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1、有机反应机理第1现在学习的是第1页，共102页二甲亚砜氧化醇为醛、酮的过程H3CSH3COEH3CSH3COER1R2OHH2CSH3CR1R2OHHBHBH2CSH3CR1R2OHR1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+2现在学习的是第2页，共102页解释二甲亚砜氧原子的亲核性前几章是否碰到过二甲亚砜作为亲核试剂的反应3现在学习的是第3页，共102页用二甲亚砜氧化的典型反应Pfitzner-Moffatt(普菲茨纳-莫法特)氧化,1963Albright-Goldman氧化，1965Parikh-Doering（帕瑞克-多林）氧化，1967Swern（斯文）氧化，19
2、78这些氧化反应的区别在哪里？4现在学习的是第4页，共102页R1R2OHR1R2OR1R2OHDMSO/DCC/acidsolventPfitzner-Moffatt1963R1R2OHDMSO/Ac2OsolventAlbright&Goldman1965R1R2OHDMSO/TFAA or(COCl)2/NEt3solventSwern,1976&1978DMSO/pyridine-SO3/NEt3/solventParikh&Doering,19675现在学习的是第5页，共102页Swern氧化DMSO/TFAA or(COCl)2/NEt3solvent1976年，D Swern发现
3、TFAA能在50下活化DMSO氧化醇为醛酮R1R2Oaldehyde or ketoneR1R2OH1o or 2o alcohol1978年又发现草酰氯作为活化剂较TFAA更有效6现在学习的是第6页，共102页Swern氧化的机理（TFAA活化）F3COCF3OOCH3SCH3OH3CSOCF3CH3OR1R2OHCF3COOHH3CSOR2CH2HR1HF3COCF3OOCH3SH3CO为什么DMSO不能一步取代三氟乙酸根离子？7现在学习的是第7页，共102页Swern氧化的机理（TFAA活化，续）H3CSOR2CH2HR1HNEt3H3CSOR2CH2HR1R1R2Oaldehyde o
4、r ketoneH3CSCH2H+讨论中间体内鎓盐结构8现在学习的是第8页，共102页中间体的Pummerer重排OCF3OH2CSCH3H2CSOCF3CH3OH-eliminationOCF3OH2CSCH3OCF3O+9现在学习的是第9页，共102页Swern氧化的机理（草酰氯活化）ClClOOH3CSOCH3OClOClCH3SCH3Cl+CO2 +CO ClClOOCH3SCH3OCH3SCH3O10现在学习的是第10页，共102页Swern氧化的机理（草酰氯活化，续）CH3SCH3ClR1R2OHH3CSOR2CH2HR1HNEt3H3CSOR2CH2HR1R1R2Oaldehyd
5、e or ketoneH3CSCH2H+11现在学习的是第11页，共102页Swern氧化的特点无溶剂易爆炸!常在二氯甲烷中反应低温反应（78）DMSO与草酰氯的起始加成物在60以上不稳定TFAA作活化剂 30以上会发生Pummerer重排12现在学习的是第12页，共102页Swern氧化法的改进Xun He and Tak Hang Chan.New non-volatile and odorless organosulfur compounds anchoredon ionic liquids.Recyclable reagents for Swern Oxidation.Tetrahed
6、ron,2006 62(14):33893394二甲亚砜，二甲硫醚有恶臭，成本高以下文献提出将亚砜负载在离子液体上，无恶臭，可循环使用13现在学习的是第13页，共102页a:n=1b:n=2c:n=514现在学习的是第14页，共102页Swern氧化合成vapiprostNHOOOCC6H4C6H5CO2H伐哌前列素：抗血小板凝聚15现在学习的是第15页，共102页Daniel Lednicer.Strategies for organic drug synthesis and design,p16,New York:John Wiley&Sons,Inc,1998参考文献16现在学习的是第1
