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1、他汀类药物副作用的监测与处理 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望他汀类药物安全性他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关AmJCardiol2006;97suppl:77C81CFDA声明：声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监
2、测肝酶的必要性。删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmCohenDE,etal.AmJCardiol2006;97(8
3、A):77C-81C.本次更改FDA引用文献FDA撤销肝酶监测的要求，是基于撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀他汀可能引起可能引起的明显的明显肝损伤肝损伤他汀总体肝脏安全性良好他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平肝酶升高水平发生率发生率1-3xULN20%(临床试验结果)3
4、xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%l剂量依赖性剂量依赖性l引起严重肝酶升高引起严重肝酶升高发生率低，多数发生率低，多数3xULNl一过性增高：多发一过性增高：多发生开始治疗或增加剂生开始治疗或增加剂量的头量的头3个月个月l绝大多数为孤立性绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高无症状转氨酶增高l与肝功能衰竭无明与肝功能衰竭无明确关系确关系他汀引起肝酶增高特点他汀引起肝酶增高特点GRACE肝功能亚组结果：肝功能亚组结果：他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件Lancet2010,6376:1916心血管终点事件数心
5、血管终点事件数/100病人年病人年肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀39%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性非致死性MI、血运重建、血运重建、UA和和充血性心衰）、或卒中充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亚组分析：肝功能亚组分析：他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2010;6376:1916.月061218243036月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P3U
6、LN的发生率的发生率(%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文献他汀相关转氨酶异常的处理他汀所致无症状性转氨酶增高轻度升高小于正常上限3倍，不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶变化。严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10。若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。出现肝功能不全者不管转氨酶高低及其原因，均应立即停药并转肝病科处理。单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药。停药以后ALT一般在23个月内可恢复到基础水平。他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的
7、影响肿瘤发生他汀类药物与肌损害临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%1.5%3.0%3.0%。FDAFDA不良事件报告系统不良事件报告系统(AERS)(AERS)数据显示，每百万例服用他汀数据显示，每百万例服用他汀类药物者肌病发生为类药物者肌病发生为0.30.32.22.2例，横纹肌溶解症为例，横纹肌溶解症为0.30.313.513.5例。例。SPARCL SPARCL 研究中研究中LDL-C LDL-C 降低幅度超过降低幅度超过50%50%患者的亚组分析表明：患者的亚组分析表明：缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加。缺
8、血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加。Thompson Thompson 等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临床研究进行了床研究进行了metameta分析，共包含分析，共包含8385883858例患者，他汀治疗组例患者，他汀治疗组患者共有患者共有49 49 例发生肌病，其中例发生肌病，其中7 7例发生肌溶解；而安慰剂对例发生肌溶解；而安慰剂对照组共有照组共有4444例发生肌病，其中例发生肌病，其中5 5例出现肌溶解，两组差异没例出现肌溶解，两组差异没有统计学意义。有统计学意义。他汀类药物与肌损害与他汀类药物相关的肌损害可表现为：（1
9、）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高；（2）出现肌痛，肌无力或痉挛，且CK10ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病；（3）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭。目前对横纹肌溶解症的诊断依据为服用他汀类药物后出现：肌无力、肌痛、跛行；CK10ULN；肌电图（EMG）示肌源性损害；肌肉活检为非特异性炎症性改变；尿中出现肌球蛋白。他汀类药物与肌损害ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素他汀相关性肌病多见于：(1)老年(尤其 80 岁);(2)体形瘦小;(3)患多系统疾病(如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病);(4)已经联合应用多种药物
10、;(5)围手术期;(6)合用以下药物或食物:贝特类药物(尤其吉非罗齐)、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒;(7)既往他汀相关性肌病病史或家族史。为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了解病人有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测CK。如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀治疗。服用他汀类药物后，肌酸激酶（CK）升高怎么办？若升高小于正常上限5倍，可将他汀类药物减量。若升高大于正常上限5倍以上，应减量或停药。严密监测CK，同时应排除可引起CK升高的药物或其它因素，如剧烈运动、肌肉损伤等。他汀类药物安全性肝脏安全
11、性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生使用经使用经CYP4503A4代谢的他汀代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性会大大增加药物相互作用的可能性一项入选了瑞士一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况况RtzBravoAE,etal.DrugSaf2005;28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献使用通过使用通过CYP4503A4代谢的他汀时代谢的他汀时注意药物相互作用注意药物
12、相互作用CYP3A4底物与强底物与强CYP3A4抑制剂抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症致肌病和横纹肌溶解症1经经CYP4503A4代谢的药物代谢的药物降脂药降脂药2抗凝药抗凝药2抗心律失常药抗心律失常药2降压药降压药2降糖药降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1.BellostaS,etal.Circulation2004;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal
