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1、关于糖尿病药物进展与评价1第1页，讲稿共51张，创作于星期二2糖糖尿尿病病糖糖 尿尿 病病第2页，讲稿共51张，创作于星期二 血糖浓度血糖浓度mmol/Lmmol/L（mg/dlmg/dl）静脉血浆静脉血浆静脉全血静脉全血毛细血管全血毛细血管全血糖尿病（糖尿病（DMDM）空腹血糖或空腹血糖或OGTT2OGTT2小时小时/随机随机7.07.0（126126）11.111.1（200200）6.16.1（110110）1010（180180）6.16.1（110110）11.111.1（200200）参考资料参考资料 糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准第3页，讲稿共51张，创作于星期二4糖糖尿尿病病
2、的的并并发发症症糖糖尿尿病病的的并并发发症症第4页，讲稿共51张，创作于星期二5糖糖尿尿病病的的流流行行趋趋势势第5页，讲稿共51张，创作于星期二6糖尿病年人均治疗费用（欧元）糖尿病年人均治疗费用（欧元）T1DM：T2DM：第6页，讲稿共51张，创作于星期二7糖糖尿尿病病的的流流行行趋趋势势第7页，讲稿共51张，创作于星期二81 1型型(胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病)(Insulin-dependentdiabetismellitus,IDDM)2 2型型(非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病)(non-insulindependentdiabetismellitus,NIDDM)
3、糖糖尿尿病病临临床床类类型型其它特殊类型糖尿病其它特殊类型糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病 第8页，讲稿共51张，创作于星期二9遗传因素遗传因素：研究结果发现，母系遗传高于父系 （56%）（49%）空腹血糖受损（IFG），空腹血糖水平为110-125mg/dl糖耐量异常（IGT），餐后2小时血糖水平为140-199mg/dl）“生活越富裕、人体越丰满、糖尿病越增多”肥肥 胖：胖：糖调节受损：（糖调节受损：（IGRIGR）其它因素：其它因素：代谢综合征及代谢综合征组分异常：代谢综合征及代谢综合征组分异常：糖糖尿尿病病的的危危险险因因素素第9页，讲稿共51张，创作于星期二10糖糖尿尿病病的的治治疗疗第1
4、0页，讲稿共51张，创作于星期二11 糖尿病的治疗：糖尿病的治疗：综合治疗措施综合治疗措施包括：包括：饮食疗法饮食疗法运动疗法运动疗法药物疗法药物疗法糖尿病教育糖尿病教育血糖监测血糖监测是糖尿病治疗的基础是糖尿病治疗的基础是是DM治疗顺利进行的保证治疗顺利进行的保证是调整治疗方案的依据是调整治疗方案的依据是是DM治疗的重要组成部分治疗的重要组成部分第11页，讲稿共51张，创作于星期二12 治疗糖尿病的药物：治疗糖尿病的药物：一、胰岛素一、胰岛素（insulin）：二、口服降血糖药二、口服降血糖药：来源来源 胰岛胰岛B B细胞细胞合成、分泌的一种多肽类激素合成、分泌的一种多肽类激素注射用普通胰岛
5、素注射用普通胰岛素动物胰岛素：动物胰岛素：猪或牛胰腺中提取，有抗原性。猪或牛胰腺中提取，有抗原性。人胰岛素：人胰岛素：重组重组DNADNA技术合成，无抗原性。技术合成，无抗原性。体内过程体内过程 口服无效，只能注射给药口服无效，只能注射给药 第12页，讲稿共51张，创作于星期二13 药理作用及作用机理药理作用及作用机理 与与细胞膜细胞膜上的上的胰岛素受体胰岛素受体结合发挥作用结合发挥作用1 1、对糖代谢、对糖代谢降低血糖降低血糖 减少来源减少来源 加速葡萄糖的利用加速葡萄糖的利用 2 2、促进脂肪合成、促进脂肪合成 3 3、促进蛋白质的合成、促进蛋白质的合成 4 4、促钾转运作用、促钾转运作用
