药理学PPT第十四章镇痛药.ppt

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1、1,第十四章,镇痛药,Analgesics,2,2,讲授内容： 概述 阿片受体完全激动药 阿片受体部分激动药 阿片受体拮抗药,【内容提要】,3,掌握 吗啡、哌替啶的药理作用、临床应用、不良反应。 熟悉 其他人工合成镇痛药 了解 疼痛生理意义，阿片受体等情况。,【本章要求】,4,疼痛 是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉。 意义：,第一节 概 述,1.可给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。,2.机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害。,5,【疼痛（生理）】 由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、 H+、5-HT、组胺、缓激肽、前

2、列腺素等），作用于神经末 梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。,6,1、急性痛（锐痛）： 2、慢性痛（钝痛）：,尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。,主要由有髓鞘的A-类纤维传导，其兴奋阈较低；投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区。,躯体疼痛分两类：,定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。,由无髓鞘的C-类纤维传导，其兴奋阈较高；投射到大脑的边缘叶和第二感觉区。,7,作用于CNS特定部位，在不明显影响意识和其它感觉的情况 下，选择性地缓解或消除疼痛，并且在镇痛的同时，使伴随着 疼痛的不愉快情绪减轻药物。,镇痛药,定义：？,8,镇痛药的分类： 一、麻醉性（成瘾性）镇痛药 阿片生

3、物碱类（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁、美沙酮等） 二、非麻醉性镇痛药（喷他佐辛、罗痛定等）,9,9,前面学习过与治疗疼痛有关系的药物？ 阿托品、山莨菪碱 苯妥英钠、卡马西平,?,内脏绞痛,中枢神经疼痛,10,注意： 在诊断尚未明确前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，延误 诊断和治疗。,11,第二节 阿片受体激动药,吗啡（Morphine) 【来源】罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。 菲类：吗啡、可待因 异喹啉类：罂粟碱（松弛平滑肌、舒张血管）,12,罂 粟 花,13,罂粟果实 割破果实,14,【构效关系】,15,吸收 分布 代谢 排泄,口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮

4、下或椎管）。,脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。,吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。,主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。,【体内过程】,16,研究简史：,【镇痛-机制】,1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡， 确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。 1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。 1975年，陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽等。 1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。,17,与阿片

5、受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质。 脑啡肽家族 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin） 内啡肽家族 、-内啡肽( ，-endorphin) 强啡肽家族 强啡肽A、B（Dynorphin A、B） 内源性阿片肽在CNS和外周均有分布； 在脑内，阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致。,内阿片肽内源性配体,18,阿片受体,（1）分布,19,（2）分型,20,20,生理情况下，如何镇痛？,?,内源性阿片肽-阿片受体组成机体的抗痛系统。,21, 痛觉通过释放谷氨酸、P物质等传向中枢，引起痛感。 内源性阿片肽 + 阿片受体 K+通道激活（促进K+外流）

6、激活抑制性G-蛋白 Ca2+通道失活（减少Ca2+内流）,结果： 使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化， 最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,【生理性镇痛机制】,22,【生理性镇痛机制】,23,释放, 脑啡肽N元 阿片肽 阿片受体,机 制： 吗啡与不同脑区的阿片受体(受体)结合，模拟内源性阿片肽，阻断痛觉冲动的传导，产生中枢性镇痛作用。,（）,生理情况机制小结： 疼痛产生后，,【吗啡镇痛机制】,24,1.CNS系统（三镇一抑制） 镇痛、镇静： 镇痛作用强大对多种疼痛有效（钝痛锐痛，对神经痛作用差）。 机制：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体。 镇静作用可以改善

7、疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪，处于“痛而不苦”的状态。 机制：激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体,【药理作用】,25,1.CNS系统（三镇一抑制） 镇咳： 激动延脑孤束核的阿片受体，直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。 抑制呼吸：激动延脑孤束核中的阿片受体。 降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，抑制桥脑呼 吸调整中枢，呼吸频率变慢，潮气量下降,【药理作用】,26,缩瞳：激动中脑盖前核阿片受体，兴奋支配瞳孔的副交感神经。 中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。 (5)其它: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。 下丘脑体温调节中枢：体温略降，大剂量体温升高 抑制下丘脑释放： 促性腺释放激素 促肾上腺

