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1、氯吡格雷对阿司匹林抵抗的影响及其与他汀类药物的相互作用与氯吡格雷有较强相互作用的药物是 摘要：目的 比较氯吡格雷联用不同种类的他汀类药物时血小板聚集率的差别，揭示其对氯吡格雷的抗血小板作用是否存在影响，明确氯吡格雷对阿司匹林反抗的影响。方法 将70例急性冠脉综合征(ACS)病人分为两组，阿司匹林组30例，入院后3d内口服阿司匹林300mg/d，后改为100mg/d王两周；联合用药组40例，阿司匹林服用如前，同时加用氯吡格雷75mg/d。于两周时采静脉血，应用比浊法分别测定二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率。又将联合用药组随机分为细胞色素氧化酶(CYP)3A4代谢的他汀组
2、(A组，服阿托伐他汀10mg40mg或辛伐他汀40mg或洛伐他汀40mg)和非CYP3A4代谢的他汀组(B组，服氟伐他汀80mg或普伐他汀20mg)各20例，两周时采静脉血测定血小板聚集率如前(仅视察ADP诱导的血小板聚集率)。结果 联合用药组与阿司匹林组相比，两种不同诱导剂诱导的血小板平均聚集率均明显下降(P0.05或P0.01)，其中以ADP诱导的血小板平均聚集率下降更显著，联合用药组阿司匹林反抗(AR)与阿司匹林半反抗(ASR)总发生率较单用阿司匹林组明显为低(P0，05)；CYP3A4代谢的他汀与非CYP3A4代谢的他汀组相比较，在与氯吡格雷联用时，对氯吡格雷抗些血小板作用影响无统计学
3、意义(P0.05)。结论 联用氯吡格雷可明显削减阿司匹林反抗，从而削减不良心血管事务的发生。 关键词：氯吡格雷；血小板聚集率；阿司匹林反抗；他汀类药物 中图分类号：R972文献标识码：B文章编号：1672-1349(2007)12-1190-03 1 资料与方法 11 一般资料 选择2006年4月2007年1月在山西省心血管病医院住院的急性冠脉综合征(ACS)病人70例，其中男57例，女13例；年龄32岁74岁(61.4岁10.5岁)；不稳定型心绞痛36例，非ST段抬高心肌梗死17例，急性ST段抬高心梗17例；合并高血压者28例，合并2型糖尿病者23例，吸烟者15例。解除标准：有家族或个人出血
4、性疾病史，血小板计数9/L或450109/L者，骨髓增生异样综合征者，近期有较大外科手术史者，近期服用非甾体类解热镇痛药者，抽血前1周内应用血小板糖蛋白(GP)B/A受体拮抗剂或肝素，低分子肝素者。 12分组及给药方法 70例病人分为两组，阿司匹林组30例，最初3d每天口服阿司匹林300mg，后改为每天100mg至两周；联合用药组40例，在阿司匹林组用药基础上加用氯吡格雷75mg/d。于两周时采静脉血，测定血小板聚集率。将联合用药组再随机分为两亚组，A组20例服用经细胞色素氧化酶(CYP)3A4代谢的他汀(阿托伐他汀10mg40 mg或辛伐他汀40mg或洛伐他汀40mg)；B组20例，服用非C
5、YP3A4代谢的他汀(氟伐他汀80mg或普伐他汀20mg)，两周时采静脉血测定血小板聚集率仅视察二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率。 13 血小板聚集率的检测 131 仪器和试剂 仪器为TYXN91智能血液凝集仪(上海通用医疗仪器公司)，试剂为ADP和花生四烯酸(AA)，均为美国ADI公司产品。 132 检测方法 血小板聚集试验(比浊法)：取0.13mmol/L枸橼酸钠抗凝血(1:9)以1000r/min离心10min，提取富含血小板血浆(platdet-rich plasrila，PRP)，再以3000r/min离心20min，提取贫血小板血浆(platdet-poor plasma，P
