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1、关于难治性高血压(2)第1页，此课件共28页哦难治性高血压（refractory hypertension）定义 定定义义：在在改改善善生生活活方方式式的的基基础础上上、至至少少应应用用了了三三种种（包包含含利利尿尿剂剂）以以上上的的降降压压药药物物，血血压压仍仍不不能能达达标标或或需需要使用要使用4 4种以上的降压药物血压才能达标。种以上的降压药物血压才能达标。1.1.治疗性生活方式改善治疗性生活方式改善-TLC-TLC是基础；是基础；2.2.药物应用合理、足量、足时；药物应用合理、足量、足时；3.3.不同作用机制的降压药物合理联合；不同作用机制的降压药物合理联合；4.4.血压达标（诊室血压
2、达标（诊室/自测自测/ABPM/ABPM）。）。第2页，此课件共28页哦难治性高血压流行病学资料n 高血压患者中15%-20%为难治性高血压。n 难治性高血压中以原发性高血压为主，占 80.1%；继发性高血压占18.9%，其中肾血 管性高血压33.6%，睡眠呼吸暂停综合症 （OSAHS）23.5%；原醛占13.5%。n 继发性高血压大多表现难治性高血压。第3页，此课件共28页哦难治性高血压病因分析诊所测压，自我测压诊所测压，自我测压，24小时动态血压小时动态血压依从性，白大衣高血压依从性，白大衣高血压未控制的高血压 生活方式未改善生活方式未改善肥胖，高钠饮食，吸烟，酗肥胖，高钠饮食，吸烟，酗酒
3、，精神紧张酒，精神紧张假性难治性高血压假性难治性高血压.第4页，此课件共28页哦难治性高血压病因分析药物药物非甾体类消炎药、环氧化酶非甾体类消炎药、环氧化酶抑制剂、甘草、麻黄、肾上抑制剂、甘草、麻黄、肾上腺类固醇、三环类抗抑郁药、腺类固醇、三环类抗抑郁药、环孢素、促红细胞生成素、环孢素、促红细胞生成素、避孕药、可卡因、拟交感神避孕药、可卡因、拟交感神经药物经药物降压方案降压方案药物选择药物选择药物使用药物使用药物联用药物联用合并症合并症高龄高龄糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功不全肾功不全继发性高血压继发性高血压睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停原发醛固酮增多症原发醛固酮增多症肾动脉狭窄肾动脉狭窄肾实质高
4、血压肾实质高血压嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤库欣综合征库欣综合征甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进主动脉缩窄主动脉缩窄颅内肿瘤颅内肿瘤第5页，此课件共28页哦难治性高血压相关因素分析1.肥胖肥胖：难治性高血压难治性高血压 瘦素抵抗瘦素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 糖耐量异常糖耐量异常 血脂异常血脂异常 NE 交感激活交感激活 Ald肥胖性肾小球肥胖性肾小球硬化，巨大肾硬化，巨大肾小球，尿小球，尿Alb 腹型肥胖腹型肥胖(BMI25-30)1.降压药物抵抗降压药物抵抗代谢综合征 胰岛素抵抗第6页，此课件共28页哦难治性高血压相关因素机制分析n雌激素使肝脏合成肾素底物（雌激素使肝脏合成肾素底物（球蛋白）增
5、多、并能潴钠。球蛋白）增多、并能潴钠。n孕激素具盐皮质激素作用。孕激素具盐皮质激素作用。n因因RAASRAAS兴奋（由肾素增多所致）醛固酮增多、交感兴奋、血管兴奋（由肾素增多所致）醛固酮增多、交感兴奋、血管收缩。收缩。n非胆固醇甾体类解热镇痛药非胆固醇甾体类解热镇痛药(NSAIDS)(NSAIDS)引起引起PGPG、潴钠，造成、潴钠，造成ACEIACEI、利尿剂、利尿剂、阻滞剂等效应降低。阻滞剂等效应降低。2.2.药物：药物：第7页，此课件共28页哦难治性高血压相关因素分析3.3.继发性高血压：原发性醛固酮增多症继发性高血压：原发性醛固酮增多症n原发性醛固酮增多症分五型：原发性醛固酮增多症分五