8、皮质激素释放因子,27,（1）胃肠道 （2）胆道 （3）大剂量时收缩支气管平滑肌 （4）提高膀胱括约肌的张力 （5）降低子宫张力、收缩频率和幅度,收缩胆道奥狄括约肌，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（+阿托品可缓解）。,诱发和加重哮喘。,2.平滑肌,兴奋胃肠平滑肌和括约肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增加。 消化液分泌减少，消化延迟； 提高回盲瓣和肛门括约肌张力； 中枢抑制作用，引起便意迟钝。,导致排尿困难，尿潴留。,延长产妇分娩时程，甚至死胎。,28,3.心血管系统 扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。 why？ 这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。

9、(2)间接扩张脑血管，血流增加，颅内压升高。 why？ 主要由于呼吸抑制，CO2潴留，脑血管扩张，脑血流量增加。 颅脑损伤，颅内压升高者禁用。 （3）保护缺血心肌，缩小梗死病灶模拟缺血性预适应,29,4.免疫系统（细胞免疫和体液免疫均有抑制作用）,抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱NK的细胞毒作用，抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应。,30,1、镇痛：各种剧痛,急性锐痛：严重创伤，烧伤，手术。 胆、肾绞痛，须与解痉药阿托品合用。？,晚期癌症（长期应用，不易成瘾，无天花板效应）。 血压正常的心梗引起的心绞痛。 （缓解疼痛，减轻焦虑，扩血管，减轻心脏负担）。,【临床应用】,久

10、用易成瘾，一般仅限于其他镇痛药无效时的短期应用。,31,32,WHO三阶梯镇痛治疗“使癌症病人不痛”,33,34,2、心源性哮喘（左心衰竭突发肺水肿所致呼吸困难） 强心苷+氨茶碱 +吗啡（iv，改善气促，窒息，促进肺水肿液的吸收） Why？,(1)扩张外周血管, 减轻心脏前、后负荷，消除肺水肿。,(2)降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促浅表的呼吸。,(3)中枢镇静作用，利于消除紧张焦虑情绪。,问题：1、可以使用肾上腺素治疗心源性哮喘吗？ 2、吗啡可以治疗肺源性哮喘吗？,35,左心衰竭,肺水肿,肺换气功能降低,呼吸困难,CO2潴留,呼吸急促、表浅,精神紧张,（心源性哮喘）,吗啡,扩血管，降低

11、前后负荷,降低呼吸中枢对CO2的敏感性,镇静,吗啡治疗心源性哮喘的作用机制,36,3、止泻： 急、慢性消耗性腹泻。常用阿片酊及复方樟脑酊。 细菌感染者应同服抗菌药。,37,2、耐受性和依赖性 停药致戒断综合征 除缩瞳和便秘外，其余效应均产生耐受性 存在交叉耐受性,1、副作用：眩晕，恶心，呕吐，便秘、排尿困难，胆绞痛， 呼吸抑制，体位性低血压。,【不良反应】,38,39,40,【耐受性与依赖性产生的原因】 耐受性产生原因： BBB中P糖蛋白表达增加 脑内吗啡量减少 产生耐受性 孤啡肽合成增加 拮抗吗啡作用,41,【耐受性与依赖性产生的原因】 依赖性产生原因： 躯体依赖性 停药阿片受体既无吗啡也无

12、内啡肽占领蓝斑核放电增加 证据：2受体激动剂可乐定可缓解症状 精神依赖性（成瘾性）： 吗啡激动GABA中间神经元的阿片受体激活中脑腹侧被盖区（VTA）DA能神经元 伏隔核内DA释放增加 作用于DA受体 奖赏效应,一朝吸毒，十年戒毒，终身想毒！,42,3、急性中毒：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小（针尖样）， Bp。 呼吸麻痹是主要致死原因。 解救：用含5%CO2的氧气吸氧、静脉注射纳洛酮。,43,【禁忌症】, 分娩止痛，哺乳妇女止痛； 支气管哮喘和肺心病； 颅内压增高； 肝功能严重减退； 新生儿和婴儿。,44,吗 啡,药理作用,临床应用,不良反应,CNS系统（三镇一抑制） 平滑肌 心血管系统

