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1、再论治疗胃食管反流病的利与弊现在学习的是第1页，共24页声明 本幻灯所阐述的观点仅代表讲者个人意见，如涉及阿斯利康产品，不作为阿斯利康宣传推广之目的，关于阿斯利康产品的更多信息，请参阅详细处方说明书现在学习的是第2页，共24页主要内容 PPI疗效优势热点速递 PPI安全性探讨现在学习的是第3页，共24页 在初次或既往在初次或既往PPI治疗的治疗的GERD患者中，埃索美拉唑均可患者中，埃索美拉唑均可有效管理症状有效管理症状 PPI对胃食管反流病患者的症状改善作用 PPI可减少Barrett食管炎患者肿瘤进展风险PPI疗效优势热点速递现在学习的是第4页，共24页%63.482.9200100806
2、040PPI治疗有效率反流症状消失率2周48.836.64周初次PPI治疗65.271.745.7200100806040PPI治疗有效率反流症状消失率2周32.64周既往PPI治疗Ishihara S, et al. 2013 GASTRO Abstract: P0151.在初次或既往PPI治疗的GERD患者中，埃索美拉唑均可有效管理症状一项研究入组87例初次及既往PPI治疗的GERD患者，给予埃索美拉唑治疗4周，评估治疗2周、4周后烧心和/或反流症状缓解情况耐信在中国许可的与适当的治疗胃食管反流病的剂量是40mg qd，连续4周。对于食管炎未治愈或持续有症状的患者建议再服药治疗四周。具体请
3、详见产品说明书。现在学习的是第5页，共24页胃肠功能紊乱症状评分总评分反流相关评分胃肠功能紊乱症状评分总评分反流相关评分8.5402015105基线2周4周P0.01P0.01 P0.0515.4110.613.9108642基线2周4周P0.01P0.01 P0.056.594.854.63015105基线基线2周周4周周P0.01P0.018.835.766.7102015105基线2周4周P0.0116.95P0.01P0.019.78015105基线基线2周周4周周P0.019.80P0.055.073.46P0.013.2408642基线2周4周P0.017.15P0.014.71P
4、0-22-44668 (25%)1004 (40%)816 (32%)42 (40%)32 (31%)18 (17%)3.46 (0.78-15.37)0.44 (0.09-2.29)0.07 (0.02-0.26 )依从性依从性11353 (53%)1135 (45%)50 (48%)42 (40%)参考参考1.27 (0.64-2.49)延长PPI使用时间显著减少食管炎患病率及肿瘤进展风险增加PPI使用依从性与肿瘤风险降低相关，但PPI剂量不会影响肿瘤进展风险Kastelein F, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(4):382-388.
5、基线基线随访随访2年年随访随访4年年P0.001处于风险的时间处于风险的时间(年年)未使用未使用PPIP=0.0020.50.40.30.20.10.001234使用PPI5 671086420现在学习的是第10页，共24页 PPI与氯吡格雷联用：是否安全？与氯吡格雷联用：是否安全？ PPI是否会增加社区获得性肺炎发病风险？ PPI是否会增加骨折风险？ PPI是否会增加肠道细菌感染风险？是否会增加肠道细菌感染风险？PPI安全性探讨现在学习的是第11页，共24页PPI联合氯吡格雷与冠状动脉支架植入后的严重心血管事件无相关性使用氯吡格雷主要心血管不良事件主要心血管不良事件HR(95%CI)相互影响
6、相互影响(95%CI)P值值人数人数事件数事件数-+-+所有所有PPI-9736772631040.47(0.42-0.53)1.20 (0.91-1.58)0.19+1021382671540.57 (0.44-0.74)埃索美拉唑埃索美拉唑-10397592641080.39 (0.35-0.44)1.32 (0.86-2.03)0.20+36562381530.51 (0.34-0.78)兰索拉唑兰索拉唑-10507872631090.39 (0.35-0.44)1.09 (0.63-1.89)0.75+25282891380.43 (0.25-0.74)奥美拉唑奥美拉唑-1053796
7、2631100.39 (0.36-0.44)1.00 (0.54-1.87)0.99+22192881450.40 (0.21-0.73)泮托拉唑泮托拉唑-10567822641090.39 (0.35-0.43)1.47 (0.83-2.60)0.19+18332541540.57 (0.32-1.01)一项基于人群的队列研究入组2002年和2005年期间13001例行冠状动脉支架植入术患者，并确定了他们报告的合并症。在介入后推荐的12个月治疗期间，跟踪氯吡格雷和PPI的使用与MACE发病率情况。使用COX回归计算危险比(HR)，控制潜在干扰因素。Schmidt M, et al. Alim
8、ent Pharmacol Ther 2012; 35(1):165-174.现在学习的是第12页，共24页PPI不会对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者产生心血管不良影响0.310.60.821.001.050.9600.511.5未使用PPI泮托拉唑奥美拉唑兰索拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑心血管事件风险(HR)一项队列研究入组9753例接受双重抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)PPI治疗的ACS患者，评估其心血管事件。Hsiao FY, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20(10):1043-1049.现在学习的是第13页，共24页中位PRI (%)
