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1、他汀类药物的使用与药他汀类药物的使用与药物的相互作用物的相互作用现在学习的是第1页，共42页首先首先:他汀是他汀是.最有效最有效最安全最安全的心血管保护药品的心血管保护药品他汀对心血管疾病的预防他汀对心血管疾病的预防现在学习的是第2页，共42页药物研究一级终点相对风险减少(RRR%)普伐他汀普伐他汀WOSCOPSWOSCOPS3131MEGAMEGA3333LIPIDLIPID2424CARECARE2424PROSPERPROSPER1717辛伐他汀辛伐他汀4S4S3434HPSHPS2424洛伐他汀洛伐他汀AF/TEX CAPSAF/TEX CAPS3737阿托伐他汀阿托伐他汀MIRACL
2、MIRACL1616CARDSCARDS3737氟伐他汀氟伐他汀LIPSLIPS2222安慰剂对照研究证实各类他汀对心血管事件的预防作用是安慰剂对照研究证实各类他汀对心血管事件的预防作用是相似的相似的现在学习的是第3页，共42页在临床应用中的结果在临床应用中的结果他汀在老年患者急性心肌梗塞后的二级预防效果一个分级的疗效评价方法：对1997年2002年加拿大三个省区（魁北克、蒙特利尔和英属哥伦比亚）处方数据库中5种他汀使用数据进行回顾性队列分析。入组对象：18637例65岁以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院后90天之内开始他汀治疗者。一级复合终点：急性心梗再发和全因死亡。二级终点为全因死亡
3、。统计方法：每种他汀的校正相对危险度均以阿托伐他汀为参照，采用Cox比例风险回归分析法确定。 Zhou et al，JAMC 2005，172（9）：1187-1194现在学习的是第4页，共42页他汀在老年他汀在老年AMIAMI后的二级预防效果后的二级预防效果结果：处方阿托伐他汀6420例，普伐他汀4480例，辛伐他汀5518例，洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例。Zhou et al，JAMC 2005，172（9）：1187-1194表：各类他汀心血管事件发生率相似表：各类他汀心血管事件发生率相似事件事件阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀
4、平均随访时间（年）平均随访时间（年）他汀使用剂量他汀使用剂量2.02.010(10,10)10(10,10)2.42.420(20,20)20(20,20)2.32.320(20,20)20(20,20)2.42.420(20,20)20(20,20)2.52.520(20,20)20(20,20)AMIAMI复发或死亡复发或死亡 患者（）患者（）19(14-21)19(14-21)22(16-24)22(16-24)23(16-25)23(16-25)27(20-31)27(20-31)21(17-23)21(17-23) 每每100100病人病人年年11(8-12)11(8-12)11(7
5、-11)11(7-11)11(7-11)11(7-11)12(9-14)12(9-14)10(7-10)10(7-10)死亡死亡 患者（）患者（）13(9-15)13(9-15)16(10-19)16(10-19)16(10-18)16(10-18)22(12-28)22(12-28)13(8-17)13(8-17) 每每100100病人病人年年7(5-7)7(5-7)7(4-7)7(4-7)7(4-7)7(4-7)9(7-10)9(7-10)6(4-7)6(4-7)现在学习的是第5页，共42页降脂治疗的思考降脂治疗的思考Question：The lower the better？Answer
6、： Lower is better！降脂治疗的原则：积极谨慎注重：风险获益平衡（efficacyrisk ） 获益费用平衡（benefitcost）现在学习的是第6页，共42页安慰剂安慰剂 (n=2913)普伐他汀普伐他汀(n=2891)平均伴随药物治疗数平均伴随药物治疗数 = 3.6PROSPER研究中合并药物数研究中合并药物数多种药物合用临床常见且不可避免多种药物合用临床常见且不可避免现在学习的是第7页，共42页合并多种心血管用药日渐增多合并多种心血管用药日渐增多 急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 、阿司匹林、受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁Spencer et al, Ameri