6、 5 5、加快心率、加强心肌收缩力和减少肾血流：、加快心率、加强心肌收缩力和减少肾血流：第13页，讲稿共51张，创作于星期二14 临床用途临床用途 1 1、糖尿病：、糖尿病：各种类型的糖尿病各种类型的糖尿病 1 1型型(胰岛素依赖型）糖尿病：胰岛素依赖型）糖尿病：2 2型型糖尿病糖尿病饮食控制或口服降血糖药无效者。饮食控制或口服降血糖药无效者。发生急性或者严重并发症的发生急性或者严重并发症的糖尿病糖尿病 糖尿病合并症糖尿病合并症 特殊类型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病妊娠糖尿病 2 2、其其 它：它：葡萄糖葡萄糖+胰岛素胰岛素+氯化钾氯化钾 胰岛素胰岛素+ATP+ATP+辅酶辅酶AA能量合
7、剂能量合剂GIKGIK合剂合剂第14页，讲稿共51张，创作于星期二15 不良反应不良反应 1 1、低血糖：低血糖：2 2、过敏反应：过敏反应：急性急性 3 3、胰岛素抵抗（、胰岛素抵抗（INRINR）慢性慢性 4 4、脂肪萎缩：、脂肪萎缩：第15页，讲稿共51张，创作于星期二16胰胰岛岛素素类类型型进进展展及及评评价价速效胰岛素：速效胰岛素：胰岛素类似物胰岛素类似物短效胰岛素：短效胰岛素：常规胰岛素，常规胰岛素，标记标记R R 中效胰岛素：中效胰岛素：标记标记NN 长效胰岛素：长效胰岛素：标记标记UPZIUPZI即鱼即鱼精蛋白精蛋白锌锌胰岛素胰岛素特长效胰岛素：特长效胰岛素：甘精胰岛素甘精胰岛
8、素 混合胰岛素：混合胰岛素：50/50,70/30 50/50,70/30 为中效胰岛素和为中效胰岛素和 短效胰岛素的混合物短效胰岛素的混合物,如如优泌林优泌林和和 诺和灵诺和灵 来源：来源：动物源性：动物源性：猪、羊、牛胰腺中提取猪、羊、牛胰腺中提取基因重组：基因重组：人重组胰岛素人重组胰岛素作用速度：作用速度：第16页，讲稿共51张，创作于星期二17胰胰岛岛素素给给药药方方式式的的进进展展胰岛素笔：第17页，讲稿共51张，创作于星期二18胰岛素泵：胰岛素泵：第18页，讲稿共51张，创作于星期二19胰岛素非注射给药的研究进展胰岛素非注射给药的研究进展鼻腔给药鼻腔给药:肺部给药肺部给药直肠给药
9、直肠给药吸入型胰岛素吸入型胰岛素:第19页，讲稿共51张，创作于星期二二、口服降血糖药：二、口服降血糖药：第21页，讲稿共51张，创作于星期二22【药理作用及作用机制药理作用及作用机制】1 1、降血糖作用：、降血糖作用：机机 理：理：刺激胰岛刺激胰岛B B 细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 增强外周组织对胰岛素的敏感性增强外周组织对胰岛素的敏感性 2 2、对凝血功能的影响：、对凝血功能的影响：抗血小板作用，并刺激纤溶酶原的合成抗血小板作用，并刺激纤溶酶原的合成 促胰岛素分泌药促胰岛素分泌药磺磺酰酰脲脲类类特点特点：必须有必须有30%30%胰岛胰岛B B细胞存在细胞存在第22页，讲稿共51张，创作于
10、星期二23刺刺 激激 胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 降降 低低 肝肝 糖糖 生生 成成 肝肝 脏脏 血血 糖糖 控控 制制促促 进进 葡葡 萄萄 糖糖 摄摄 取取 肌肉及脂肪组织肌肉及脂肪组织磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制磺酰脲类磺酰脲类 第23页，讲稿共51张，创作于星期二24 临床用途临床用途 1 1、非肥胖、非肥胖2 2型糖尿病患者型糖尿病患者首选药首选药 用于胰岛功能用于胰岛功能未完全丧失未完全丧失的的 对对I I型糖尿病及已切除胰腺者无效型糖尿病及已切除胰腺者无效 2 2、肥胖、肥胖2 2型糖尿病患者型糖尿病患者不作为首选药不作为首选药第24页，讲稿共51张，创作于星期二25磺