7、6页，共102页NHOOOCC6H4C6H5CO2H1.DMSO/TFAA2.DIBAL-HNHOOOCC6H4C6H5CO2H17现在学习的是第17页，共102页Swern氧化合成(+)-asteltoxinA mycotoxin，毒枝菌素OOHMeMeHOOHOMeOMeO18现在学习的是第18页，共102页Eom,K.D.,Raman,J.V.,Kim,H.,Cha,J.K.Total Synthesis of(+)-Asteltoxin.J.Am.Chem.Soc.2003,125(18):5415-5421.参考文献19现在学习的是第19页，共102页OOPMBMeOOHMeTIPS
8、Cl80%OOPMBMeOOTIPSMeOsO4/NMO85%OOPMBMeOOTIPSMeMeHOHO1.DMSO/(COCl)2/DCM2.EtMgBrOOPMBMeOOTIPSMeMeHOOH20现在学习的是第20页，共102页OOPMBMeOOTIPSMeMeHOOHOOPMBOHMeMeHOOHOOPMBCHOMeMeHOOHDMSO/(COCl)2/DCMsteps21现在学习的是第21页，共102页OOPMBCHOMeMeHOOHiPrOPOEtOOiPrO79%OOPMBMeMeHOOHCO2Et1.DIBAL-H,78%2.DDQ,80%3.MnO2,86%OOHMeMeHO
9、OHCHOOPOOMeOMeOOMeMeLiHMDSOOHMeMeHOOHOMeOMeO22现在学习的是第22页，共102页Pfitzner-Moffatt氧化DMSO/DCC/acidsolventPfitzner-Moffatt1963反应通式R1R2OH1o or 2o alcoholR1R2Oaldehyde or ketone23现在学习的是第23页，共102页Pfitzner-Moffatt氧化反应特点DMSO的活化剂DCC需过量（3倍以上），后处理时加草酸可除去过量的DCC反应必须有中等强度的酸催化，如H3PO4,二氯乙酸，强酸吡啶盐等，强酸对反应有阻碍作用副产物二环己基脲较难除
10、去，用水溶性的碳二亚胺替代DCC可克服这一问题24现在学习的是第24页，共102页Pfitzner-Moffatt氧化机理NCNRRHNCNRRHCH3SCH3ONCNRRHOSCH3CH3DMSO的活化25现在学习的是第25页，共102页Pfitzner-Moffatt氧化机理（续）NCNRRHOSCH3CH3R1R2OHHH2CSONRHNROR2H3CR1H3CSOR2CH2HR1RNNROHH+26现在学习的是第26页，共102页Pfitzner-Moffatt氧化机理（续）R1R2Oaldehyde or ketoneH3CSCH2H+H3CSOR2CH2HR127现在学习的是第27
11、页，共102页Pfitzner-Moffatt氧化反应操作将二环己基碳二亚胺（DCC)溶于DMSO中，然后加入醇和催化酸(磷酸，三氟乙酸，吡啶-磷酸等）进行反应28现在学习的是第28页，共102页Pfitzner-Moffatt氧化反应实例ONHNOHOOAcOONHNOOHCOAcODMSO/DCC/H3PO4r.t.90%29现在学习的是第29页，共102页5.4.2 用铬试剂氧化典型反应：Jones氧化1946年，E R H Jones发现三氧化铬与稀硫酸的溶液可将伯醇氧化成羧酸，仲醇氧化成酮 30现在学习的是第30页，共102页R1R2OHCrO3 or Cr2O72/acidH2O/
12、acetoneR1R2OR1-2=alkyl,arylketoneJones oxidation,1946R=alkyl,aryl,alkenylROHCrO3 or Cr2O72/acidH2O/acetoneRHOROHOcarboxylic acidCrO3 or Cr2O72/acidH2O/acetonealdehyde31现在学习的是第31页，共102页Jones氧化的机理稀溶液中铬酸以单体H2CrO4存在浓溶液中铬酸以二聚体H2Cr2O7存在反应中醇先与铬酸形成铬酸酯,再脱氢生成产物动力学同位素效应测定表明脱氢是速率控制步骤32现在学习的是第32页，共102页CrOHOOOHR1
13、R2OH+HOHCrOHOOOR2R1HR1R2OHCrO3 +HOH2+HOHrds碱促进分子间脱氢机理33现在学习的是第33页，共102页CrOHOOOHR1R2OH+HOH无碱促进分子内脱氢机理CrOHOOOR2R1HR1R2OH2CrO3 +34现在学习的是第34页，共102页Jones试剂的制备和氧化操作Jones试剂的制备实例Jones氧化操作将26.7g CrO3溶于23mL浓硫酸中，加水稀释到100mL020oC往醇的丙酮溶液中滴加Jones试剂35现在学习的是第35页，共102页Jones试剂氧化仲醇的实例OHOJones oxidation75%36现在学习的是第36页，共