13、免疫系统,镇痛：各种剧痛 心源性哮喘 止泻,耐受性和依赖性 急性中毒纳洛酮,45,可待因(Codeine),又称甲基吗啡。 特点：,(1)在体内有10%转变为吗啡；,(2)镇痛作用为吗啡的1/10-1/12，镇咳作用为1/4； (3)镇静作用不明显，呼吸抑制轻微； (4)欣快症及成瘾性也弱于吗啡；,用于中等程度的镇痛和严重干咳。,46,哌替啶(pethidine),又名度冷丁(dolantin)。,【体内过程】,吸收：口服易吸收，常注射给药。,代谢：肝脏内代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用,排泄：主经肾脏，血浆蛋白结合率：60%； 半衰期：3h。作用持续时间比吗啡短,人工合成镇痛药

14、,47,中枢神经系统 平滑肌 心血管系统,镇痛1/10-1/7；有镇静、欣快感和抑制呼吸作用；成瘾性轻；不镇咳；,不引起便秘，不止泻。大剂量兴奋支气管平滑肌；不对抗催产素的作用，不延缓产程。,与吗啡相似（体位性低血压、颅内压升高）,【药理作用】,主要激动型阿片受体，作用与吗啡相似但较弱。,48,镇痛 心源性哮喘辅助治疗 麻醉前给药 人工冬眠,替代吗啡，目前最常用的镇痛药。 可用于分娩止痛(注意：分娩前4h禁用，会抑制新生儿呼吸)。,用于代替吗啡。,消除患者手术前的紧张、恐惧情绪；减少麻醉药的用量。缺点为呼吸抑制、低血压。,常与氯丙嗪、异丙嗪等组成冬眠合剂，用于冬眠疗法。,【临床应用】,为什么不

15、作为晚期癌症止痛的首选药？,49,50,51,52,53,【不良反应】似吗啡,1.副反应：与吗啡相似。,2.耐受性及依赖性比吗啡轻，久用也可成瘾。,3.偶致震颤、瞳孔散大、肌肉痉挛、反射亢进、兴奋甚至惊 厥，然后转入抑制（系因代谢物去甲哌替啶所致）。 纳洛酮（减轻呼吸抑制作用）+抗惊厥药,4.急性中毒昏迷、呼吸抑制（纳洛酮）。 【禁忌症】同吗啡。,54,美沙酮,特点： 镇痛强度与吗啡相当。 镇咳、欣快症状弱于吗啡，依赖性产生较慢，程度较轻。 口服美沙酮，再服吗啡，没有欣快、不出现戒断症状。 用于创伤、手术及癌症所致的剧痛，及吗啡和海洛因脱毒治疗。,激动受体,55,芬太尼,激动受体 1、镇痛作用

16、是吗啡的100倍。 2、起效快，属短效镇痛药。 3、有欣快、呼吸抑制和成瘾性，且能产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。 【应用】 用麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。 与氟哌利多合用于“神经安定镇痛术”,56,二氢埃托啡,1、我国生产的强镇痛药。 2、镇痛作用强于吗啡，是吗啡的12000倍。用量小，镇痛作用短暂（2小时左右） 用于重度镇痛。,57,第三节 阿片受体部分激动剂和激动-拮抗药,喷他佐辛(pentazocine),又名镇痛新。为阿片受体的部分激动剂。 可以激动受体，同时有弱受体拮抗和部分激动作用。,58,特点：,药理作用与吗啡相似但较弱。,镇痛：吗啡的1/3。 呼吸抑制：吗啡的1/2。 成瘾性小，

17、戒断症状轻。属非麻醉药品的管理范围。 剂量过大引起烦躁、幻觉、恶梦等（纳洛酮可对抗） 主要用于慢性钝痛，对剧痛效果不佳。,59,丁丙诺啡(buprenorphine，布诺啡) 、受体部分激动剂， 阻断受体 主要用于癌症疼痛及各种剧痛。有耐受性及成瘾性。,布托啡诺（Butorphanol） 受体激动剂， 受体弱拮抗作用,纳布啡（nalbuphine) 受体激动剂，拮抗受体,60,受体弱激动剂(1/6000)，NA、5-HT再摄取抑制剂 特点： 1、镇痛类似喷他佐辛。 2、镇咳为可待因的一半。 3、呼吸抑制较弱。 4、无明显心血管、胃肠道作用。 适用于中、重度急慢性疼痛。,曲马朵 （Tramado

