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1、关于糖尿病的药物治疗与进展第1页，讲稿共89张，创作于星期二概概 述述糖尿病（糖尿病（diabetesmellitus），是由多种病因导致），是由多种病因导致胰胰岛素分泌和（或）利用障碍岛素分泌和（或）利用障碍，引起以慢性高血糖，引起以慢性高血糖为特征的代谢疾病。为特征的代谢疾病。1 1患者人数（亿）患者人数（亿）3 32.52.52 21.51.50.50.50 01.201.351.752.393.0019941994年年19971997年年20002000年年20102010年年20252025年年在发达国家上升在发达国家上升45，在发展，在发展中国家上升中国家上升200糖尿病患病率呈全
2、球性增糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显加，发展中国家尤为明显第2页，讲稿共89张，创作于星期二概概 述述中国中国糖尿病流行情况糖尿病流行情况3.50%3.50%3.00%3.00%2.50%2.50%2.00%2.00%1.50%1.50%1.00%1.00%0.50%0.50%0.00%0.00%0.67%2.51%3.21%患病率（患病率（%)%)19801980年年19941994年年19951995年年1515年上升约年上升约4-54-5倍，现有糖尿病患者倍，现有糖尿病患者3 3千万，千万，发病率约发病率约5-6%5-6%，IGTIGT约约3-43-4千万。千万。其中超过其
3、中超过9595以上的患者为以上的患者为2 2型糖尿病型糖尿病第3页，讲稿共89张，创作于星期二概概述述糖尿病（糖尿病（Diabetes)是由遗传因素、免疫功是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。系列代谢紊乱综合征。第4页，讲稿共89张，创作于星期二糖尿病的流行现状糖尿病的流行现状一、一、糖尿病在世界的流行现状
4、糖尿病在世界的流行现状 近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率也呈逐近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率也呈逐年升高的趋势，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作年升高的趋势，成为威胁人民健康的重大社会问题，引起各国政府、卫生部门以及广大医务工作者的关注和重视。者的关注和重视。根据世界卫生组织（根据世界卫生组织（WHO)报道，报道，2006年全世界大约有年全世界大约有1.8亿人患有糖尿病，亿人患有糖尿病，2007年糖尿病年糖尿病患者人数增长到患者人数增长到2.46亿，亿，46%为为
5、4059岁劳动力人口，如不进行干预，这一数字到岁劳动力人口，如不进行干预，这一数字到2030年年可能会增加一倍以上。其中可能会增加一倍以上。其中80集中在中低收入国家，几乎半数的糖尿病死亡发生集中在中低收入国家，几乎半数的糖尿病死亡发生于于70岁以下的人，岁以下的人，55%的糖尿病死亡发生于妇女。的糖尿病死亡发生于妇女。根据国际糖尿病联合会（根据国际糖尿病联合会（IDF)公布的最新数据，全球糖尿病患者人数已经达到惊人的公布的最新数据，全球糖尿病患者人数已经达到惊人的数目数目2.85亿，不仅中低收入国家人民正受到糖尿病蔓延的冲击，而且工作年龄段的糖尿病患亿，不仅中低收入国家人民正受到糖尿病蔓延的
6、冲击，而且工作年龄段的糖尿病患者要比原来预料的多得多。者要比原来预料的多得多。糖尿病现在影响着糖尿病现在影响着7%的世界成年人群。的世界成年人群。第5页，讲稿共89张，创作于星期二2型糖尿病患者的大幅增加成为世界范围内的一种负担。市面上型糖尿病患者的大幅增加成为世界范围内的一种负担。市面上的多数药物不能解决糖尿病引起的相关问题；虽然它们能对胰的多数药物不能解决糖尿病引起的相关问题；虽然它们能对胰岛素分泌和作用的缺陷进行补偿，但不能解决分泌细胞的缺乏岛素分泌和作用的缺陷进行补偿，但不能解决分泌细胞的缺乏（细胞被破坏）、胰高血糖素血症、胃排空、胰岛素敏感细胞酶活细胞被破坏）、胰高血糖素血症、胃排空
7、、胰岛素敏感细胞酶活化化/抑制、生理激素的替代或拮抗治疗及最终导致糖尿病的二级抑制、生理激素的替代或拮抗治疗及最终导致糖尿病的二级并发症等问题。此外，也需要减少低血糖、体重增加等现有治并发症等问题。此外，也需要减少低血糖、体重增加等现有治疗的副作用。疗的副作用。第6页，讲稿共89张，创作于星期二一、一、糖尿病在世界的流行现状糖尿病在世界的流行现状第7页，讲稿共89张，创作于星期二二、二、糖尿病在我国的流行现状糖尿病在我国的流行现状随着我国社会老龄化程度的加重、生活水平改善和不良生活方式随着我国社会老龄化程度的加重、生活水平改善和不良生活方式所致肥胖人群的增加，糖尿病防治形势日趋严峻。自所致肥胖