6、型：醛固酮腺瘤；特发性醛固酮增多症；醛固酮腺瘤；特发性醛固酮增多症；原发性肾上腺皮质增生；糖皮质激素可原发性肾上腺皮质增生；糖皮质激素可 抑制性原醛；肾上腺皮质癌（分泌醛固酮）。抑制性原醛；肾上腺皮质癌（分泌醛固酮）。n新确诊高血压患者的原醛发病率约新确诊高血压患者的原醛发病率约11.2%11.2%。n难治性高血压患者中原醛发病率为难治性高血压患者中原醛发病率为17%-23%17%-23%。第8页，此课件共28页哦难治性高血压相关因素分析4.4.继发性高血压：继发性高血压：OSAHSOSAHSn80%OSAHS80%OSAHS呼吸暂停通气指数呼吸暂停通气指数1010次次/小时。小时。n低氧血症
7、及化学感受器受刺激致交感神经低氧血症及化学感受器受刺激致交感神经 兴奋，心排量和外周血管阻力增加。兴奋，心排量和外周血管阻力增加。n低氧致低氧致NONO生物利用度减弱。生物利用度减弱。n严重严重OSAHSOSAHS降压药难奏效。降压药难奏效。第9页，此课件共28页哦难治性高血压相关因素分析5.5.继发性高血压：肾动脉狭窄继发性高血压：肾动脉狭窄n20%20%高血压患者有一侧或双侧肾血管狭窄。高血压患者有一侧或双侧肾血管狭窄。n老年人群尤为多见，吸烟者、有外周动脉病老年人群尤为多见，吸烟者、有外周动脉病 及不明原因肾功能不全者尤要重视。及不明原因肾功能不全者尤要重视。n纤维肌性发育不良的狭窄不到
8、纤维肌性发育不良的狭窄不到10%10%，常见于，常见于 5050岁的妇女。岁的妇女。n大动脉炎多为女性、伴随其他血管受累表现。大动脉炎多为女性、伴随其他血管受累表现。第10页，此课件共28页哦难治性高血压评估流程（美国心脏协会）评估依从性评估依从性排除白大衣高血压排除白大衣高血压发现和改善不良生活方式发现和改善不良生活方式应用应用3 3种降压药物（包括利种降压药物（包括利尿剂）血压不达标尿剂）血压不达标第11页，此课件共28页哦难治性高血压治疗策略利尿剂的应用利尿剂的应用联合用药联合用药盐皮质激素受体拮抗剂盐皮质激素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂颈动脉窦压力感受器刺激术颈动脉窦压力
9、感受器刺激术去肾交感神经术去肾交感神经术持续气道正压呼吸（持续气道正压呼吸（CPAPCPAP）一氧化氮供体一氧化氮供体血管加压素拮抗剂血管加压素拮抗剂AT2AT2受体激动剂受体激动剂中性内肽酶抑制剂中性内肽酶抑制剂第12页，此课件共28页哦难治性高血压药物治疗n难难治治性性高高血血压压患患者者体体内内均均有有不不同同程程度度的的隐隐性性液液体体潴留，故利尿剂最好应用。潴留，故利尿剂最好应用。n碳碳酸酸酐酐酶酶抑抑制制剂剂-氯氯噻噻酮酮较较氢氢氯氯噻噻嗪嗪好好。CKDCKD肾肾功功中中度度以以上上减减低低者者需需用用襻襻利利尿尿剂剂，长长效效的的托托拉塞米（拉塞米（TorsemideTorsem
10、ide）更好。）更好。利尿剂的应用利尿剂的应用第13页，此课件共28页哦难治性高血压药物治疗盐皮质激素受体拮抗剂醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂上皮钠通道阻滞剂上皮钠通道阻滞剂选择性盐皮质激素受体拮抗剂选择性盐皮质激素受体拮抗剂第14页，此课件共28页哦难治性高血压药物治疗n螺螺内内酯酯是是醛醛固固酮酮拮拮抗抗剂剂，治治疗疗顽顽固固性性高高血血压压：即即使使没没有有醛醛固固酮酮升升高高，也也有有效效。顽顽固固性性高高血血压压在在常常规规治治疗疗基基础础上上（3 3个个降降压压药药，包包括括一一个个利利尿尿剂剂，合合适适剂剂量量），螺内酯能进一步降血压螺内酯能进一步降血压22/10mmHg22/10mm
