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1、2022妇科恶性肿瘤患者促排卵及胚胎移植方案的选择(全文)目前妇科恶性肿瘤发病率呈现逐渐增高且年轻化的趋势，其中生育年龄女 性约占10%21%o 35岁以下女性在子宫颈癌患者中约占10.9% ,在子 宫内膜癌患者中约占1.1% ,在卵巢癌患者中约占3.2%。妇科恶性肿瘤患 者的生存率逐年提高，年轻患者得以长期存活。肿瘤及其治疗对患者未来 生存质量的影响越来越受到关注，女性恶性肿瘤患者的生育力保存也日益 受到重视。近年来，辅助生殖技术(assisted reproductive technology , ART )的开展为年轻的恶性肿瘤女性患者提供了多种生育力保存方案，主 要包括卵子冷冻、胚胎冷
2、冻以及卵巢组织冷冻。卵子冷冻及胚胎冷冻技术 的实施均依赖于促排卵治疗。兼顾患者的医疗平安性和医疗时效性，是我 们选择促排卵和胚胎移植方案的重要依据。1促排卵方案的选择原那么本文提及的与生育力保存相关的妇科恶性肿瘤主要包括：子宫颈癌、子宫 内膜癌、卵巢癌及乳腺癌。妇科恶性肿瘤患者治疗过程中生育力损伤风险 极大，根据患者病情，在肿瘤治疗之前、治疗间期或治疗完成后选择不同 时机，采取生育力保存措施，可以使患者获得生育希望。目前常用的生育 力保存措施通常以促排卵后的体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET )技术为基础。促排卵方案
3、选择 的原那么为：在保障患者医疗平安性和时效性的基础上，根据患者卵巢储藏 功能进行个体化决策。以下从促排卵药物的平安性、促排卵治疗的时效性 和个体化选择及不同妇科恶性肿瘤促排卵方案的选择几方面分别进行阐 述。2促排卵及促排卵药物的平安性ART已常规应用于不孕症的治疗,人们一直在研究ART对于妇科恶性肿 瘤的影响。一些妇科恶性肿瘤与不孕症本身或其病因(如多囊卵巢综合征、 子宫内膜异位症等)密切相关。通过对混杂变量以及研究样本数量的控制， 目前大多数研究结果提示，ART治疗并不会增加妇科恶性肿瘤的发病风险。 此外，已有研究说明，肿瘤治疗前进行控制性超促排卵(controlled ovarian h
4、yperstimulation ,COH )并不影响患者的远期生存时间。因此， 对于需要行生育力保存的妇科恶性肿瘤患者，促排卵是相对平安的。促排卵药物与妇科恶性肿瘤的相关性研究结果提示，氯米芬(clomiphene citrate , CC 来曲理(letrozole , LE 他莫昔芬(tamoxifen , TMXF ) 及促性腺激素(gonadotropin , Gn )等促排卵药物并不增加妇科恶性肿 瘤的发病风险。仅CC(剂量 2000mg和持续时间 7个周期)与卵巢 癌及子宫内膜癌发病风险增高可能相关。因此，卵巢癌及子宫内膜癌患者 行促排卵治疗时应尽量防止选用CCO3促排卵治疗的时效
5、性和个体化选择恶性肿瘤患者促排卵治疗的时效性尤为重要，需要尽量防止延误其接受常 规抗肿瘤治疗。结合患者卵巢储藏功能，选择随机启动的非降调节方案是 妇科恶性肿瘤患者个体化促排卵治疗的原那么。对于恶性肿瘤治疗前需进行生育力保存的患者而言，卵巢储藏功能往往未 被累及，通常处于其相应正常状态；而对于手术或放化疗后的患者，最常 面临卵巢储藏功能下降的问题。患者年龄和治疗前卵巢储藏功能、肿瘤治 疗方案、治疗药物类型及累积剂量是决定治疗后卵巢功能的重要相关因素。 研究提示，恶性肿瘤患者的抗米勒管激素(AMH )及窦状卵泡计数较同 龄人下降接受化疗后患者的原始卵泡计数显著低于未治疗患者，且AMH 下降更为迅速