8、人群的增加，糖尿病防治形势日趋严峻。自1980年我国年我国开展第一次糖尿病流行病学调查至今，糖尿病患病率已由当时的开展第一次糖尿病流行病学调查至今，糖尿病患病率已由当时的不足不足1%增加到目前的增加到目前的10%左右，成为继肿瘤、心血管病之后的左右，成为继肿瘤、心血管病之后的第三大严重威胁人们健康的慢性疾病。在第三大严重威胁人们健康的慢性疾病。在1994年，中国的糖尿病年，中国的糖尿病患者仅有患者仅有2.5%，而到了，而到了2002年，这一数字已经增长为年，这一数字已经增长为5.5%，再到了再到了2008年的年的9.7%，中国糖尿病患者已经经历了触目惊心的，中国糖尿病患者已经经历了触目惊心的“
9、三级跳三级跳”，由，由2.5%上升到上升到9.7%，只用了短短的十四年时间。，只用了短短的十四年时间。第8页，讲稿共89张，创作于星期二二、二、糖尿病在我国的流行现状糖尿病在我国的流行现状2010年年3月，月，IDF主席主席JeanClaudeMbanya教授举行的媒体发布会教授举行的媒体发布会上，通告了中国成人糖尿病流行病学情况，宣布中国糖尿病患者人数上，通告了中国成人糖尿病流行病学情况，宣布中国糖尿病患者人数已经高达达已经高达达9240万，还有万，还有1.482亿成人处于糖尿病前期，相比印度亿成人处于糖尿病前期，相比印度的的5080万糖尿病患者，目前我们国家的患者人数万糖尿病患者，目前我们
10、国家的患者人数“已超过印度，已超过印度，成为世界糖尿病流行的中心成为世界糖尿病流行的中心”。中国中国20岁以上的成人糖尿病患病率已达岁以上的成人糖尿病患病率已达9.7，而糖尿病前期，而糖尿病前期(空腹空腹血糖受损和糖耐量减低血糖受损和糖耐量减低)的患病率已经达的患病率已经达15.5%。我们必须承认糖尿病的患病率已大幅的提高，并成为威胁我国人民身我们必须承认糖尿病的患病率已大幅的提高，并成为威胁我国人民身体健康的主要慢性病之一。体健康的主要慢性病之一。第9页，讲稿共89张，创作于星期二 我国糖尿病患病率增加的因素我国糖尿病患病率增加的因素 1、膳食结构改变、膳食结构改变2、农村人口城市化、农村人
11、口城市化 3、人口老龄化、人口老龄化 4、居民生活方式的改变、居民生活方式的改变 5、肥胖和超重的人数比例增加肥胖和超重的人数比例增加 综上所述，糖尿病的患病率增加主要是因综上所述，糖尿病的患病率增加主要是因为社会的发展、城市化、老龄化和生活方为社会的发展、城市化、老龄化和生活方式改变所引起。式改变所引起。第10页，讲稿共89张，创作于星期二概概 述述糖尿病并发症患病率糖尿病并发症患病率35%35%30%30%25%25%20%20%15%15%10%10%5%5%0%0%糖尿病肾病糖尿病肾病足损害足损害神经病变神经病变坏疽坏疽失明失明蛋白尿蛋白尿心梗心梗脑卒中脑卒中第11页，讲稿共89张，创
12、作于星期二概概 述述临床分型临床分型胰岛素分泌异常和靶组织胰岛素分泌异常和靶组织胰岛素分泌异常和靶组织胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低对胰岛素敏感性降低对胰岛素敏感性降低对胰岛素敏感性降低胰岛胰岛胰岛胰岛 细胞破坏，使胰岛细胞破坏，使胰岛细胞破坏，使胰岛细胞破坏，使胰岛素分泌绝对不足素分泌绝对不足素分泌绝对不足素分泌绝对不足妊娠期才发现或才被诊断妊娠期才发现或才被诊断妊娠期才发现或才被诊断妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常的糖尿病或糖耐量异常的糖尿病或糖耐量异常的糖尿病或糖耐量异常2型型NIDDM1型型IDDM妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊类型其他特殊类型胰岛细胞功能的遗传缺
13、陷胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等感染、药物或化学物质等第12页，讲稿共89张，创作于星期二临临床床表表现现metabolicdisorder“三多一少三多一少”即多尿、多饮、多食、体重减轻即多尿、多饮、多食、体重减轻complication急性并发症急性并发症：糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症：糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒慢性并发症慢性并发症：大血管病变、微血管病变（视网膜、：大血管病变、微血管病变（视网膜、肾、神经、心肌组织）肾、神经、心肌组织）第13页，讲稿共8
14、9张，创作于星期二 胰岛素不足胰岛素不足 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素拮抗激素增多胰岛素拮抗激素增多 葡萄糖利用降低葡萄糖利用降低 、蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛 血糖升高血糖升高 消瘦、乏力、生长迟缓消瘦、乏力、生长迟缓大量葡萄糖尿中排出大量葡萄糖尿中排出 渗透性利尿渗透性利尿 多食、易饥多食、易饥 多尿多尿 渗透压升高渗透压升高 口渴、多饮口渴、多饮第14页，讲稿共89张，创作于星期二治治疗疗原原则则原则原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化治疗措施个体化国际糖尿病联盟（国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的）提出