7、can Heart Journal 2005,150(4):838-84270%以上的病人同时合用两种以上的药物以上的病人同时合用两种以上的药物现在学习的是第8页，共42页联合用药产生药物间相互作用的机率联合用药产生药物间相互作用的机率现在学习的是第9页，共42页药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出部分药物被称为“前体药物”，需经肝脏代谢后产生活性成份，发挥作用现有60%以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的 细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。现在学习的是
8、第10页，共42页药物相互作用产生不良反应药物相互作用产生不良反应药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时，其吸收、分布、排泄或作用受影响，引起血药浓度的改变，出现药物不良反应。现在学习的是第11页，共42页不利的药物相互作用不利的药物相互作用药物药物A A药物药物B B血药浓度升血药浓度升高高血药浓度降血药浓度降低低增增 加加 剂剂 量量毒副作用增加毒副作用增加出现不应有出现不应有的副作用的副作用效应下降效应下降费用增加费用增加现在学习的是第12页，共42页药物安全性至关重要药物安全性至关重要在美国每年发生超过200万例严重的药物副反应（ADRs）每年有10万人死于药物副反应ADRs
9、是第4位的死因 超过呼吸系统疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故在医院中的 ADRs ， 其中35%原因为药物相互作用，是可以预防的Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):12001205.Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):8794.现在学习的是第13页，共42页*因药物相互作用而撤市或限制使用的药物因药物相互作用而撤市或限制使用的药物特非那丁 Terfenadine 1998米拉地尔 Mibefradil 1998阿斯咪唑 Astemizole （息斯敏） 1999格帕沙星 Grepafloxacin 1999西沙比利 Ci
10、sapride （普瑞博思） 2000曲格列酮 Troglitazone 2000西立伐他汀 Cerivastatin（拜斯亭） 2001现在学习的是第14页，共42页药物的体内过程药物的体内过程吸吸 收收循循 环环代代 谢谢组织组织结合结合蛋白蛋白清清 除除其他其他现在学习的是第15页，共42页v 药物代谢的目的是将脂溶性药物转化为水溶性，以便通过肾脏排出体外；v 肝脏是药物代谢的主要器官；v 亲脂性药物主要在肝脏代谢v亲脂性他汀：阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀v 2 types: phase 1: 相反应（第一步）: 氧化 还原 水解，极性增加 phase 2: 相反应（第二步）
11、:结合反应, 如葡萄糖醛酸、硫酸化，极性进一步增加。 药物药物的氧化通过的氧化通过 cytochrome P450 系统系统完成！完成！药物的代谢药物的代谢现在学习的是第16页，共42页P P450450简介简介大多数氧化反应由称为细胞色素P450混合功能氧化酶催化，细胞色素P450（CYP）同功酶可存在全身多种组织，但主要位于肝脏P450命名：按酶蛋白质氨基酸序列同源性进行命名 采用CYP词首 具有40%氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字，例如CYP3 再以55%氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示，例如CYP3A 再以阿拉伯数字代表各个单体酶，例如CYP3A4P450家族
12、：迄今为止人类中总共有14个家族，22个亚家属，36个酶，CYP1、2、3三属约占CYP总数70%现在学习的是第17页，共42页CYP450CYP450具有共同的结构特征具有共同的结构特征v所有CYP450都含有一个非共价结合的血红蛋白v牢固地结合在细胞的内膜上，是一种内膜蛋白v均通过NADPH/NADH的还原等价物以及氧分子来氧化底物现在学习的是第18页，共42页P450P450的特性的特性选择性低，可同时催化多种不同的药物多种底物同时作用时，代谢状态会相互影响药物与同功酶结合力 在作用部位药物浓度变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异酶的活性易受外界因