11、Hg。n依依普普利利酮酮 (Eplerenone,(Eplerenone,EPL)是是选选择择性性醛醛固固酮酮受受体体拮拮抗抗药药，只只作作用用于于盐盐皮皮质质激激素素受受体，而不作用于雄激素和孕酮受体，体，而不作用于雄激素和孕酮受体，避免螺内酯的副作用，已证明可有效降压。避免螺内酯的副作用，已证明可有效降压。n阿阿米米洛洛利利是是上上皮皮钠钠通通道道(ENaCl)(ENaCl)阻阻滞滞剂剂，强强效效保保钾钾利利尿尿药药，不不依依赖赖醛醛固固酮酮，作作用用于于肾肾小小管管远远端端，阻阻断断钠钠-钾钾交交换换机机制制间间接接阻阻断断醛醛固固酮酮，在在原原有有降降压压治治疗疗（有有一一个个利利尿尿
12、剂剂）基基础础上上，每每日日加加阿阿米米洛洛利利或或使使用用双双利利尿尿剂剂（阿阿米米洛洛利利/噻噻嗪嗪类类利利尿尿剂剂）,收缩压收缩压/舒张压进一步下降。舒张压进一步下降。盐皮质激素受体拮抗剂与常规降压药物联用盐皮质激素受体拮抗剂与常规降压药物联用第15页，此课件共28页哦难治性高血压药物治疗n受体阻滞剂：受体阻滞剂：哌唑嗪、特拉唑嗪等，对血脂、前列腺肥大有益。哌唑嗪、特拉唑嗪等，对血脂、前列腺肥大有益。n中枢降压药物：中枢降压药物：可乐宁：口服或贴片；利血平：对代谢综合症有益。可乐宁：口服或贴片；利血平：对代谢综合症有益。n直直接接血血管管扩扩张张剂剂：肼肼苯苯达达嗪嗪，长长压压定定（同同
13、时时给给-阻阻滞滞剂剂及及襻襻利利尿尿剂剂，防防止止血血管管扩扩张张剂剂引起的心动过速及水肿）。引起的心动过速及水肿）。n对对代代谢谢影影响响小小的的受受体体阻阻滞滞剂剂：卡卡维维地地洛洛12.5mg-25mg 12.5mg-25mg bidbid；比比索索洛洛尔尔5-20mg 5-20mg qdqd（20mg20mg以内以内2 2 阻滞作用甚微）。阻滞作用甚微）。n第第三三代代受受体体阻阻滞滞剂剂:奈奈必必洛洛尔尔 NebivololNebivolol 强强效效、可可提提高高一一氧氧化化氮氮水水平平，有有舒舒血血管管效效应应。比比阿阿替替洛洛尔尔、美美托托洛洛尔尔、比比索索洛洛尔尔等等的的1
14、1特特异异性性更更强强；对对11阻阻滞滞作作用用强强度度为为22受受体体的的290290倍倍。1 1 选选择择性性是是目目前前最最强强的的，大大约约是是比比索索洛洛尔尔的的3.53.5倍倍。通通过过降降低低周周围围阻阻抗抗降降低低血血压压，降降压压谷谷-峰峰比比90%90%，同同时时增增加加心心搏搏量量，保保持持心心储储备备且且不不抑抑制制心心功能。功能。二线降压药物与常规降压药物联用二线降压药物与常规降压药物联用第16页，此课件共28页哦难治性高血压药物治疗n60%60%的难治性高血压为非杓型高血压，提示应考虑服药时间的难治性高血压为非杓型高血压，提示应考虑服药时间(夜间夜间)。n长长效效降
15、降压压药药大大多多不不能能在在2424小小时时内内恒恒定定降降压压，在在药药物物作作用用最最后后几几个个小小时时出出现现降降压压作用下降（长作用下降（长+短）。短）。n血血压压难难达达标标者者白白昼昼、夜夜间间服服药药2 2次次。与与早早晨晨一一次次服服用用降降压压药药相相比比，夜夜间间服服药药者者血压得到控制增加一倍（长加倍）。晨峰血压也获解决。血压得到控制增加一倍（长加倍）。晨峰血压也获解决。n特特殊殊的的药药物物释释放放技技术术，FDAFDA批批准准CORECORE（Verapamil Verapamil 制制剂剂）及及Cardizem Cardizem LALA（DilfiazemDi