11、酰脲类磺酰脲类代表药物代表药物作用特点作用特点一代一代D860氯磺丙脲氯磺丙脲药效短、作用温和、价廉药效短、作用温和、价廉作用时间长，易发生低血糖作用时间长，易发生低血糖二代二代三代三代格列本脲格列本脲（优降糖）（优降糖）格列吡嗪格列吡嗪（美吡哒）（美吡哒）格列齐特格列齐特（达美康）（达美康）格列喹酮格列喹酮（糖适平）（糖适平）格列美脲格列美脲（亚莫利）（亚莫利）作用强，时间长，易发生低血糖作用强，时间长，易发生低血糖作用中等，时间短作用中等，时间短作用中等，抑制血小板聚集作用中等，抑制血小板聚集代谢产物代谢产物95%95%由由胆道排泄胆道排泄用量少、副作用轻用量少、副作用轻（甲苯磺丁脲）（甲
12、苯磺丁脲）第25页，讲稿共51张，创作于星期二26 格列美脲格列美脲 （亚莫利亚莫利 ）与其他与其他磺酰脲磺酰脲类有所不同类有所不同,刺激胰岛素第一时相刺激胰岛素第一时相 分泌，作用快，维持时间久分泌，作用快，维持时间久是迄今止唯一证实有胰外降糖作用的磺酰脲类是迄今止唯一证实有胰外降糖作用的磺酰脲类 口服降糖药口服降糖药格列本脲所结合的格列本脲所结合的磺酰脲磺酰脲类受体是类受体是140140kdkd亚单位亚单位 而格列美脲所结合的是而格列美脲所结合的是65kd65kd亚单位。亚单位。格列美脲与格列美脲与B B细胞结合比格列苯脲快细胞结合比格列苯脲快3 3倍能使胰岛素倍能使胰岛素快快速释放，而与
13、速释放，而与B B细胞解离的速度比格列苯脲快细胞解离的速度比格列苯脲快9 9倍，所倍，所以以低血糖频率发生较低低血糖频率发生较低。新新药药进进展展第26页，讲稿共51张，创作于星期二27 格列美脲（格列美脲（亚莫利亚莫利 ）临床评价临床评价：降糖作用迅速、持久、高效、安全、低剂降糖作用迅速、持久、高效、安全、低剂量、低毒性、依从性高等特点。量、低毒性、依从性高等特点。该药对单纯饮食调节和运动治疗后，血糖该药对单纯饮食调节和运动治疗后，血糖控制不理想或对降糖药物失效者，可选用控制不理想或对降糖药物失效者，可选用格列美脲单用或与胰岛素联合治疗格列美脲单用或与胰岛素联合治疗.（FDAFDA唯一批准的
14、可与胰岛素联合治疗的唯一批准的可与胰岛素联合治疗的磺酰磺酰脲脲类类,可减少胰岛素用量可减少胰岛素用量）新新药药进进展展第27页，讲稿共51张，创作于星期二28瑞格列奈瑞格列奈（诺和龙诺和龙）那格列奈（那格列奈（唐力唐力）为餐时血糖调节药为餐时血糖调节药 作用机制：作用机制：与磺酰脲类药物相同，但不通过磺脲类与磺酰脲类药物相同，但不通过磺脲类 受体受体,直接与钾通道结合直接与钾通道结合.作用特点作用特点：直接刺激胰岛素释放直接刺激胰岛素释放,导致第一相胰岛素导致第一相胰岛素 分泌分泌,模拟胰岛素生理分泌模拟胰岛素生理分泌.多为餐前立多为餐前立 即服用即服用.促胰岛素分泌药促胰岛素分泌药非磺酰脲类
15、非磺酰脲类第28页，讲稿共51张，创作于星期二291 1、第一个餐时血糖调节药、第一个餐时血糖调节药2 2、餐前、餐前1515分钟服用分钟服用3 3、模仿胰岛素的生理性分泌、模仿胰岛素的生理性分泌4 4、主要用于、主要用于2 2型型糖尿病，糖尿病，特别是特别是餐后血糖增高者餐后血糖增高者临床应用及评价临床应用及评价第29页，讲稿共51张，创作于星期二30第30页，讲稿共51张，创作于星期二31 三、三、双双 胍胍 类：类：二甲双胍二甲双胍（降糖灵降糖灵）苯乙双胍苯乙双胍（降糖片降糖片少用少用）特特 点：点：对正常人无作用，对对正常人无作用，对2 2型糖尿病人均有作用型糖尿病人均有作用 原原 理