14、102页Jones氧化合成石斛碱石斛碱,(-)-dendrobineOOHNH3C37现在学习的是第37页，共102页参考文献Sha,C.-K.,Chiu,R.-T.,Yang,C.-F.,Yao,N.-T.,Tseng,W.-H.,Liao,F.-L.,Wang,S.-L.Total Synthesis of(-)-Dendrobine via-CarbonylRadical Cyclization.J.Am.Chem.Soc.1997,119,4130-4135.38现在学习的是第38页，共102页OOHOHN3CrO3/H2SO4/H2Oacetone,r.t.,1.5 h,94%OOH
15、ON31.PPh3/THF,r.t.,12 h2.NaBH3CN/AcOH/MeOH r.t.,12 h Staudinger reaction OOHHN(CH2O)n/HCO2H/H2O120oC,12 h42%for 3 stepsOOHNH3C39现在学习的是第39页，共102页Staudinger反应，1919R1NNN+PR3R1NPR3R1NNNPR3NNNPR3R1N240现在学习的是第40页，共102页Staudinger反应产物的转化R1NPR3R1NH2R3PO+H2OR1OHOR3R2NR1R3R2OOR2NR1HR2XOR2XNR141现在学习的是第41页，共102页
16、General features of Jones oxidationThe oxidation is usually carried out in acetone,which serves a dual purposeIt reacts with any excess oxidant so it protects the product from overoxidationIt dissolves most organic substrates,and42现在学习的是第42页，共102页Primary alcohols are converted to carboxylic acids wi
17、th the intermediacy of aldehydesAldehydes can be isolated by distillation sometimes if the aldehyde is volatile43现在学习的是第43页，共102页Allylic and benzylic alcohols are efficiently oxidized to the corresponding aldehydes with little or no over-oxidationIsolated double and triple bonds remain unchangedbut,
18、-unsaturated aldehyde products may undergo double bond isomerization44现在学习的是第44页，共102页For particularly acid sensitive or otherwise delicate substrates the use of the strongly acidic Jones reagent is clearly not the best method of oxidation45现在学习的是第45页，共102页Jones氧化的改进Collins试剂氧化（Sarett and Collins,19
19、531968)制备CrO3吡啶络合物CrO3(pyridine)2(Collines试剂）在二氯甲烷中氧化1o or 2oalcoholaldehyde orketoneR1R2OR1R2OHCrO3-pyridineDCM46现在学习的是第46页，共102页Collines试剂氧化实例CH3(CH2)5CH2OHCH3(CH2)5CHOCrO3(Py)2/CH2Cl225oCheptan-1-olheptanal7084%可氧化伯醇为醛47现在学习的是第47页，共102页PCC和PDC氧化（Corey,1975 and 1979)R1R2OR1R2OHPCC or PDCDCM1o or 2
20、oalcoholaldehyde orketonePCC：氯铬酸吡啶鎓盐（弱酸性）PDC：重铬酸吡啶鎓盐（中性）48现在学习的是第48页，共102页氧化铝负载PCC的制备2.5 g(25 mmol)CrO3溶于5 mL 6 mol/L的盐酸中，0，5 min内加入2.0 g(25 mmol)吡啶。待析出桔黄色PCC结晶后升温至40使结晶溶解，搅拌下加入20.8 g Al2O3，减压除水，100干燥得负载氧化剂PCC/Al2O3。49现在学习的是第49页，共102页PCC氧化苄醇的实例CH2OHBnOBnOBnOPCC/Al2O3/DCM0oC,2 h,77%CHOBnOBnOBnO50现在学习