15、糖尿病现代治疗的5个要点个要点：糖尿病教育糖尿病教育、饮食控制饮食控制、运动治疗运动治疗、血糖监测血糖监测、药物治疗药物治疗治疗目标治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。降低病死率，提高生活质量。第15页，讲稿共89张，创作于星期二Pharmacol Rev.2012 Apr;64(2):188-237.Epub 2012 Mar 8.目前，有近目前，有近1000种药物可用于治疗糖尿病，对其中约种药物可用于治疗糖尿病，对其中约180种进行种
16、进行了深入研究（通过临床研究），它们中的一些直接影响酶的了深入研究（通过临床研究），它们中的一些直接影响酶的活性，一些影响病理生理途径，还有一些通过活性，一些影响病理生理途径，还有一些通过G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体发挥作用。此外，还应用了免疫学方法和反义策略。许多药物衍发挥作用。此外，还应用了免疫学方法和反义策略。许多药物衍生于生理物质（激素），从而改善它们的动力学和选择性。还有生于生理物质（激素），从而改善它们的动力学和选择性。还有一些药物通过生理或病理生理机制中对新发现的靶标进行筛选而一些药物通过生理或病理生理机制中对新发现的靶标进行筛选而获得。在一些领域，治疗取得了很大的进步（例如，肠
17、促胰岛素）获得。在一些领域，治疗取得了很大的进步（例如，肠促胰岛素），在另一些领域却没有取得明显的进步（如葡萄糖激酶激活剂），在另一些领域却没有取得明显的进步（如葡萄糖激酶激活剂），还有一些领域不建议作进一步的研究。在所有科学领域均给出了还有一些领域不建议作进一步的研究。在所有科学领域均给出了这些药物对糖尿病影响的结论。对尚未发现药物（配体（激动剂这些药物对糖尿病影响的结论。对尚未发现药物（配体（激动剂或拮抗剂）的潜在靶点也进行了讨论。或拮抗剂）的潜在靶点也进行了讨论。2型糖尿病的新药理学治疗方法型糖尿病的新药理学治疗方法第16页，讲稿共89张，创作于星期二常用药物治疗特点常用药物治疗特点in
18、sulin1sulfonylureathiazolidinedionesbiguanides-glucosidaseinhibitororalantidiabeticdrug2第17页，讲稿共89张，创作于星期二口服降糖药分类磺酰脲类促泌剂磺酰脲类促泌剂非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂格列奈类格列奈类双胍类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类GLP-1类似物等第18页，讲稿共89张，创作于星期二糖尿病治疗药物学上的里程碑糖尿病治疗药物学上的里程碑 磺脲类磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类双胍类 1957-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类噻
19、唑烷二酮类 1997 GLP-1类似物类似物 2006 DPPIV抑制剂抑制剂 2007口服降糖药口服降糖药（年）（年）餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈(1997),(1997),那格列奈那格列奈(2000)(2000)第19页，讲稿共89张，创作于星期二口服降糖药物的作用位点葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物第20页，讲稿共89张，创作于星期二胰胰岛岛素素（insulin）pharm
20、acologicactionglycometabolism促进糖原的合成和储存，抑制促进糖原的合成和储存，抑制糖原的分解和异生，促进葡萄糖原的分解和异生，促进葡萄糖进入细胞，加速其代谢糖进入细胞，加速其代谢fatmetabolism增加脂肪酸转运，促进合成，增加脂肪酸转运，促进合成，抑制分解抑制分解proteinmetabolism增加氨基酸转运，促进合成，增加氨基酸转运，促进合成，抑制分解抑制分解第21页，讲稿共89张，创作于星期二clinicalapplication1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病经饮食和口服药物治疗无效型糖尿病经饮食和口服药物治疗无效糖尿病发生急性并发症时糖尿病发生
21、急性并发症时继发性糖尿病继发性糖尿病胰胰岛岛素素（insulin）第22页，讲稿共89张，创作于星期二adversereaction低血糖反应（低血糖反应（hypoglycemiareaction）过敏反应（过敏反应（anaphylacticresponse）耐受性（耐受性（tolerance）皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩肪萎缩胰胰岛岛素素（insulin）第23页，讲稿共89张，创作于星期二2型糖尿病型糖尿病胰岛功能尚存，且经饮食和运动胰岛功能尚存，且经饮食和运动治疗无效者治疗无效者发病时非肥胖者可做首选发病时非肥胖者可做首选磺酰脲类磺酰脲类