16、：理：减少肠道对葡萄糖的吸收减少肠道对葡萄糖的吸收 增加糖的利用增加糖的利用 增加糖的无氧酵解增加糖的无氧酵解乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 死亡率死亡率50%50%体型肥胖的体型肥胖的2 2型糖尿病型糖尿病,用饮食和运动控制不理想者用饮食和运动控制不理想者 作为一线用药作为一线用药.第31页，讲稿共51张，创作于星期二32双双胍胍类类临床评价临床评价:uUKPDS(UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究英国前瞻性糖尿病研究)显示长期显示长期(9(9年年)用此药治疗用此药治疗2 2型糖尿病过程中型糖尿病过程中,不仅血糖控制不仅血糖控制 好好,症状减轻症状减轻,同时减轻肥胖程度同时减轻肥胖程度,不易发生低不
17、易发生低 血糖血糖,心梗发生率减少心梗发生率减少39%,39%,糖尿病死亡危险因糖尿病死亡危险因 素减少素减少42%.42%.第32页，讲稿共51张，创作于星期二33第33页，讲稿共51张，创作于星期二34-葡萄葡萄糖苷糖苷酶酶抑制抑制剂剂 阿卡波糖阿卡波糖（acarbose，拜糖平拜糖平）1 1、抑制抑制-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 2 2、治疗以、治疗以餐后血糖增高为主餐后血糖增高为主的的2 2型糖尿病型糖尿病患者患者 3 3、使用注意事项：、使用注意事项：用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起 咀嚼服用。咀嚼服用。用药期间增加碳水化合物的比例，限制单糖的用药期
18、间增加碳水化合物的比例，限制单糖的 摄入量，以提高药物疗效。摄入量，以提高药物疗效。第34页，讲稿共51张，创作于星期二35-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-第35页，讲稿共51张，创作于星期二36第36页，讲稿共51张，创作于星期二37噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物（TZD）吡格列酮吡格列酮 曲格列酮曲格列酮 环格列酮、恩格列酮环格列酮、恩格列酮罗格列酮罗格列酮（太极太极太罗太罗）引起引起2 2型糖尿病的病理生理机制是：型糖尿病的病理生理机制是：胰岛胰岛B B
19、细胞功能缺陷细胞功能缺陷 和和 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 2型糖尿病型糖尿病指胰岛素敏感性下降 TZD能增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗能增强靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗【药理作用药理作用】第37页，讲稿共51张，创作于星期二【作用机制作用机制】与竟争性与竟争性激活激活PPARPPAR，调节胰岛素反应性基因的，调节胰岛素反应性基因的 转录有关。转录有关。（过氧化物酶增殖体受体过氧化物酶增殖体受体）【临床应用临床应用】只适用于胰岛功能尚存的只适用于胰岛功能尚存的2 2型糖尿病及型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低患者胰岛素受体敏感性降低患者第38页，讲稿共51张，创作于星期二39美国临
