创作于星期三急性肺血栓栓塞诊断治疗中国专家共识急性肺血栓栓
27、塞诊断治疗中国专家共识中华内科杂志中华内科杂志.2010;49:74-81第60页，讲稿共66张，创作于星期三小小 结结PE为常见肿瘤并发症，易被漏诊而导致患者猝死为常见肿瘤并发症，易被漏诊而导致患者猝死诊断主要依赖诊断主要依赖D-dimer水平和影像学检查水平和影像学检查重视使用重视使用PE诊断危险评估诊断危险评估-根据右心功能而不是根据右心功能而不是血栓面积来评估血栓面积来评估PE危险度危险度重视治疗策略规范重视治疗策略规范-高度疑诊或确诊的患者应立即给予高度疑诊或确诊的患者应立即给予抗凝治疗抗凝治疗第61页，讲稿共66张，创作于星期三第62页，讲稿共66张，创作于星期三非住院患者抗凝预防
28、推荐非住院患者抗凝预防推荐高危肿瘤非住院患者进行高危肿瘤非住院患者进行VTE的预防性治疗：的预防性治疗：腹部或骨盆手术后患者腹部或骨盆手术后患者有有VTE既往史的外科肿瘤患者含下列危险因素既往史的外科肿瘤患者含下列危险因素麻醉时间麻醉时间2小时小时晚期癌症晚期癌症卧床休息卧床休息4天天患者年龄患者年龄60岁岁第63页，讲稿共66张，创作于星期三住院卧床抗凝预防推荐住院卧床抗凝预防推荐对于无抗凝禁忌的所有肿瘤住院患者（卧床对于无抗凝禁忌的所有肿瘤住院患者（卧床44天），天），应进行预防性抗凝。预防性抗凝应贯穿整个住院期间应进行预防性抗凝。预防性抗凝应贯穿整个住院期间成年肿瘤住院患者在开始血栓预防治疗之前，应确认是否成年肿瘤住院患者在开始血栓预防治疗之前，应确认是否有抗凝禁忌有抗凝禁忌第64页，讲稿共66张，创作于星期三诊断评估方法诊断评估方法第65页，讲稿共66张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第66页，讲稿共66张，创作于星期三