22、（sulfonylurea）clinicalapplication第24页，讲稿共89张，创作于星期二磺脲类药物的种类格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫力、万苏平）格列美脲（亚莫力、万苏平）第25页，讲稿共89张，创作于星期二 低血低血低血低血糖：糖：多见于肝肾功能不全和老年患者，多见于肝肾功能不全和老年患者，尤其尤其是长效作用的氯磺丙脲、格列本脲等是长效作用的氯磺丙脲、格列本脲等其他：胃肠道反应，其他：胃肠道反应，肝功能损害，溶血性贫血，肝功能损害，溶血性贫血，血小板减
23、少，皮疹，胆汁淤积性黄疸等血小板减少，皮疹，胆汁淤积性黄疸等adversereaction磺酰脲类磺酰脲类(sulfonylurea)第26页，讲稿共89张，创作于星期二双胍类双胍类（biguanides）clinicalapplication轻症糖尿病，尤其适宜于肥胖及饮食运动疗轻症糖尿病，尤其适宜于肥胖及饮食运动疗法无效者法无效者1型病人和型病人和2型糖尿病人使用胰岛素来治疗型糖尿病人使用胰岛素来治疗时，双胍类可与之联合使用时，双胍类可与之联合使用2型糖尿病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后，型糖尿病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后，血糖仍然控制不满意时，可加用双胍类降糖血糖仍然控制不满意时，可加用
24、双胍类降糖药药第27页，讲稿共89张，创作于星期二双胍类双胍类（biguanides）减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌种类种类二甲双胍二甲双胍苯乙双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括作用机理尚未完全阐明，包括第28页，讲稿共89张，创作于星期二噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（thiazolidinediones）主要是水肿有主要是水肿有心衰和肝脏疾心衰和肝脏疾病者禁用病者禁用2型糖尿病，型糖尿病，尤其胰岛素抵尤其胰岛
25、素抵抗明显者抗明显者clinicalapplicationadversereaction第29页，讲稿共89张，创作于星期二噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮罗格列酮（Rosiglitazone）吡格列酮吡格列酮（Pioglitazone）第30页，讲稿共89张，创作于星期二-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-glucosidase inhibitorclinicalapplicationv肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用v降低餐后血糖作用比空腹血糖更强降低餐后血糖作用比空腹血糖更强v可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用
26、v无严重的不良反应：对肝、肾无影响无严重的不良反应：对肝、肾无影响第31页，讲稿共89张，创作于星期二-glucosidaseinhibitor阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖米格列醇米格列醇第32页，讲稿共89张，创作于星期二-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-第33页，讲稿共89张，创作于星期二格列奈类药物（格列奈类药物（glinides）瑞格列奈瑞格列奈（诺和龙）（诺和龙）那格列奈那格列奈（唐力）（唐力）第34页，讲稿共89张，创作于星期二大型德国研究证实：瑞格列奈瑞格列奈对未使用
27、过口服降糖药的患者整体血糖控制效果显著International Journal of Obesity 2000;24(Suppl 3):S38-S44.*p=0.0001p=0.0001HbA1c空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖使用诺和龙使用诺和龙后后 使用诺和龙使用诺和龙前前 2 24 46 68 8101012121414%0 059855985名患者名患者2 24 46 68 8101012121414mmol/l0 0*50100150200250mg/dl第35页，讲稿共89张，创作于星期二瑞格列奈瑞格列奈改善早相优于磺脲类过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）20