20、床内分泌医师协会（美国临床内分泌医师协会（AACEAACE）和美国内分泌学会（）和美国内分泌学会（ACEACE）于）于20072007年年6 6月提出的月提出的2 2型糖尿病降糖路线图型糖尿病降糖路线图指出，当经过生活方式干指出，当经过生活方式干预和（或）口服抗糖尿病药物治疗仍未达标的患者，应采用预和（或）口服抗糖尿病药物治疗仍未达标的患者，应采用基础基础-餐时联合治疗方案餐时联合治疗方案，基础治疗可选择，基础治疗可选择二甲双胍二甲双胍或或噻唑烷酮类噻唑烷酮类以以降低空腹和基础血糖，餐时治疗首选降低空腹和基础血糖，餐时治疗首选格列奈类格列奈类控制餐后高血糖，控制餐后高血糖，这个控制血糖的治疗方
21、案可使全天的血糖得以良好控制。这个控制血糖的治疗方案可使全天的血糖得以良好控制。HbA1cHbA1c可可在在6 6个月内达标（个月内达标（HbA1c6.5%）。）。选择抗选择抗2型糖尿病药物的原则型糖尿病药物的原则第39页，讲稿共51张，创作于星期二40 Hb Hb是红细胞中一种重要成分，具有运输是红细胞中一种重要成分，具有运输O O2 2和和COCO2 2的生理作的生理作用，经过用，经过糖基化修饰的糖基化修饰的HbHb叫糖化血红蛋白叫糖化血红蛋白。正常人有少量的。正常人有少量的HbHb被糖类修饰，生成被糖类修饰，生成HbA1cHbA1c。研究表明，糖尿病患者，由于血中。研究表明，糖尿病患者，
22、由于血中糖类增高，被修饰的糖类增高，被修饰的HbHb就会增多，所以生成的就会增多，所以生成的HbA1cHbA1c就会增多就会增多。HbA1cHbA1c是反映血糖水平的最佳指标是反映血糖水平的最佳指标参考资料参考资料HbA1cHbA1c（糖化血红蛋白糖化血红蛋白 ）第40页，讲稿共51张，创作于星期二411、早期联合；早期联合；2、强强联合；强强联合；3、机制互补；机制互补；4、减少副作用；减少副作用；5、减缓失效的速度减缓失效的速度常见的口服抗糖尿病药物联合是：常见的口服抗糖尿病药物联合是：1 1、二甲双胍二甲双胍+磺酰脲类磺酰脲类2 2、若二甲双胍、若二甲双胍+磺酰脲类血糖仍未达标，可选择磺
23、酰脲类血糖仍未达标，可选择（1 1）二甲双胍二甲双胍+磺酰脲类磺酰脲类+TZDsTZDs（或）（或）阿卡波糖阿卡波糖（2 2）磺酰脲类磺酰脲类+TZDsTZDs（3 3）在继续口服药物的同时，睡前在继续口服药物的同时，睡前加用加用中效、长效中效、长效胰岛胰岛 素素或长效胰岛素类似物。或长效胰岛素类似物。（4 4）停用口服降血糖药停用口服降血糖药物，改为餐前多次注射胰岛素物，改为餐前多次注射胰岛素 或（和）加用中效、长效胰岛素。或（和）加用中效、长效胰岛素。选择抗选择抗2型糖尿病药物联合应用原则型糖尿病药物联合应用原则第41页，讲稿共51张，创作于星期二42第42页，讲稿共51张，创作于星期二4
24、3Byetta Byetta(exenatideexenatide)是第一个被美国是第一个被美国FDAFDA批准批准 使用的使用的肠促胰岛素类似物。肠促胰岛素类似物。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物 刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌肠肠促胰岛素促胰岛素 抑制餐后胰高血糖素分泌抑制餐后胰高血糖素分泌第43页，讲稿共51张，创作于星期二44 2006 2006年年1010月美国月美国FDAFDA批准了第一个新一类降糖药上批准了第一个新一类降糖药上市，这类药为市，这类药为DPP-4DPP-4抑制剂，商品名抑制剂，商品名JanuviaJanuvia（默克）（默克），通用名：通用名：磷酸西他列汀磷酸西