16、lfiazem制剂）可控制药物释放的最佳时间。制剂）可控制药物释放的最佳时间。n阻滞剂夜间服用效果欠佳，阻滞剂夜间服用效果欠佳，ARBARB仅缬沙坦有研究，未能获益。仅缬沙坦有研究，未能获益。给药方式改善给药方式改善-时辰降压治疗时辰降压治疗(Chronotherapy)第17页，此课件共28页哦肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛醛固酮系统固酮系统:确立及潜在的确立及潜在的8 8个治个治疗靶点疗靶点 缩写:NEP,中性肽链内切酶;NO,氧化氮;(P)RR,肾素、肾素原受体;ROS,活性氧自由基Nature Reviews Cardiology 7：431(2010)阿里克伦阿里克伦ACEI A
17、CEI（1717个）个）AT1R AT1R 阻断阻断*沙坦等沙坦等激动剂激动剂 阻断阻断中性肽中性肽NEPNEP抑制抑制伊普利酮伊普利酮螺内酯螺内酯刺激刺激NONOcGMPcGMP新药新药难治性高血压药物治疗第18页，此课件共28页哦 新药新药 阿里克伦阿里克伦aliskiren（阿利吉伦）（阿利吉伦）阿里克伦结合到肾素阿里克伦结合到肾素S3结合口袋（此口袋是决定肾素活性的结合口袋（此口袋是决定肾素活性的关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素I。肾素以蓝色带，肾素以蓝色带，肾素抑制剂与碳肾素抑制剂与碳原子结合（绿色）原子结合（绿色）。已经证明降
18、压有已经证明降压有效，需要验证是效，需要验证是否会减少事件。否会减少事件。改善肾功。改善肾功。难治性高血压药物治疗第19页，此课件共28页哦潜在降压靶点：潜在降压靶点：ACE2通路：潜在的降压、抑制重塑的通路通路：潜在的降压、抑制重塑的通路难治性高血压药物治疗第20页，此课件共28页哦难治性高血压介入及其他治疗策略颈动脉压力感受器起搏治疗颈动脉压力感受器起搏治疗持续气道正压呼吸持续气道正压呼吸经皮导管肾交感神经消融经皮导管肾交感神经消融深部脑刺激深部脑刺激降压疫苗降压疫苗第21页，此课件共28页哦开发新方法的基础：开发新方法的基础：肾交感神经消融肾交感神经消融,血管紧张素血管紧张素IIII疫苗
19、，醛固酮合成酶抑制剂疫苗，醛固酮合成酶抑制剂肾交感神经消融颈动脉窦颈动脉窦压力感受器压力感受器起搏治疗起搏治疗难治性高血压介入及其他治疗策略NTS：孤束核；：孤束核；EPI：肾上腺素：肾上腺素第22页，此课件共28页哦肾交感神经消融肾交感神经消融难治性高血压介入及其他治疗策略n交交感感神神经经系系统统活活性性与与高高血血压压严严重重程程度度直直接接相相关关，顽顽固固性性高高血血压压患患者者的的肾肾交交感感神神经经系系统活性增加，提高了全身交感神经系统活性。统活性增加，提高了全身交感神经系统活性。n经经皮皮经经导导管管射射频频消消融融去去肾肾交交感感神神经经术术（RDN）作作为为潜潜在在的的治治
20、疗疗难难治治性性高高血血压压的的方法已在方法已在80多个国家应用。多个国家应用。n临床试验结果：临床试验结果：（1）Symplicit HTN 1试试验验（2009,n=45）证证实实肾肾动动脉脉消消融融术术对对难难治治性性高高血血压压患患者者有效。有效。（2）Symplicit HTN 2试验（试验（2012,n=106）再次验）再次验 证证 了了 肾肾 动动 脉脉 消消 融融 的的 有有 效效 性。性。（3）Symplicit HTN 3试试验验（2014,n=535）该该研研究究结结果果表表明明：与与假假手手术术组组比较比较RDN并没有显示出更优的降压疗效。并没有显示出更优的降压疗效。第