28、6-210IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（时间（min）303540胰胰岛岛素素（mU/L）格列格列吡嗪吡嗪 5mg瑞格列奈瑞格列奈0.5mg 格列格列吡嗪控释片吡嗪控释片 5mg 格列本脲格列本脲 2.5mg安慰剂安慰剂 第36页，讲稿共89张，创作于星期二瑞格列奈瑞格列奈严重低血糖罕见的原因 1.Adapted from DCCT Research Group,19962.Schmitz O,Lund S,Anderson PH,Jonler M,Porksen N.Diabetes Care 2002;25(2):342-63.诺
29、和龙药品说明书4.W Aldhahi,et al.J Clin Endocrinol Metab2004;89:45534557餐前剂量从餐前剂量从0.5-4mg可调节范围广可调节范围广第37页，讲稿共89张，创作于星期二瑞格列奈瑞格列奈随餐服药没有漏餐低血糖漏餐低血糖发生率为漏餐低血糖发生率为0Damsbo P,et al.,Diabetes Care1999;22:789-794 第38页，讲稿共89张，创作于星期二瑞格列奈瑞格列奈独特的药代动力学减少低血糖发生诺和龙诺和龙 药代动力学特点药代动力学特点起效时间：起效时间：3030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期：1
30、 1小时小时4-64-6小时被清除小时被清除快进快出的特点快进快出的特点可以恢复早相胰岛素分泌可以恢复早相胰岛素分泌有效的降低了血糖波动有效的降低了血糖波动低血糖更少发生低血糖更少发生产品说明书服药后时间服药后时间(分钟分钟)01002002520151050300400(ng/ml)瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度第39页，讲稿共89张，创作于星期二极少经肾脏代谢，不易发生低血糖参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书极少经肾脏代谢极少经肾脏代谢代谢产物没有降糖活性代谢产物没有降糖活性第一个被第一个被FDAFDA去除肾功能不全禁
31、忌症的口服降糖药去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲格列齐特格列齐特那格列奈那格列奈格列格列吡嗪吡嗪8%50%60-70%85%90%204060800100（%）经经尿尿液液排排出出率率第40页，讲稿共89张，创作于星期二瑞格列奈瑞格列奈的临床应用小结 全面降糖：显著降低HbA1c的同时有效控制餐后及空腹血糖；安全降糖：罕见严重低血糖；服药方式灵活；剂量调节范围广；肾脏安全性好第41页，讲稿共89张，创作于星期二瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖糖*，通过给碳水化合物较容易纠，通过给碳水化合物较容易纠正。正。*参考S
32、FDA批准的药品说明书第42页，讲稿共89张，创作于星期二胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足 细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常2型糖尿病现有治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解决未解决未解决未解决二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂第43页，讲稿共89张，创作于星期二胰高血糖素样肽-1(GLP-1）类似物利拉鲁肽（Liraglutide）艾塞那
33、肽（Exenatide）第44页，讲稿共89张，创作于星期二肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：Kieffer T.Endocrine Reviews.1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26：29292940.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有 197
34、9 Springer-Verlag.13胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号GLP-1GIP胰高血糖胰高血糖素素（GLP-1）胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞第45页，讲稿共89张，创作于星期二肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）
35、GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.第46页，讲稿共89