6、。与相似年龄接受IVF治疗的患者相比，恶性肿瘤患者获卵 数显著降低。大多数恶性肿瘤女性仅有单个IVF周期的机会，因此，确定 促排卵方案需要个体化评估并充分考虑肿瘤治疗开始前可进行生育力保 存的时间。选择非降调节的促排卵方案可以显著缩短获得卵母细胞或胚胎的时间，还 可以降低发生严重卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome , OHSS )的风险，防止因OHSS而推迟计划性肿瘤治疗。并 非每例患者都适合常规的促排卵时机，为了实现更灵活的时间安排，基于 多卵泡募集波理论，可采用随机启动方案，使患者尽快获得生育力保存。 此方法最初应用于乳腺癌患者，黄体期应
7、用促性腺激素释放激素拮抗剂(gonadotrophin-releasing hormone antagonist, GnRH-ant)可诱 导黄体溶解，月经提前来潮，从而尽快启动促排卵治疗。进一步观察发现， 黄体期血清孕酮水平升高时，Gn同样可以启动卵泡生长。与传统的早卵 泡期启动方案相比，其获卵数量、卵母细胞成熟率以及受精率差异均无统计学意义，黄体期促排卵获得的胚胎解冻后移植的妊娠结局同样令人满意。因此，黄体期启动促排卵的有效性与卵泡期启动同样有保障。因此，假设患者处于卵泡早期，可直接使用Gn启动促排卵，联合应用孕激 素（高孕激素状态下促排卵）或者适时添加GnRH-ant （拮抗剂方案）预防
8、早发的黄体生成激素（LH ）峰；假设患者处于卵泡晚期，且主导卵泡直径 小于12mm同时血清LH浓度尚未增高也可开始应用Gn促卵泡发育, 在LH开始增高或卵泡直径到达12mm时使用GnRH-ant ;假设主导卵泡直 径已达18mm ,那么建议促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin-releasing hormone agonist, GnRH-a )诱导排卵，并在黄体期尽快开始促排卵。假设患者处于黄体早中期，可在高孕酮水平下 直接应用Gn启动促排卵，研究证实，黄体或黄体期高孕酮水平不会对卵 泡发育、卵母细胞数量或继发性LH增高产生影响；假设患者处于黄体晚期， 那么可以使用GnRH-
9、ant促使黄体溶解，尽快进入早卵泡期的促排卵治疗。此外，为了进一步增加患者获卵机会，如条件允许也可采用双刺激方案： 卵泡早期启动促排卵治疗取卵后，黄体期可继续进行促排治疗。研究提示, 双刺激方案可以短期内积累更多的可利用胚胎，增加卵巢低反响患者的妊 娠率。因患者不进行新鲜周期移植，在非降调节方案中推荐使用GnRH-a或 GnRH-a联合小剂量人绒毛膜促性腺激素（hCG ）诱发卵母细胞成熟，降 低OHSS风险;同时,GnRH-a扳机后血清雌二醇水平显著低于hCG扳 机患者，对雌激素敏感型肿瘤患者也更为有益。4不同妇科恶性肿瘤患者促排卵方案的选择对于不同妇科恶性肿瘤患者，促排卵方案的选择也存在一定
10、的差异。在妇 科恶性肿瘤中，子宫颈癌对生育功能的影响相对较小。广泛性子宫颈切除 术使得局部早期子宫颈癌患者保存了生育可能，手术对患者生育力的影响 主要表达在术后的子宫颈粘连、子宫颈管狭窄以及子宫颈功能不全等并发 情况。因此，子宫颈癌患者促排卵方案的选择可以根据上述总体原那么进行。 近期研究说明，以低生育力人群作为对照组时，ART治疗及促排卵药物并 不增加卵巢癌的发病风险。因此，卵巢癌患者促排卵方案的选择同样可以 根据总体原那么进行。I型子宫内膜癌是激素依赖性的肿瘤，与长期无拮抗的雌激素刺激相关。 既往有学者推测，超促排卵周期中超生理状态的雌激素水平会增加其发病 风险旦近期研究提示，接受超促排卵