13、素影响而出现增强或减弱现象。诱导剂：使酶的增强活性抑制剂：使酶的降低活性现在学习的是第19页，共42页P P450450简介（三）简介（三）约95%治疗药物由CYP1A2、CYP2C8/9、CYP3A4/5等完成具体分布见下图现在学习的是第20页，共42页在药物代谢中起重要作用的在药物代谢中起重要作用的CYPCYPvCYP3A4CYP3A4亚族，参与全部药物的亚族，参与全部药物的50%50%以上的代谢以上的代谢vCYP2D6CYP2D6约为约为30%30%vCYP2C9CYP2C9约占约占10%10%vCYP1A2CYP1A2约占约占4%4%vCYP2A6CYP2A6和和CYP2C19CYP2
14、C19分别占分别占2% 2% 现在学习的是第21页，共42页细胞色素细胞色素P450P450代谢药物代谢药物他汀他汀常用心血管药物常用心血管药物常用其他药物常用其他药物CYP450 CYP450 3A43A4阿托伐他汀阿托伐他汀 ( (立普妥立普妥 ) )洛伐他汀洛伐他汀 ( (美降脂美降脂 ) )辛伐他汀辛伐他汀 ( (舒降之舒降之 ) )胺碘酮、地高辛、胺碘酮、地高辛、 氯吡格氯吡格雷（波利维）、氨氯地平雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、（洛活喜）、地尔硫卓、 硝苯地平硝苯地平 、异搏定、非洛、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）地平、氯沙坦（科素亚） 伊曲康唑（斯皮仁诺）伊曲康唑
15、（斯皮仁诺） 、奥美拉唑（洛赛克）、奥美拉唑（洛赛克）、 环胞霉素环胞霉素A A 、葡萄汁，大、葡萄汁，大环内酯类抗生素环内酯类抗生素CYP450 CYP450 2C92C9氟伐他汀（来适可氟伐他汀（来适可 ) )维拉帕米维拉帕米 奎尼丁奎尼丁 硝苯地平硝苯地平 华法林华法林、吉非罗吉非罗齐齐、那格那格列奈（唐力）那格那格列奈（唐力）、波生坦波生坦、格列苯脲格列苯脲、 格列格列美脲美脲、 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氟西汀（百优解）氟西汀（百优解） 舍曲舍曲林（左洛复）林（左洛复） 诺氟沙星诺氟沙星 大蒜大蒜 苯妥英钠苯妥英钠 赛来考赛来考昔昔现在学习的是第22页，共42页各种他汀与其它药物发生相互作
16、用比例各种他汀与其它药物发生相互作用比例Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-275现在学习的是第23页，共42页他汀引起的副反应的发生与剂量相关他汀引起的副反应的发生与剂量相关发生率发生率临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾衰竭临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾衰竭 临床研究：低剂量组肌酶（临床研究：低剂量组肌酶（CKCK）升高）升高 10 x 10 x 正常上限发生率为正常上限发生率为0.03%0.03%， 高剂量组为高剂量组为 2% 2% 药物相互作用引起他汀血药浓度升高，是发生肌溶解的可能机制之一药物相互作用
17、引起他汀血药浓度升高，是发生肌溶解的可能机制之一肝酶升高的发生率往往是与剂量或药物相互作用相关的肝酶升高的发生率往往是与剂量或药物相互作用相关的现在学习的是第24页，共42页ATP-III明确指出明确指出他汀与某些药物合用是相对禁忌症他汀与某些药物合用是相对禁忌症Cyclosporine, macrolide antibiotics, various antifungal agents,and cytochrome P-450 inhibitors (fibrates and niacin should be used with appropriate caution).包括：环胞霉素、大环内
18、酯类抗生素、各种抗真菌药包括：环胞霉素、大环内酯类抗生素、各种抗真菌药物和细胞色素物和细胞色素P450P450酶抑制剂（贝特和烟酸类必须相当谨慎酶抑制剂（贝特和烟酸类必须相当谨慎地合用）地合用）NCEP ATP-III, JAMA, May 16, 2001Vol 285, No. 19现在学习的是第25页，共42页各类他汀血药浓度受其他药物的影响各类他汀血药浓度受其他药物的影响 通过通过CYP450 3A4CYP450 3A4途径途径普伐他汀普伐他汀他汀药物他汀药物与其它药物与其它药物相互作用后相互作用后其其AUC增加增加辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀25x20 x15x10 x5x0血药