21、23页，此课件共28页哦肾交感神经消融临床试验结果分析肾交感神经消融临床试验结果分析难治性高血压介入及其他治疗策略Symplicit HTN 1试试验验：样样本本量量少少且且未未设设置置对对照照组组（假假手手术术组组），因因此此，治治疗后患者血压下降不排除安慰剂效应。疗后患者血压下降不排除安慰剂效应。未采用未采用ABPM。Symplicit HTN 2试试验验：设置了对照组，但并非双盲，且对照组未进行假手术，仍不能排除安慰剂效应。仍不能排除安慰剂效应。未采用未采用ABPM。Symplicit HTN 3试验阴性结果：试验阴性结果：nHTN 1和和HTN 2试试验验的的霍霍桑桑效效应应或或者者试
22、试验验设设计计缺缺陷陷导导致致的的试试验验偏偏倚倚。霍桑效应是指由于额外的关注引起被观察者改变行为倾向的反应。n患者的服药依从性及药物调整未被考虑。排除更多假性顽固高血压。患者的服药依从性及药物调整未被考虑。排除更多假性顽固高血压。n无直接证实肾交感神经确实消融的指标，因此未能证实无直接证实肾交感神经确实消融的指标，因此未能证实RDN的疗效。的疗效。n由于多中心参与，与术者去神经以及操作完成情况不同。由于多中心参与，与术者去神经以及操作完成情况不同。n不能推广至其他导管系统。不能推广至其他导管系统。第24页，此课件共28页哦n19501950年代，人们开始用颈动脉窦起搏治疗心绞痛与高血压年代，
23、人们开始用颈动脉窦起搏治疗心绞痛与高血压 ，由于导线问题，而，由于导线问题，而受受体阻滞剂等药物口服方便，放弃。体阻滞剂等药物口服方便，放弃。n5050年后重新拾起这项技术，得益于年后重新拾起这项技术，得益于Rheos System Rheos System 的技术改进，导线埋藏不再是问题。的技术改进，导线埋藏不再是问题。颈动脉压力感受器起搏治疗颈动脉压力感受器起搏治疗体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线 (CSLs)(CSLs)。在麻醉下，颈部切口，把电。在麻醉下，颈部切口，把电极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电极，手术室程控，直到找到
24、刺激降压反应最好的部极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电极，手术室程控，直到找到刺激降压反应最好的部位，固定电极。位，固定电极。刺激两侧颈刺激两侧颈动脉神经的动脉神经的电极线电极线脉冲发生器难治性高血压介入及其他治疗策略第25页，此课件共28页哦持续气道正压呼吸（持续气道正压呼吸（CPAPCPAP）难治性高血压介入及其他治疗策略n严重严重OSAHSOSAHS降压药难奏效。降压药难奏效。n单独应用，降压幅度有限。单独应用，降压幅度有限。n合并常规降压药治疗，效果显著。合并常规降压药治疗，效果显著。第26页，此课件共28页哦降压疫苗降压疫苗n19511951年，年，GoldblattGoldblatt首
25、先提出抗首先提出抗-RAAS-RAAS 疫苗的概念。疫苗的概念。早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病。早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病。n20002000年代，这一概念又复兴：年代，这一概念又复兴：抗血管紧张素免疫疫苗，有抗血管紧张素免疫疫苗，有2 2个已经进入临床试验。个已经进入临床试验。抗抗Ang Ang I I疫疫苗苗-PMD3117,-PMD3117,能能够够阻阻断断RAASRAAS，但但无无降降压压作作用用；CYT006 CYT006(由由抗抗Ang Ang IIII抗抗原原肽肽组组成成，偶偶联联到到病病毒毒样样颗颗粒粒，IIII期期临临床床显显示示能能够够降降压压 (9/4mmHg)(9/4mmHg)，但幅度小。，但幅度小。难治性高血压介入及其他治疗策略第27页，此课件共28页哦感感谢谢大大家家观观看看第28页，此课件共28页哦