25、他列汀 高选择性二肽酰肽酶高选择性二肽酰肽酶（DPP-4DPP-4）抑制剂）抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂第44页，讲稿共51张，创作于星期二45第45页，讲稿共51张，创作于星期二46全球口服降血糖药概况一览表第46页，讲稿共51张，创作于星期二47药品名称药品名称甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲格列波脲格列本脲格列吡嗪格列齐特格列喹酮格列美脲-纳格列奈瑞格列奈-二甲双胍苯乙双胍-阿卡波糖米格列醇乙格列酯伏格列波糖-曲格列酮罗格列酮恩格列酮吡格列酮商品名商品名甲糖宁甲糖宁特泌胰特泌胰迨美洛迨美洛妥兰纳斯妥兰纳斯克糖利、克糖尿克糖利、克糖尿优降糖、达安疗优降糖、达安疗美吡达、美吡达、瑞
26、易宁瑞易宁达美康、来克胰达美康、来克胰糖适平糖适平 亚莫利亚莫利、力贻萍、力贻萍 唐力唐力帕瑞丁、帕瑞丁、诺和龙诺和龙 格华止格华止、迪化糖锭、迪化糖锭降糖灵降糖灵拜糖萍拜糖萍-倍欣倍欣瑞泽林瑞泽林文迪雅文迪雅-艾汀、瑞彤艾汀、瑞彤研发与上市公司研发与上市公司德国德国Bayer公司公司菲律宾菲律宾Pfizer公司公司 美国美国Lilly公司公司 美国美国Upiohn公司公司 瑞士瑞士Roche公司公司德国德国Boehringer公司公司意大利意大利Farmitalia公司公司法国法国Servier公司公司德国德国 Thomae公司公司德国德国HoechstMarion德国德国Novartis公
27、司公司德国德国NovoNordisk公司公司澳大利亚澳大利亚Alphaphar公司公司芬兰芬兰Huhtamaki公司公司德国德国Bayer公司公司法国法国Sanofi公司公司德国德国Boehringer公司公司日本日本Takeda制药公司制药公司美国美国ParkeDavis公司公司英国英国SmithklineBeecham日本日本Sankyo制药株式会社制药株式会社日本日本Takeda制药株式会社制药株式会社上市时间上市时间1956.71960.31963.61965.121969.21970.61972.61970.81976.61995.91997.51998.41985.71985.10
28、1984.71997.101998.41999.91997.31999.91999.91999.10上市国家上市国家德国德国美国美国美国美国美国美国瑞士瑞士德国德国德国德国法国法国德国德国瑞典瑞典德国德国美国美国澳大利亚澳大利亚芬兰芬兰德国德国德国德国美国美国日本日本美国美国美国美国美国美国日本日本-第47页，讲稿共51张，创作于星期二48口服降糖药销售口服降糖药销售20042004年全球销量年全球销量8787亿美元，亿美元，20102010年达年达200200亿。亿。国内：国内：拜耳公司的拜耳公司的阿卡波糖阿卡波糖占据国内口服降糖药销售排名第占据国内口服降糖药销售排名第一的位置，占国内口服降糖药市场份额的一的位置，占国内口服降糖药市场份额的30%30%以上。以上。国外：国外：葛兰素葛兰素-史克公司的史克公司的罗格列酮罗格列酮和武田公司和武田公司/礼来公司的礼来公司的吡吡格列酮格列酮分别列于口服降糖药第一、第二的位置。分别列于口服降糖药第一、第二的位置。百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服降糖药市场份额最大的厂家降糖药市场份额最大的厂家 第48页，讲稿共51张，创作于星期二49第49页，讲稿共51张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第51页，讲稿共51张，创作于星期二