21、的是第50页，共102页PFC氧化仲醇的实例HOOC(CH3)2SiMe3OOC(CH3)2SiMe3PFC/CH2Cl2r.t.90%PFC：氟铬酸吡啶鎓盐51现在学习的是第51页，共102页Jones试剂与Collines试剂、PCC、PDC的比较对伯醇的氧化Jones氧化：产物往往为羧酸Collines试剂氧化PCC氧化PDC氧化可生成醛52现在学习的是第52页，共102页Collines试剂与PCC、PDC的比较Collines试剂：不稳定，易吸潮，难保存，要求无水条件，试剂要过量（5倍量以上）PCC，PDC：不吸潮，易保存，使用广泛53现在学习的是第53页，共102页PCC与PDC的
22、比较PCC：呈弱酸性，氧化对酸不稳定的化合物，可加入NaOAc；使用载体可避免生成黑褐色胶状物PDC：可在中性条件下起反应，在DMF或DMSO中氧化能力强，会生成羧酸54现在学习的是第54页，共102页不同条件下PCC和PDC氧化伯醇的实例OHcitronellol，香茅醇PCC/CH2Cl2OPCC/CH2Cl2/NaOAcPDC/CH2Cl2CHOPDC/DMFCOOH55现在学习的是第55页，共102页5.4.3 用高价碘化物氧化(Dess-Martin氧化)1893年，发现IBXIBX几乎不溶于任何有机溶剂，应用受到限制ICOOHKBrO3/H2SO4,orOxone/H2O,70oC
23、,3 hIOOOHO2-iodoxybenzoic acid(IBX)Oxone=2 KHSO5-KHSO4-K2SO456现在学习的是第56页，共102页1983年，D B Dess和J C Martin由IBX的酰化合成了能溶于多种有溶剂的DMPIOOOHO2-iodoxybenzoic acid(IBX)Ac2O/TsOH,80oC,2 h，orAcOH/Ac2O,100oCIOAcOOAcOOAcDess-Martin periodinane(DMP)57现在学习的是第57页，共102页以DMP为氧化剂的氧化就称作Dess-Martin氧化R1R2OHR1R2NOHorDMPR1R2O
24、DMP可将醇和肟氧化成醛或酮58现在学习的是第58页，共102页Dess-Martin氧化的机理IOAcOOAcOOAcIOAcOOAcOAcR1R2OHAcOHIOAcOOAcOOR1R2HAcOHR1R2OIOOAcO+59现在学习的是第59页，共102页Dess-Martin氧化的特点 Mild reaction conditions(room temperature,neutral pH)2)High chemoselectivity3)Tolerance of sensitive functional groups on complex substrates4)Long shelf-
25、life and thermal stability(unlike IBX,which has been found to be explosive)60现在学习的是第60页，共102页Dess-Martin氧化合成ustiloxin DUstiloxin:黑粉菌毒素 ONHHNNHMeHOOHOOONHCO2HEt61现在学习的是第61页，共102页Cao B,Park H,Joullie M M.Total Synthesis of Ustiloxin D.J.Am.Chem.Soc.2002,124(4):520-521参考文献62现在学习的是第62页，共102页ONHHNNHO2STB
26、SOOHOOOHEtNO21.DMP/DCM2.NaClO23.Gly-OBn/DEPBT iPr2NEt/THF66%for 3 stepsONHHNNHO2STBSOOHOOONHCO2BnEtNO2stepsONHHNNHMeHOOHOOONHCO2HEt63现在学习的是第63页，共102页EtOPEtOOOBtOCROHBtOOCROPOEtOEtOHOCROBtHOPOEtOEtODEPBT(BDP)缩合机理64现在学习的是第64页，共102页OCROBtNHR1HRNHR1OHOBtHOBtNNNOH=65现在学习的是第65页，共102页5.4.4 催化氧化化学计量氧化剂氧化存在的