36、张，创作于星期二以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1(9-36)进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)DPP-4酶酶抑制剂抑制剂DPP-4酶酶GLP-1类似物类似物第47页，讲稿共89张，创作于星期二利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;
37、43:16649;Degnetal.Diabetes2004;53:118794第48页，讲稿共89张，创作于星期二抗体滴度升高的患者的比例抗体滴度升高的患者的比例 利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽+二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人利拉鲁肽与人GLP-1高度同源高度同源97%97%氨基酸序列与人同源 53%53%氨基酸序列与人同源Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1Data on file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092 人人 GLP-1利拉鲁肽利拉
38、鲁肽艾塞那肽艾塞那肽第49页，讲稿共89张，创作于星期二新型降糖药物：二肽基肽酶二肽基肽酶-4（DPPIV）抑制剂DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1无活性产物无活性产物DPPIV抑制剂抑制剂v目前常见：目前常见：Januvia捷诺维（磷酸西格列汀）捷诺维（磷酸西格列汀）第50页，讲稿共89张，创作于星期二DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀的作用机制的作用机制活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放 餐前及餐后餐前及餐后葡萄糖水平葡萄糖水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4酶酶失
39、活的失活的GLP-1X西格列汀西格列汀(DPP-4inhibitor)肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.西格列汀西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlpha
40、cells 外周组织对外周组织对葡萄糖的摄取葡萄糖的摄取第51页，讲稿共89张，创作于星期二DPP-4抑制剂与抑制剂与GLP-1类似物的差异类似物的差异DPP-4酶酶抑制抑制剂剂GLP-1类类似物似物作用机制作用机制抑制内源性抑制内源性肠肠促胰促胰岛岛激素降解以增加激素降解以增加其水平其水平合成合成肽肽，有有类类似似肠肠促胰促胰岛岛激素的作激素的作用用促促进进胰胰岛岛素分泌素分泌+降低胰高血糖素降低胰高血糖素+恶恶心心/呕吐呕吐-+体重减体重减轻轻+给药给药途径途径口服口服注射注射第52页，讲稿共89张，创作于星期二DPP-4抑制剂获批概况抑制剂获批概况公司DPP-4抑制剂美国欧洲中国MSDJ
41、ANUVIA（Sitagliptin）2006年年10月月 2007年年4月月 2009年年JANUMETSita/MetFDC 2007年年4月月 2008年年7月月NovartisGalvus（Vildagliptin）X2007年9月,11月撤回,改100mg qd为50mg BidGalvus FDCX 2007年11月TakedaAlogliptin Alogliptin FDCBMS/AZSaxagliptin Saxagliptin FDC 2009年年7月月其他其他2008 年ADA涉及十多种DPP-4抑制剂的研究报道Januvia（捷诺维（捷诺维-西格列汀）是全球第一个上市的
42、西格列汀）是全球第一个上市的DPP-4抑制剂抑制剂第53页，讲稿共89张，创作于星期二捷诺维(西格列汀)2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得EU批准2009年9月29日获得SFDA批准在全球80多个国家上市，全球处方量超过2200万份葡萄糖水平依赖性血糖调节作用无低血糖风险增加；无体重增加强效，高度选择性DPP-4酶抑制剂第54页，讲稿共89张，创作于星期二研究设计l荟萃荟萃1212个个IIbIIb和和IIIIII期研究的安全性数据期研究的安全性数据单药治疗研究单药治疗研究 (n=5)(n=5)联合治疗研究联合治疗研究 (n=6)(n=6)在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺
43、脲在现有治疗（二甲双胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲双胍，或二甲双胍二甲双胍，或二甲双胍+罗格列酮）罗格列酮）基础上加用西格列汀基础上加用西格列汀 起始联合治疗起始联合治疗 (n=1)(n=1)西格列汀和二甲双胍西格列汀和二甲双胍l分析中患者（分析中患者（61396139）被分为）被分为2 2组组西格列汀组西格列汀组:患者接受西格列汀患者接受西格列汀100 mg/day100 mg/day单药治疗或与另一口服降糖药联单药治疗或与另一口服降糖药联用用 (西格列汀西格列汀 100 mg qd 100 mg qd 或或 50 mg bid)50 mg bid)非暴露组非暴露组:患者未服用西格列汀患者未