6、PP)，血小板计数为(1020)109/L，用PPP调整PRP至(200300)109/L，用PPP作空白比照，进行ADP和AA两种不同诱导剂的血小板聚集试验(platdet agglutination test，PagT)，按产品说明操作。血小板计数及血红蛋白检测：取2EDTA-K2抗凝血，用Hemacen Plus全自动血液分析仪及配套试剂检测，血红蛋白：男(120160)g/L,女(110150)g/L；血小板(100300)109/L。 14 评价标准 阿司匹林反抗(AR)，即用10MADP使血小板平均聚集率70，用0.5mg/mLAA使血小板平均聚集率20。阿司匹林半反抗(ASR)，
7、符合阿司匹林反抗条件之一即可。 15 统计学处理 计量资料用均数标准差(xs)表示，均数比较用t检验，样本率比较用9检验，以P0.05为差异有统计学意义。 2 结 果 21 阿司匹林组与联合用药组血小板聚集率、AR和ASR的发生状况比较 与阿司匹林组相比，联合用药组两种不同诱导剂诱导的血小板平均聚集率均明显下降，其中，以ADP诱导的血小板平均聚集率下降更显著(P0.01)。两组相比较，联合用药组AR与ASR总发生率较阿司匹林组明显降低。详见表1、表2。 12 两类不同他汀与氯吡格雷联用时对血小板平均聚集率的影响(见表3) 3 讨 论 31 关于阿司匹林反抗 阿司匹林由于其良好的抗血小板作用，现
8、已成为各种心血管病预防和治疗的基石。国际抗血栓联合组用Meta分析对65个临床用阿司匹林试验中发觉其能降低23危急度。早期用阿司匹林对急性心肌梗死可明显提高治愈率及削减23的死亡率。但阿司匹林的抗血小板作用在全部病人中并不一样，表现在接受治疗量(75mg325mg)的阿司匹林的病人仍有缺血性事务发生，即认为存在“阿司匹林反抗”，这个定义虽然明确，但无好用价值，因为非要病人出现缺血性事务才能作出AR诊断，利用测定血小板聚集率评价具前瞻性。近来数位学者倾向于对AR作如下诊断：用10M ADP使血小板平均聚集率70，用0.5mg/mL AA使血小板平均聚集率20，两条均符合为AR，只符合其中之一为阿
9、司匹林半反抗。通过此诊断的阿司匹林反抗与缺血性事务的发生有肯定相关性，本探讨即基于此。 阿司匹林反抗的可能机制：环氧化酶-1(COX-1)单核苷酸多态性。有探讨者从人血小板和红白血病细胞中分别出补偿性脱氧核糖核酸(C-DNA)，然后用聚合酶联免疫反应(PCR)证明在编码丝氨酸529位点的基因多态性可能显著降低(30X-1的活性，致血栓素A2(TXA2)合成削减，TXA2可能通过其他途径合成，从而造成应用阿司匹林效果不佳，表现为阿司匹林 反抗。环氧化酶-2(COX-2)过度表达。COX-2存在于有核细胞中，其也可被阿司匹林抑制，但很快又可被诱导合成，常规剂量的阿司匹林对炎症细胞的诱生性酶COX-
10、2的抑制作用较弱，要有效OOX-2的活性，可能须要较大剂量的阿司匹林，这可能与阿司匹林反抗有肯定关系。GPB/A受体基因多态性，阿司匹林可干扰细胞间信号转导并使GPB和GPIIIA分子乙酰化来抑制GPB/A的活化，GPB/A受体基因多态性造成33位氨基酸是亮氨酸或脯氨酸，从而确定了血小板抗原1(PLA1)和血小板抗原2(PLA2)两种等位基因，2030的白人携带PLA2等位基因，与PLA1相比，可明显缩短出血时间，促进凝血，对抗阿司匹林的作用。其他。红细胞对血小板反应性的影响，儿茶酚胺(CA)水平上升，其他非甾体类解热镇痛药(NSAIDS)，心脏等大手术。 近年Meta分析显示大剂量阿司匹林(
11、500mg1500mg)对高危人群预防血管意外事务发生率的降低并不比低剂量(75mg150mg)更有效。至今还没有令人信服的证据说明阿司匹林的抗血栓作用与剂量有关，Eikelboom等认为AR与阿司匹林剂量并无关联。因此力图通过增加阿司匹林剂量来削减AR无法实现，且会带来副反应的增加。抗血小板药氯吡格雷能抑制ADP诱导的血小板聚集，削减缺血时间。CuRE探讨和PCICURE探讨均证明，在应用阿司匹林基础上加用氯吡格雷能削减ACS病人包括经皮冠状动脉介入治疗病人早期和长期严峻心血管事务的发生率。Miler等提出，通过氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集，是阿司匹林反抗病人的一种有效方法。此外，对已