27、主要问题氧化剂消耗大，成本高产生大量副产物，对环境危害大66现在学习的是第66页，共102页(2)钌催化氧化(1)铜催化氧化(3)钯催化氧化(4)无过渡金属催化氧化67现在学习的是第67页，共102页(1)铜催化氧化CuCl/TEMPO体系催化醇的氧化CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3体系催化醇氧化 68现在学习的是第68页，共102页CuCl/TEMPO体系催化醇的氧化1974年Cella偶然发现TEMPO可将醇氧化为醛酮Cella用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化四甲基哌啶醇制氮氧化物，发现羟基被氧化成酮69现在学习的是第69页，共102页mCPBA不具备将羟基氧化成酮的活性NH
28、OHMeMeMeMemCPBANOMeMeMeMeO酮是如何生成的？70现在学习的是第70页，共102页NHOHMeMeMeMemCPBANOHMeMeMeMeONOMeMeMeMeONOHMeMeMeMeONOHMeMeMeMeOmCPBA71现在学习的是第71页，共102页Cella J A，Kelley J A，Kenehan E F.J Chem Soc,Chem.Commun.1974,943参考文献72现在学习的是第72页，共102页提出TEMPO催化氧化法R1R2OHmCPBA/TEMPO(cat.)DCM,r.t.,1 hR1R2ONMeMeMeMeOTEMPO73现在学习的是
29、第73页，共102页74现在学习的是第74页，共102页Cella J A,Kelley J A,Kenehan E F.J Org Chem,1975,40,1860Ganem B.J Org Chem.1975,40,199875现在学习的是第75页，共102页R1R2OHR1R2OO2/TEMPO/CuCl1984年M.F.Semmelhack提出CuCl-TEMPO催化分子氧氧化醇的方法Semmelhack M F,Schmid C R,Corts D A,et al.J Am.Chem.Soc,1984,106:337476现在学习的是第76页，共102页R1R2OHR1R2OO2/
30、TEMPO/CuClbmimPF6,65oC2002年R Gree等在离子液体中实现了该氧化反应I A.Ansari,R Gree.Org.Lett.J,2002,4(9):1507NNPF6bmimPF677现在学习的是第77页，共102页78现在学习的是第78页，共102页79现在学习的是第79页，共102页PF6NOMeMeMeMeONONR1R2OHR1R2OO2/TEMPO-IL/CuClbmimPF6,65oC以离子液体固定化的TEMPO作催化剂，实现了离子液体和催化剂的循环使用TEMPO-IL80现在学习的是第80页，共102页离子液体固定化TEMPO催化氧化醇的结果entry
31、alcohol product time/h conversion/%a yield/%b 1 OH O 11 99 96 2 OHO2N OO2N 7 92 86 3 OHMeO OMeO 11 99 82 4 OHCl OCl 9 99 90 11 3-5 OH O 43 30-81现在学习的是第81页，共102页12 78-6 OH O 44 99 77 7 OH O 16 95 94 8 OOH OO 13 81 52 9 OH O 60-10 n-C11H23-CH2OH n-C11H23-CHO 65 53-82现在学习的是第82页，共102页离子液体和催化剂循环使用结果run t
32、ime/h conversion/%yield/%1 11 99 96 2 11 99 95 3 11 97 96 4 11 99 96 5 11 99 98 6 11 99 96 O2/TEMPO-IL/CuClbmimPF6,65oCCH2OHCHO83现在学习的是第83页，共102页可能的机理NONOHHR1R2OHHR1R2OR2R1OH2O1/2O2NOHNONOCu(II)Cu(I)Cu(II)84现在学习的是第84页，共102页CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3体系催化醇氧化1996年，Marko 等在 Science 上报道了 CuCl/Phen/DBADH2/K2C
33、O3 体系，能在温和条件下将伯醇、仲醇、烯丙醇和苄醇氧化成相应的醛、酮，收率高 Phen：1,10-菲咯啉，DBADH2：肼二甲酸二叔丁酯85现在学习的是第85页，共102页CuCl/Phen/DBADH2/K2CO3体系催化醇氧化通式R1R2OHCuCl/Phen/DBADH2/O2K2CO3(2 Equiv)/tolueneR1R2OONHNHOOODBADH2NNPhenCuCl/Phen/DBADH2的用量为底物量的5 mol%86现在学习的是第86页，共102页Marko I.E.;Giles P.R.;Tsukazaki M.;Brown S.M.;Urch C.J.,Copper