18、l),61,布桂嗪（强痛定）,特点： 1、镇痛作用为吗啡的1/3； 2、具有安定、镇咳作用，但不抑制呼吸。 多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。,其它镇痛药,62,延胡索乙素及罗通定,镇痛机制：阻断D2，及促进脑啡肽和内啡肽释放有关。,镇痛作用较弱，对慢性钝痛和内脏绞痛效果好。,用于胃肠、肝胆等内科疾病所引起的钝痛，也可用于头 痛、痛经及分娩止痛等。,其它镇痛药,63,纳洛酮,叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基。口服生物利用度低于2%，一般注射给药。,第四节 阿片受体拮抗药,64,特点： 本身无明显药理效应及毒性。对各型阿片受体有拮抗作用。 吗啡中毒

19、者： 能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等。吗啡成瘾者： 与吗啡竞争阿片受体，诱发戒断症状 。,65,【临床应用】 1、吗啡类镇痛药急性中毒的解救， 消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。 2、用于对吸毒成瘾者的诊断。? 3、试用于各种休克、乙醇中毒等的救治。,诱发戒断症状 。,66,对、受体有竞争性拮抗作用。 作用于纳洛酮相同，半衰期约4小时，作用维持时间较长。,纳曲酮,67,镇痛药,吗啡度冷丁，很强成瘾性； 呼吸抑制重，慎重选择用； 镇痛作用灵，心性哮喘停； 过量要中毒，拮抗纳络酮。,68,（+）脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质受体,（+）边缘系统、蓝斑核阿片R,镇痛,镇静、

20、欣快,（+）中脑盖前核阿片R,缩瞳,（+）延脑孤束核阿片R,镇咳、呼吸抑制,【小 结】,69,思考题？,1、吗啡治疗心源性哮喘的药理作用基础是什么？,2、人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么？ 3、阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义？ 4、吗啡镇痛作用的机制、临床应用及不良反应与阿司匹林有何不同？,70,1、吗啡的中枢作用不包括： A抑制呼吸 B镇咳 C缩瞳 D恶心、呕吐 E体位性低血压 2、吗啡可用于： A支气管哮喘 B心源性哮喘 C阿司匹林哮喘 D过敏性哮喘 E喘息性支气管炎,【习 题】,71,3、与吗啡成瘾性最密切的作用部位是： A蓝斑核 B孤束核 C导水管周围灰质 D中脑盖前核 E

21、脊髓罗氏胶质区 4、与成瘾性有关的阿片受体亚型是： A亚型 B亚型 C亚型 D亚型 E以上都不是,72,5、吗啡常用注射给药的原因是： A口服不吸收 B片剂不稳定 C易被肠道破坏 D首关消除明显 E口服刺激性大,73,6、吗啡抑制呼吸的主要原因是： A作用于导水管周围灰质 B作用于蓝斑核 C降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感区 D作用于脑干极后区 E作用于迷走神经背核 7、吗啡缩瞳的原因是： A作用于中脑盖前核的阿片受体 B作用于导水管周围灰质 C作用于延脑孤束核的阿片受体 D作用于蓝斑核 E作用于边缘系统,74,8、吗啡镇痛作用的主要部位是： A蓝斑核的阿片受体 B脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室

22、及导水管周围灰质 C黑质纹状体通路 D脑干网状结构 E大脑边缘系统 9、吗啡镇咳的部位是： A迷走神经背核 B延脑孤束核 C中脑盖前核 D蓝斑核 E导水管周围灰质,75,10、人工冬眠合剂的组成是： A哌替啶、氯丙嗪、异丙嗪 B哌替啶、吗啡、异丙嗪 C哌替啶、芬太尼、氯丙嗪 D哌替啶、芬太尼、异丙嗪 E芬太尼、氯丙嗪、异丙嗪 11、下列属于阿片受体拮抗药的是： A喷他佐辛 B美沙酮 C纳洛酮 D芬太尼 E哌替啶,76,12、对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状的药物是： A哌替啶 B曲马朵 C纳洛酮 D美沙酮 E以上都不是 13、下列成瘾性极小的镇痛药是 A哌替啶 B可待因 C美沙酮 D喷他佐辛 E芬太尼,谢谢聆听！,