13、.Psychosomatics2007;48(6):537-547.3.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.4.HornJR,etal.PharmacyTimes2004:57-58.非本次更改FDA引用文献他汀类药物他汀类药物匹伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀来源来源合成合成合成合成合成合成微生物微生物半合成半合成(源于微生物源于微生物)合成合成半合成半合成(源于微生物源于微生物)消旋体消旋体否否否否是是否否否否否否否否前体药物前体药物否否否否否否是是否否否否是是
14、吸收吸收(%)80309831375065-85肝脏排泄肝脏排泄(%)NA706870669078-87生物利用度生物利用度(%)601210-35517205食物对生物利食物对生物利用度的影响用度的影响(%)无无有有(13)有有(15-25)有有(50)有有(30)无无无无蛋白结合率蛋白结合率(%)96989896-98.543-548895达峰时间达峰时间0.5-0.82.0-4.00.5-1.52.80.9-1.631.3-2.4半衰期半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0肾脏排泄肾脏排泄(%)22630601013剂量范围剂量范围(mg)1-4
15、10-8020-8010-805-405-805-80代谢主要涉及代谢主要涉及的的CYP亚型亚型CYP2C9极少极少CYP3A4CYP2C9CYP3A4CYP3A4极少极少CYP2C9极少极少CYP3A4KawaiY,etal.DrugDesDevelTher.2011,5:283-97.不同他汀类通过不同的不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢同工酶代谢他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生FDA声明：他汀类药物需增加可能引起声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀类说明书中需增加有
16、关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知认知方面的副作用，方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加些小的风险增加http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据是基于以下多篇文献数据1.Satta
17、rN,etal.Lancet2010;375(9716):735-742.2.RajpathakSN,etal.DiabetesCare2009;32(10):1924-1929.3.MillsEJ,etal.QJM2011;104:109-124.4.CulverAL,etal.ArchInternMed2012;172(2):144-152.5.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359(21):2195-2207.6.SukhijaR,etal.JInvestigMed.2009;57:495-499.7.SabatineMS,etal.Circulation2004
18、;110(SupplI):S834.8.KohKK,etal.JAmCollCardiol2010;55:1209-1216.9.ThongtangN,etal.AmJCardiol2011;107:387-392.相关文献相关文献涉及的他汀类涉及的他汀类普伐普伐他汀他汀阿托伐阿托伐他汀他汀瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀辛伐辛伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀西立伐西立伐他汀他汀增加新发糖尿病发生风险增加新发糖尿病发生风险Sattar20101Rajpathak20092Mills20113Culver20124Ridker2008(JUPITER)5增加空腹血糖水平增加空腹血糖水平Sukhij
19、a20096增加糖化血红蛋白增加糖化血红蛋白(HbA1c)水平水平Sabatine2004(PROVE-ITTIMI22)7Koh20108Thongtang2011(糖化白蛋白水平)92010年荟萃分析结果显示：年荟萃分析结果显示：他汀他汀9%增加新发糖尿病风险增加新发糖尿病风险Lancet.2010;375(9716):735-42平均随访平均随访4年中，新发糖尿病发生率年中，新发糖尿病发生率225例患者使用他汀例患者使用他汀4年年(1000患者患者/年）：年）：Lancet.2010;375(9716):735-42;预防预防5.4例例死亡或心梗死亡或心梗发生发生1例例新发糖尿病新发糖尿
20、病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益他汀预防心血管事件的获益vs.他汀增加新发糖尿病的风险他汀增加新发糖尿病的风险=9:1Lancet2010;(Comments)他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险PreissD,etal.JAMA2011;305(24):2556-2564.比值比比值比(95%CI)大剂量他汀的糖大剂量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高0.51.02.0OR(95%CI)1.01(0.76-1.34)1.37(0.94-2.01)1.19
21、(1.02-1.38)1.15(0.95-1.40)1.07(0.95-1.21)1.12(1.04-1.22)中剂量他汀中剂量他汀99/1688(5.9)47/1736(2.7)358/3797(9.4)209/3724(5.6)587/5399(10.9)1300/16344(8.0)大剂量他汀大剂量他汀101/1707(5.9)65/1768(3.7)418/3798(11.0)240/3737(6.4)625/5398(11.6)1449/16408(8.8)新发糖尿病新发糖尿病PROVEIT-TIMI222004AtoZ2004TNT2005IDEAL2005SEARCH2010OR
22、异质性：异质性：I2=0%；P=0.60事件事件/总体，总体，N(%)中剂量他汀的糖中剂量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，项大型临床试验，n=32752)大剂量他汀每治疗大剂量他汀每治疗1000例，增加例，增加2例新发糖尿病例新发糖尿病Lancet2010;376(9753):16701681n5项强化项强化vs.常规他汀随机试验常规他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)n强化强化vs.常规他汀治疗常规他汀治疗(1年时年时LDL-C
23、差值差值0.51mmol/L)：冠脉死亡和非致死性心梗冠脉死亡和非致死性心梗13%(P0.0001)冠脉血运重建冠脉血运重建19%(P300mg/d)的有益作用，对的有益作用，对24期期CKD患者应考虑使用他汀患者应考虑使用他汀(a/B)中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选汀为降脂治疗首选2011ESC/EAS血脂异常指南血脂异常指南1.EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,et
24、al.EurHeartJ.2011,32(14):1769-818.2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2007,35(5):390-419.20102010年最新荟萃分析显示：年最新荟萃分析显示：积极降低积极降低LDL-C带来更多的临床获益带来更多的临床获益nCTT荟萃分析：荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入项他汀随机试验，纳入170,000名患者名患者Lancet2010;376(9753):16701681LDL-C每降低每降低1mmol/L全因死亡全因死亡10%(P0.0001)冠心病死亡冠心病死亡20%(P0.0001)其他心源性死亡其他心源性死亡11%(P=0.002)西京医院单中心PCI术后病人使用他汀类药物一月后的达标率PCI术后病人服用调脂药物种类的分布LDL-C达标人群所服用调脂药物的分布LDL-C达标，各他汀剂量的分布谢谢谢！谢！