34、-catalyzed oxidation of alcohols to aldehydes and ketones:An efficient,aerobic alternative.Science 1996,274(5295):2044-2046 参考文献87现在学习的是第87页，共102页Phen +CuCl +ZHNNHZ(Phen)CuNZNHZO2(Phen)CuONZNHZ)2(Phen)CuOHNZNZRCH2OHHOH(Phen)CuOCH2RNZNZ(Phen)CuONZNHZCHRRCHOCuCl/Phen/DBADH2体系催化氧化醇的机理88现在学习的是第88页，共102页
35、(2)钌催化氧化TPAP(Pr4N+RuO4)/NMO体系：Ley氧化Ru(PPh3)3Cl2/TEMPO/O2体系89现在学习的是第89页，共102页过钌酸四异丙基铵盐TPAP(Pr4N+RuO4)催化氧化R1R2OHR1R2OTPAP/NMO/solvent/MS4A,r.t.NMO=N-methylmorpholine N-oxideLey氧化，198790现在学习的是第90页，共102页Ley氧化的条件TPAP用量：5%(相对于被氧化物）共氧化剂：双氧水或N-甲基吗啉氧化物NMO溶剂：CH2Cl2,CH3CN等助催化剂：分子筛91现在学习的是第91页，共102页Ley氧化的机理Ru(I
36、V)NMORu(VI)92现在学习的是第92页，共102页TPAP的制备 将RuCl4 nH2O加入到过量的溴酸钠(NaBrO3)的1mol/L的碳酸钠水溶液中，氧化成RuO4，接着加入Pr4NOH，即会产生深绿色的TPAP晶体93现在学习的是第93页，共102页Ley氧化合成pironetin农用抗生素，作物防倒伏剂 OOHMeOMeMeMeO94现在学习的是第94页，共102页参考文献Keck G E,Knutson C E,Wiles S A.Total Synthesis of the Immunosuppressant(-)-Pironetin(PA48153C).Org.Lett.
37、2001,3：707-71095现在学习的是第95页，共102页OBnOHMe1.MeSnBu3/TiCl42.KH/MeIOBnMeOMeMe9-BBN/H2O2OBnMeOMeMeOHTPAP/NMO/DCM/MS4A0oC to r.t.,25 min,100%OBnMeOMeMeHOCBr4/PPh3/BuLi/MeIOBnMeOMeMeMe96现在学习的是第96页，共102页TPAP/NMO/DCM/MS4A0oC to r.t.,25 min,100%stepsOOHMeOMeMeMeOOBnMeOMeMeMeLi/NH3OHMeOMeMeMeOMeOMeMeMeH97现在学习的是
38、第97页，共102页Ru(PPh3)3Cl2/TEMPO/体系催化醇氧化以分子氧为最终氧化剂R1R2OHR1R2O+H2O1.5 mol%Ru(PPh3)3Cl24.5 mol%TEMPOO2(1 MPa),PhCl,100C2.57h,85%convn.98现在学习的是第98页，共102页Ru(PPh3)3Cl2/TEMPO/体系催化醇氧化的机理RuCl2L32 R1R2CHOH2 R1R2CO +2 HClRuH2L3NONOHNOL3RuHR1R2CHOHHRuL3R1R2CHOR1R2CO1/2 O2HOHL=PPh399现在学习的是第99页，共102页(3)钯催化体系 PdX2/Li
39、gand体系 碱和3A分子筛通常对反应有促进作用X=OAc,Cl2等100现在学习的是第100页，共102页钯催化体系常用配体H3CSCH3ODMSONNNN(-)-sparteine101现在学习的是第101页，共102页 Pd(OAc)2/DMSO体系 OHHO5mol%Pd(OAc)2DMSO,80 0C O2,24h 2 equiv.NaHCO3:91%yield Without NaHCO3:30%yieldKarl P P,Richard C L.Palladium-Catalyzed Oxidation of Primary and Secondary Allylic and Benzylic Alcohols.J.Org.Chem.1998,63:3185-3189 102现在学习的是第102页，共102页