9、95%CIHRP患者比例(%)CYP2C19基因多态性及雷贝拉唑或埃索美拉唑不会对氯吡格雷抗血小板作用产生影响100203040CC RMCR CR RM CE CE RM All All RMP=0.367P=0.597P=0.878P=0.3111313.818.950101520氯吡格雷 氯吡格雷+雷贝拉唑氯吡格雷+埃索美拉唑一项前瞻性队列研究入组239例ACS患者，随机给予氯吡格雷75mg/d、氯吡格雷75mg/d+雷贝拉唑20mg/d或氯吡格雷75mg/d+埃索美拉唑40mg/d。评价指标是血小板反应性指数(PRI)和治疗中血小板高反应性(PRI50%)El-Halabi MM, e
10、t al. J Cardiovasc Pharmacol 2013; 62(1):41-49.现在学习的是第14页，共24页氯吡格雷与PPI联合应用：是否安全？ 胃肠道出血是应用抗血小板药物的一个严重并发症，而PPI的应用可降低其风险1 近期亦有前瞻性研究认为PPI可以降低抗血小板治疗的消化道副作用发生率，但未提示有其它的相互作用1 目前证明两者之间的相互作用临床证据尚不充分，应用氯吡格雷是否要联合PPI仍然需要根据临床适应症，而非作为常规预防性用药12013年美国胃食管反流病诊断和处理指南2在同时应用氯吡格雷的患者中，不需要改变在同时应用氯吡格雷的患者中，不需要改变PPI治疗，治疗，因为心血
11、管不良事件的风险似乎未增加因为心血管不良事件的风险似乎未增加1. Mehta A, et al. Clin Cardiol 2011; 34(9):528-531.2. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328; quiz 329.现在学习的是第15页，共24页使用PPI增加肺炎链球菌感染，导致CAP风险增加将近2倍一项前瞻性研究入组463例诊断为CAP患者，分为PPI治疗组和PPI未治疗组，使用多元回归分析评估使用PPI与CAP病因以及疾病严重程度之间的相关性。de Jager CP, et al.Aliment Pharma
12、col Ther 2012; 36(10):941-949.传播方式传播方式病原体病原体未使用未使用PPI (n=327)(n,%)使用使用PPI (n=132)(n,%)未校正未校正OR(95%CI)校正校正OR（95%CI）2.0(1.22-3.72)2.23(1.28-3.75)1.04(0.44-2.46)0.60(0.35-1.02)0.90(0.42-1.91)0.63(0.29-1.64)0.33(0.09-1.21)0.70(0.20-2.50)口咽部菌群肺炎链球菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌空气/感染呼吸道飞沫传播立克次体支原体肺炎甲型流感 (H1N1)病毒嗜肺军团菌结核分枝杆
13、菌鹦鹉热衣原体内源性传播肺炎克雷伯菌其他革兰阴性菌69(21)45(14)18(6)9(3)137(42)61(19)43(13)23(7)7(2)4(1)2(0.6)11(3)2(0.6)9(3)50(38)37(28)12(9)5(4)28(21)11(8)11(8)3(2)2(2)0(0)1(0.8)4(3)1(0.7)3(2)2.28(1.47=3.54)2.44(1.49-3.99)1.72(0.80-3.67)1.39(0.46-4.23)0.40(0.23-0.60)0.38(0.20-0.78)0.60(0.30-1.20)0.31(0.09-1.04)-0.90(0.28-2
14、.87)-CAP：社区获得性肺炎现在学习的是第16页，共24页短期使用PPI(30天)可能增加CAP风险，但长期使用PPI(180天)与CAP无相关性一项荟萃分析纳入9项病例对照研究，共计129863例肺炎病例，评估PPI与CAP之间的相关性。Giuliano C, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5(3):337-344.0.1 0.20.512510使用使用PPI180天与天与CAP相关性相关性Laheij et al. (2004) 1.520Rodriguez et al. (2009) 1.050Sarkar et al. (2008)
15、1.090汇总比值比 1.097异质性：t2=0.002；I2=27.7%1.0090.9021.0220.9982.2891.2221.1621.2062.0050.6292.6261.9200.0450.5300.0090.055研究 (年)OR下限上限Z值P值OR (95%CI)支持风险降低支持风险降低支持风险增加现在学习的是第17页，共24页PPI是否会增加社区获得性肺炎发病风险？ PPI应用可以增加肺炎的发病率，但发病几率较低1 目前抑酸治疗与肺炎风险临床意义较小，故长期应用PPI尚不需要考虑与肺炎之间的关系1 一些未经测定的因素，包括医生诊断条件或开处方药物的可能性，可能混淆我们对