44、服用西格列汀 (PBO,MET,PIO,SU,SU+MET,or(PBO,MET,PIO,SU,SU+MET,or ROS+MET)ROS+MET)AHA=antihyperglycemic agent;MET=metformin;PBO=placebo;PIO=pioglitazone;ROS=rosiglitazone;SU=sulfonylurea.Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.西格列汀安全和耐受性荟萃分析第55页，讲稿共89张，创作于星期二低血糖和体重增加西格列汀
45、均低于非暴露组SitagliptinN=3415n(%)NonexposedN=2724n(%)Between-GroupsDifference,%(95%CI)a任一组中任一组中3%的临床不良事件的临床不良事件腹泻腹泻170(5.0)144(5.3)0.3(1.4,0.8)支气管炎支气管炎135(4.0)83(3.0)0.9(0.0,1.8)流感流感145(4.2)127(4.7)0.4(1.5,0.6)鼻咽炎鼻咽炎244(7.1)162(5.9)1.2(0.1,2.4)上呼吸道感染上呼吸道感染265(7.8)228(8.4)0.6(2.0,0.8)尿道感染尿道感染134(3.9)100(3
46、.7)0.3(0.7,1.2)低血糖低血糖b117(3.4)296(10.9)7.4(8.8,6.1)关节痛关节痛113(3.3)92(3.4)0.1(1.0,0.8)背痛背痛142(4.2)108(4.0)0.2(0.8,1.2)非暴露组高于西格列汀组的不良事非暴露组高于西格列汀组的不良事件件体重增加体重增加12(0.4)20(0.7)-0.4(-0.8,-0.0)aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the
47、nonexposed group.“0.0”represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero,respectively.bIncludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent.Williams-Herman D et al.BMC Endocr Disord.2008;8:14.Copyright BioMed Central.西格列汀安全和耐受性荟萃分析
48、第56页，讲稿共89张，创作于星期二糖尿病合理用药原则糖尿病合理用药原则二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。用。胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。其他类单独使用很少引起低血糖。有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹格列喹酮酮-糖适平、瑞格列奈糖适平、瑞格列奈-诺和龙）诺和龙）联合用药联合用药循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）第57页，讲
49、稿共89张，创作于星期二胰岛素促泌剂的使用胰岛素促泌剂的使用种类：磺脲类（种类：磺脲类（5种）、种）、非磺脲类（格列奈类非磺脲类（格列奈类2种）种）区别：作用在胰岛区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同峰和持续的时间不同联合应用：联合应用：2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用于中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基用于中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者本达标后，
50、餐后血糖尚未达标者第58页，讲稿共89张，创作于星期二磺脲类特点磺脲类特点格列苯脲格列苯脲降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。常见为非法制剂中的添加剂仍有降糖活性。常见为非法制剂中的添加剂格列喹酮格列喹酮95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者格列美脲格列美脲作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂能用作增敏剂缓控释制剂缓控释制剂通过缓控释技术，达到长效降糖作用，通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁瑞易宁不能掰开不能掰开