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1、常用抗真菌药物比较,北京电力医院 重症医学科 卢年芳,抗真菌药物研制过程,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,# of drugs,Year,两性霉素B脂质体,Terbinafine,各类抗真菌药作用机制及位点,抗真菌菌谱,三唑类抗真菌药物活性及选择一览表13,13. Andes D. Curr Med Res Opin. 2013 Apr;29 Suppl 4:13-8.,+,体外具有抗菌活性,体外抗菌活性较小或不稳定,体外无抗菌活性,a：包括两性霉素B脱氧胆
2、酸盐(AmB)和两性霉素B脂质体剂型 b：棘白菌素类对双相型真菌的抗菌活性不稳定，这取决于病原菌是菌丝体抑或酵母样真菌,棘白菌素类药物 作用机制,非竞争性抑制真菌的1,3-D 葡聚糖合成酶 (GS) -葡聚糖对维持真菌细胞壁的完整性很重要 念珠菌和曲霉菌细胞壁富含1,3-D 葡聚糖 曲霉等丝状真菌葡聚糖合成的主要部位在菌丝的顶端 棘白菌素类药物作用于真菌后 酵母细胞的溶解导致细胞死亡 (杀真菌活性) 丝状真菌菌丝体顶端溶解使生长受到抑制并导致形态学异常、使其失去侵袭性,念珠菌 vs. 曲霉菌 - 科赛斯不同的作用形式,0 hour,3 hours,24 hours,白色念珠菌,烟曲霉菌,Con
3、trol, 24h,CAS 1 g/mL, 24h,抗真菌联合用药：作用机制不同，能与两性霉素B及唑类联用 抗菌谱窄：对念珠菌属、曲霉菌属和肺孢子虫有抗菌活性。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。 对人体细胞无毒，副作用少 念珠菌耐药发生少，药物间相互作用少,棘白菌素类药物-特点,棘白菌素类-用法,卡泊芬净（首次剂量：70mg,；50mg qd） 米卡芬净(50-150mg，Qd; 严重患者可增加至300mg/天) 肝功能不全调整剂量，肾功能不全无需调整剂量,两性霉素B-作用机制,A、多烯类1穿过真菌细胞壁2，并与真菌细胞膜4中的麦角固醇3结合。,B、多烯类1与麦角固醇2的相互作用导致细胞膜中孔道
4、3的形成。增加了细胞膜的通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏。,多烯类,普通两性霉素B 适应症：曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌 药代动力学：不被肠道吸收，血浆结合率高，可通过胎盘，半衰期24h 用法与用量：静脉给药，0.1mg/kg.d开始，逐渐增加至0.5-1.0mg/kg.d，不超过50mg/d 注意事项： 注意血电解质(特别是钾和镁)、全血细胞数、肝肾功能 预防性使用退烧药、抗组胺药、止吐药可减少发热和寒战,多烯类,两性霉素B含脂制剂 分类 两性霉素B脂质复合体(ABLC) 两性霉素B脂质分散体(ABCD) 两性霉素B脂质体(L-AmB) 适应证： 用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组
5、织胞浆菌、毛霉菌引起的IFI 无法耐受或肾功能损害无法使用传统两性霉素B 药代动力学 非线性动力学，在肝脏和脾脏浓集 用法与用量 ABLC5mg/kg.d, ABCD3-4mg/kg.d, L-AmB3-5mg/kg.d 注意事项 监测肾功能,抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜。,三唑类药物作用机制,适应征：念珠菌 （白色念珠 菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、葡萄牙念珠菌）、新型隐球菌。但对克柔念珠菌、曲霉菌、毛霉菌属、镰刀菌属和丝孢菌属无效 药代动力学：口服生物利用度高，蛋白结合率低、分布广泛，肾脏清除 用法与用量：治疗400-800mg/d，预防200mg/d 注意
6、事项：长期治疗者注意肝功能（副作用最小）,氟康唑,伊曲康唑,适应证：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌引起的IFI 药代动力学：蛋白结合率99%、血浆半衰期20-30h、代谢产物经胆汁与尿液排泄；易在皮肤和指甲组织等富含角蛋白的组织中蓄积， 是理想的治疗皮肤或指甲真菌感染的药物；不用于颅内和泌尿系感染 用法与用量：第1-2天，200mg, q12h，第3-14天200mg, qd，(CRE清除率30ml/min不建议用)；序贯口服液200mg, bid（斯皮仁诺），胶囊剂生物利用度 55% 注意事项：长期用药注意肝功能，静脉给药不得与其他药物采用同一通路,伏立康唑,适应证：伏立 康唑在第一代
7、三唑类抗菌谱的基础上，还增加了对 光滑念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉菌和镰刀菌属的 抗菌活性，但对毛霉菌属仍几乎无效。 药代动力学：高危患者呈非线性药代动力学、蛋白结合率58%、血浆半衰期6-9h 用法与用量：负荷量静脉给药6mg/kg，q12h，连用2次，维持剂量静脉给予4mg/kg，q12h 注意事项：中重度肾功能不全慎用（CRE清除率50ml/h）,伏立康唑：副作用（大）,33%以上的患者有暂时的视力障碍（闪光幻觉，常描述为象LSD游伴颜色分辨能力改变，视力模糊，眼冒金星和畏光），停药后副作用消失 皮疹和光敏性 肝酶水平升高( 13%)。,泊沙康唑,适应症：抗菌谱比伏立康唑更广 代谢：肝脏代
8、谢、尿苷二磷酸糖脂化反应进行代谢，并经胆汁和粪便排泄。肝、 肾功能不全无需调整剂量。 亲脂，不溶于水，高脂餐或营养补充液口服或者与 碳酸饮料同时服用提高生物利用度 不推荐泊沙康唑治疗中枢神经系统感染 注意事项：需监测肝功能、钾镁钙离子水平。,泊沙康唑的表观分布容积高于其他常用三唑类药物，表明泊沙康唑组织分布广泛、组织穿透性好14 尸检结果显示15：泊沙康唑在大多数器官组织中的浓度均高于血浆浓度,泊沙康唑在大多数器官组织中的浓度均高于其血浆浓度，组织穿透性好,14. Li Y, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (6): 379-396. 15. Blenno
9、w O, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2014; 58(8):49414943.,使用前请充分振摇本品，必须在进餐期间服用本品，或者对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料服用本品 预防侵袭性真菌感染，200mg（5ml）每日三次，疗程根据中性粒细胞减少症活免疫抑制的恢复程度而定；治疗：400mg（10ml）每日2次,泊沙康唑用法用量,唑类的交叉耐药情况,ARTEMIS DISK Surveillance Program 氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性,抑菌圈：S, 17 mm; SDD, 14 to 16 mm; R, 13 mm.,1.Pfaller. J Clin Microbiol 2007,20,唑类耐药株对卡泊芬净仍高度敏感,卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性,1.Messer et al. J Clin Microbiol 2006; 44:324326 2.Pfaller et al. J Clin Microbiol 2005; 43:54255427,21,