16、PPI和肺炎相关性的认识22013年美国胃食管反流病诊断和处理指南3短期使用短期使用PPI者，社区获得性肺炎的风险增加者，社区获得性肺炎的风险增加但长期使用但长期使用PPI者，该风险不增加者，该风险不增加1. Mehta A, et al. Clin Cardiol 2011; 34(9):528-531.2. Jena AB, et al. J Gen Intern Med 2013; 28(2):223-230.3. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328; quiz 329.现在学习的是第18页，共24页长期大剂量使用P
17、PI增加骨折风险研究者国家人群研究年份病例组对照组PPIs 服用与骨折相关性OR值PPIs 剂量与骨折相关性OR值PPI服用持续时间与骨折相关性OR值Vestergaard丹麦丹麦全国全国2000124,655 例骨折患者例骨折患者373,962 例例(性别、年龄匹配性别、年龄匹配)1年内服用：年内服用：1.181年前服用：年前服用：1.011年的髋骨骨折患者，及10,834未接受抑酸治疗的髋骨骨折患者135,386例(年龄、性别等匹配)1.441.75倍日剂量：1.401.75倍日剂量：2.651年: 1.222 年: 1.413年: 1.544年: 1.59Targownik加拿大马尼托巴
18、中心数据库中50岁的患者1996 200415,792例骨折患者：脊柱骨折3431例, 腕骨骨折8216例,或髋骨骨折 4145例47,289例(年龄、性别等匹配)未报道未报道1年: 0.992年: 0.943年: 0.924年: 1.055年: 1.166年: 1.287年: 1.92Laine L. Am J Gastroenterol 2009; 104 Suppl 2:S21-26.现在学习的是第19页，共24页PPI治疗降低骨骼强度的可能通路长期PPI治疗持久抑酸维生素B12吸收维生素B12缺乏钙吸收(-)钙平衡高胃泌素血症甲状旁腺增生血浆Ca+同型半胱氨酸异常胶原交联PTH骨吸收皮
19、质vBMD和骨面积骨骼强度Yang YX, et al. Gastroenterology 2010; 139(4):1115-1127.成骨细胞活性骨形成vBMD现在学习的是第20页，共24页连续使用埃索美拉唑5年，GERD患者各项骨代谢指标维持平稳基线5 年LARSESOLARSESO平均 BMI, kg/m2维生素B12(pmol/L)血清胃泌素(pg/mL)碱性磷酸酶 (u/L)钙/ (mmol/L)维生素D(nmol/L)27.3329.470.271.72.349.527.3332.265.671.82.350.127.6313.054.067.92.250.227.8335.81
20、64.468.32.350.6一项探索性随机对照研究，从欧洲11家医疗中心招募554例GERD患者，首先均给予3个月 埃索美拉唑治疗，仅对有应答者进行随机分组，给予埃索美拉唑20-40mg/d或标准腹腔镜手术(LARS)治疗，比较GERD患者LARS治疗和埃索美拉唑20或40mg/d治疗5年的安全性数据Galmiche JP, et al. JAMA 2011; 305(19):1969-1977.现在学习的是第21页，共24页PPI是否会增加骨折风险？ 目前研究证明长期应用PPI可轻度增加骨折风险1 美国食品药品管理局(FDA)在2010年发出警告，长期应用PPI可增加腕关节、髋关节和脊柱骨
21、折的潜在风险2 但长期应用PPI的患者不推荐预防性使用治疗骨质疏松的药物，同时骨折患者也不需要停用PPI12013年美国胃食管反流病诊断和处理指南2已知有骨质疏松的患者仍可应用已知有骨质疏松的患者仍可应用PPI对髋骨骨折和骨质疏松的担忧应不影响对髋骨骨折和骨质疏松的担忧应不影响长期使用长期使用PPI的决定，除非有其他髋骨骨折的危险因素的决定，除非有其他髋骨骨折的危险因素1. Lodato F, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24(2):193-201.2. Katz PO et al. Am J Gastroenterol 2013
22、;108(3):308-328; quiz 329.现在学习的是第22页，共24页PPI增加肠道细菌感染易感性 研究目的及方法： 通过已发表的文献，研究PPI的使用与对特定病原体引起的肠道感染的易感性之间的关系，并讨论PPI增加肠道感染发病的潜在机制 研究结果： 使用PPIs导致胃液pH值升高，促进肠道菌群的生长，增加细菌易位，并且改变多种免疫调节和抗炎作用 PPI增加肠道病原体的易感性调整后的相对范围纳入研究数量沙门氏菌弯曲杆菌艰难梭菌4.2-8.33.5-11.71.2-5.02项4项17项PPI显著抑制胃酸分泌，导致细菌定植并增加了对肠道细菌感染的易感性Bavishi C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(11-12):1269-1281.现在学习的是第23页，共24页无复发生存率（%）0.00153045607590PPI与难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)复发无相关1.00.80.60.40.2PPI 治疗未用PPI治疗时间（天）一项回顾性队列研究，入组912例粪便PCR检测呈阳性患者，CDI治疗期间给予PPI，评估CDI复发率(PCR检测后15-90天，粪便PCR检测再次呈阳性)Freedberg DE, et al. 2013 DDW Sa 1228.现在学习的是第24页，共24页