12、服用阿司匹林的不稳定型心绞痛病人，赐予静脉应用GP/A受体拮抗剂能显著改善预后，提示GPIIB/A受体拮抗剂可能改善阿司匹林反抗。 本探讨测定ACS病人阿司匹林联用氯吡格雷和单用阿司匹林两组血小板聚集率，结果显示阿司匹林联用氯吡格雷与单用阿司匹林比较，两种不同诱导剂诱导的血小板平均聚集率均明显下降；阿司匹林联用氯吡格雷组AR与ASR总发生率较单用阿司匹林组明显为低，提示氯吡格雷可改善阿司匹林反抗。又从两种不同诱导剂诱导的血小板平均聚集率的下降状况来看，ADP诱导的下降更显著，这与氯吡格雷的抗血小板机制相吻合，应是氯吡格雷削减阿司匹林反抗状况的主要机制；再从AA诱导的亦明显下降来看，氯吡格雷与阿
13、司匹林在抗血小板方面可能存在协同作用。本探讨因条件所限，未能进行临床事务的随访，是其不足，但据针对NSTEMI-ACS病人的CURE探讨认为在人探讨的最初1h内运用氯吡格雷可降低不良事务的发生率，CLARITY(负荷量：300mg)与COMMIT/CCS-2探讨(无负荷量)显示阿司匹林联合氯吡格雷对STEMI的疗效要优于单用阿司匹林，可证明氯吡格雷的临床效果。目前，对于ACS病人应用氯吡格雷联合阿司匹林已近乎常规，但对于稳定型冠心病和冠心病的一级预防，是否联用氯吡格雷尚待进一步探讨。 总之，在阿司匹林作为长期抗血小板治疗中前瞻性的诊断AR具有特别重要的意义。若按国内有近千万人服用阿司匹林，即使
14、有4的病人发生AR，其数量亦不应忽视。因此预料AR和联用目前已有的其他平安有效的抗血小板制剂，并遵循个体化的原则，将是将来抗血小板治疗的发展方向。 32 关于不同种类的他汀对氯吡格雷抗血小板作用的影响氯吡格雷主要是通过抑制ADP诱导的血小板聚集达到其强有力的抗血小板作用，由于其更少的不良反应和更好的耐受性，目前已基本取代噻氯匹定，其应用范围除用于经皮冠状动脉介入(PCI)术前后的病人，以预防支架内血栓的生成外，目前还被建议与阿司匹林联合应用于ACS病人的抗血小板治疗，预防缺血事务再发。因氯吡格雷是一种无活性的前体药物，因而须要肝脏CYP 3A4代谢为有活性的产物，才能发挥其抑制血小板聚集的作用
15、。 冠心病特殊是ACS病人，不管其基础的血脂水平如何，应用他汀类药物已成为一项常规治疗，常用的他汀类药物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀。其中前3种经肝脏CYP 3A4代谢，氟伐他汀经过CYP 2C9代谢，普伐他汀为水溶性，不需经过肝脏代谢，而原型经肾脏排出。bau等探讨认为，经CYP 3A4代谢的他汀，由于其可与氯吡格雷竞争性的结合CYP 3A4，且呈剂量依靠性，从而抑制氯吡格雷的激活，最终影响其的抗血小板活性，因阿托伐他汀与CYP 3A4亲和力强，且半衰期长，故影响相对较大。但这种影响在临床上好像不多见。 本探讨赐予两组ACS病人服用不同种类的常规治疗量的他汀，两周后测
16、定ADP诱导的血小板聚集率，结果显示两组无统计学意义，因此认为虽然阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等可能与氯吡格雷竞争性结合CYP 3A4，继而影响其激活，但对氯吡格雷的抗血小板作用影响并不大，此结果与目前多数以临床事务为终点的探讨结果是一样的，因此可以认为目前常规用量的他汀，不管是否经过CYP 3A4代谢，与氯吡格雷联合应用都是平安的。但是应当看到，本探讨中应用的他汀均为常规剂量(其中阿托伐他汀应用多为20mg和10mg，只有几例为40mg)，因其对氯吡格雷的影响呈剂量依靠性，在当前一味强调加大剂量强效降脂的状况下(有主见阿托伐他汀可应用到80mg)，两种药物的联用还应慎重。 作者简介：王仲朝，男，毕业于山西医科高校，主治医师，现工作于山西省心血管疾病医院(邮编：030024)；李保、安健、王敬萍、杨滨、王慧仙、芦丽芳、高勇莉，工作于山西省心血管疾病医院。 (本文编辑郭怀印)