11、治疗并不增加患者子宫内膜癌的发 病风险。而CC长时间大剂量应用可能会增加子宫内膜癌风险。同时研究 说明，雌激素敏感型肿瘤患者促排卵时每日添加LE5mg可以降低血清雌 激素水平，且并不影响卵母细胞或胚胎数量。因此，子宫内膜癌患者促排 卵方案应尽量防止使用CC,对于卵巢储藏功能较差患者，可采取LE联合 小剂量Gn的微刺激方案；应用Gn超促排卵的患者，也可酌情添加LE。 乳腺癌也是雌激素依赖的恶性肿瘤，他莫昔芬作为一种选择性雌激素受体 调节剂，被应用于雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗，同时具有促排卵 作用。早期学者对乳腺癌患者尝试自然周期方案IVF ,约60%的IVF周期 仅可获得单个胚胎；进一步研
12、究发现，与自然周期相比，单独TMXF/LE方案获得卵母细胞数量仍较少，且不成熟比例增加。因此，有研究将TMXF 与标准IVF促排卵方案结合在Gn使用后添加TMXF以降低雌激素水平， 其获卵数量、储存胚胎数量较常规IVF促排卵方案并无明显减少。因此, 乳腺癌患者可根据总体原那么选择促排卵方案，酌情添加TMXF以控制高雌 激素水平；对于卵巢储藏功能较差患者,可采用单独TMXF/LE或联合小 剂量Gn的微刺激促排方案，但获卵数相对较少。或联合低剂量Gn促排卵可以增加卵母细胞数量且取卵后可继续应用LE控制血清雌激素水平，,减少周期Gn用量，并 降低乳腺癌风险，但此种5移植方案的个体化选择妇科恶性肿瘤患
13、者在储存胚胎后，可以选择合适的时间进行冻融胚胎移植 (frozen-thawed embryo transfer ,FET 目前 FET 已经可以获得稳定、 不低于新鲜周期的活产率。FET周期内膜准备方案主要为：自然周期、激 素替代周期(hormone replacement, HRT )和促排卵周期。研究提示， 几种内膜准备方案在临床妊娠率、胚胎种植率、胎儿活产率方面并无明显 差异。对于妇科恶性肿瘤患者，需要个体化选择。妇科恶性肿瘤患者治疗完成后，大多卵巢储藏功能降低。假设患者月经周期 规律，推荐自然周期方案进行子宫内膜准备，可以防止外源性激素的使用, 更加符合生理状态。假设患者月经周期不规
14、律或难以监测到正常卵泡发育, 那么可选择HRT周期方案,研究提示,HRT方案对于子宫颈癌及卵巢癌此类 非激素依赖性肿瘤患者相对平安。因此，对于子宫颈癌及卵巢癌患者，自 然周期方案或HRT周期方案均可选用。鉴于卵巢癌患者治疗后卵巢功能 大多受损严重或卵巢已被切除，那么更推荐使用HRT方案进行内膜准备。 而HRT方案是乳腺癌患者的禁忌，应首先考虑选择自然周期方案。假设卵 泡发育欠佳，可采用单纯TMXF或联合小剂量人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin ,hMG ）促排方案进行内膜准备。子宫内膜癌虽然同样被认为大多属于雌激素依赖性（I型），但研究提示 HRT并
15、未增加其复发风险，此类患者首先应选择自然周期方案；假设卵泡发 育欠佳，可考虑单纯LE或联合小剂量hMG促排方案进行内膜准备，可以 获得与自然周期相似的雌激素水平；假设患者卵巢功能受损严重，也可考虑 小剂量激素替代周期进行内膜准备。6结语综上所述，目前并无证据提示ART治疗会增加妇科恶性肿瘤风险。因此, 妇科恶性肿瘤患者利用IVF进行卵母细胞或胚胎的冷冻储存，以及完成肿 瘤治疗后的冻融胚胎移植均相对平安。总体而言，随机启动的非降调节方 案为目前首选的促排卵方式。关于冻融胚胎移植前内膜准备，除乳腺癌患 者应尽量防止HRT周期方案外，其他患者均可选用常规内膜准备方案。 但是，无论促排卵还是子宫内膜准备方案，都需要根据患者所患肿瘤类型 及卵巢功能状态等，对方案进行个体化调整。（参考文献略）