19、浓度升高血药浓度升高5倍以上，通常被认倍以上，通常被认为是应该受到高度关注的药物相为是应该受到高度关注的药物相互作用互作用现在学习的是第26页，共42页脂溶性他汀与其他药物相互作用脂溶性他汀与其他药物相互作用引起不良的临床结果引起不良的临床结果现在学习的是第27页，共42页CYPCYP抑制剂与酶底物间相互作用机理抑制剂与酶底物间相互作用机理辛伐他汀（脂溶）辛伐他汀（脂溶）辛伐他汀酸（水溶）辛伐他汀酸（水溶）抑制剂抑制剂 如伊曲康唑如伊曲康唑抑制抑制普伐他汀普伐他汀排泄排泄代谢延迟代谢延迟CYP 3A4肾脏肾脏血药浓度增加肝脏肝脏 羟化羟化现在学习的是第28页，共42页Pertti JN et
20、al：Clin Pharmacol Ther 63：332, 1998CYP3A4抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度的不同影响024681224并用伊曲康唑并用伊曲康唑安慰剂并用安慰剂并用普伐他汀普伐他汀024681224（hr）服药服药 后后 时间时间安慰剂并用安慰剂并用辛伐他汀辛伐他汀并用伊曲康唑并用伊曲康唑050100150200250（ng/mL）血中濃度血中濃度CYPCYP抑制剂与他汀的相互作用抑制剂与他汀的相互作用现在学习的是第29页，共42页同一酶代谢底物之间的相互作用同一酶代谢底物之间的相互作用不同他汀类药物与胺碘酮合用时不同他汀类药物与胺碘酮合用时AERs发生率发生率
21、现在学习的是第30页，共42页他汀类药物与胺碘酮的相互作用单独用辛伐他汀80mg时,肌病的发生率 1夸脱日）如果不能缩短伊曲康唑 、酮康唑、红霉素或克拉霉素的疗程，可考虑在上述药物治疗期间暂时停止辛伐他汀的治疗，因为短时间停药对长期降胆固醇治疗并未发现已知不良结果同时服用环胞霉素、吉非贝齐，其他贝特类或降脂剂量的烟酸（每天1克）的病人，辛伐他汀的剂量不能超过每天10mg，应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合使用。除非进一步改变脂质水平的得益超过药物联合应用所增加的风险。与胺碘酮或维拉帕米联合应用的病人辛伐他汀的剂量不应超过每天20mg，除非临床得益超过肌病增加的危险。http:/ 3A4抑制剂：本
22、品与细胞色素P450 3A4的抑制剂(环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和康唑类抗真菌药如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂)合用时可能发生药物相互作用。合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加，所以，当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意红霉素、克拉霉素：阿托伐他汀每日一次10mg分别和细胞色素P450 3A4抑制剂红霉素(500mg，每日4次)或克拉霉素（500mg，每日2次）联合应用，阿托伐他汀的血浆浓度增高。克拉霉素分别使阿托伐他汀的最大血药浓度和药时曲线下面积增加56%和80%。 伊曲康唑：合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg/日，可导致前者AUC增加3倍。 蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑
23、制剂，已知的细胞色素P450 3A4抑制剂，与阿托伐他汀合用时，增加阿托伐他汀血药浓度。 柚子汁：摄入240ml柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%，活性对羟基代谢物AUC降低20.4%。但是，摄入大量柚子汁（每天饮用超过1.2升，连续5天）增加阿托伐他汀和活性代谢物AUC分别为2.5倍和1.3倍。所以，建议服用阿托伐他汀者不应同时摄入大量柚子汁。 现在学习的是第41页，共42页美百乐镇说明书关于相互作用的节选美百乐镇说明书关于相互作用的节选本品不经细胞色素P450 3A4代谢，因此不会与其他由细胞色素P450系统代谢的药物（如苯妥英钠、奎尼丁等）产生明显的相互作用，也不会与细胞色素P450 3A4抑制剂（如地尔硫卓、伊曲康唑、酮康唑、红霉素等）产生明显的相互作用。华法令：华法令与普伐他汀钠40mg同时服用对凝血酶原时间不会产生影响。地高辛：0.2mg地高辛与20mg普伐他汀钠合用9天，地高辛的生物利用度未发生改变；普伐他汀的AUC有增高趋势，但普伐他汀与其代谢产物合并生物利用度没有发生改变。环孢霉素：至今为止，已有一些环孢霉素与普伐他汀钠（剂量高至20mg）合用的临床资料，这些资料没有显示环孢霉素的浓度会受到普伐他汀的影响。现在学习的是第42页，共42页