药品工艺回顾性验证方案.docx

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1、药品工艺回顾性验证方案工艺回顾性验证方案和数理统计分析文件编码：起草人： 日期： 年 月 日验证小组会签：生产管理部经理： 日期： 年 月 日设备动力部经理： 日期： 年 月 日Q C室主任： 日期： 年 月 日质量管理部经理： 日期： 年 月 日方案批准：验证委员会主任： 日期： 年 月 日方案执行：执 行 日 期： 年 月 日验证小组组长： 目 录一、 概 述二、 验证目的三、 验证组织和职责四、 数据选择和收集五、 数据采用的统计分析方法六、 *药品回顾性验证和数理统计分析七、 *药品收率数理统计分析八、 *药品*有效成分含量数理统计分析 九、 *药品成品水分数理统计分析 十、 偏差十一

2、、结果评价与结论十三、验证小组领导意见一、 概 述 为确保在提高*药品质量标准后生产出合格的*药品，经过半年生产后对*药品生产工艺进行回顾性验证。通过回顾性验证证明*药品的生产工艺确实能够稳定地生产出符合预定规格和质量标准的产品，生产工艺具有可靠性和重现性。二、验证目的在提高*药品质量标准后生产的*药品中按相关的要求选取30批*药品，通过统计分析。检验证实生产工艺和产品质量能够符合质量标准。确认本生产工艺稳定、操作规范合理，工艺具有可靠性和重现性，确保能生产出合格的产品。 三、验证组织和职责1 、验证小组成员表验证小组成员表部门人员质量管理部扬帆QC室生产管理部2、职责2.1验证委员会2.1.

3、1 负责审阅并批准工艺回顾性验证方案。2.1.2负责验证结论的判定批准。2.2质量管理部2.2.1组织验证工作的实施和各部门的协调，保证验证工作有序的进行。2.2.2负责验证方案的审核，和操作过程中对验证文件修订的审核工作。2.2.3负责验证方案和实施计划的归档工作。2.2.4负责审核相关数据的准确性、真实性。2.3生产管理部2.3.1负责编写工艺回顾性验证方案。2.3.2负责完成工艺回顾性验证。2.3.3审阅工艺回顾验证方案数据和最后的报告。2.3.3审核验证对所需的测试项目是否全部完成可上报批准。四、数据的选择和收集1、数据的选择和收集依据1.1 生产记录是在同一生产工艺下完成。1.2检验

4、结果是在同一检验环境下完成。1.3生产记录和检验结果必须真实可靠。1.4选择和收集的数据不少于10批，最好在20批以上。1.5选择和收集数据的批次是连续生产的。1.6选择和收集的数据必须是量化的，是确切的数值。五、数据采用的统计分析方法 本验证是对*药品生产工艺进行回顾性验证，用每批*药品数量、质量标准中*有效成分含量、水分作为*药品回顾性验证的依据。*药品的数量、*有效成分含量、水分是每批胶囊粉的特性，数据样本又都为1，所以采用“单值移动极差”（X一Rs）控制图进行统计分析。六、*药品回顾性验证和数理统计分析1、选取30批*药品的生产检验数据进行验证。编号名称批号规格数量（瓶）*有效成分含（

5、%）水分（%）1*药品0510200.4g/粒30粒/瓶9632 0.1214.32*药品0510210.4g/粒16粒/瓶18523 0.1394.43*药品0510220.4g/粒16粒/瓶189510.1323.94*药品0510250.4g/粒30粒/瓶98570.1514.45*药品0510260.4g/粒30粒/瓶97430.1664.36*药品0510270.4g/粒30粒/瓶98720.1403.87*药品0510310.4g/粒30粒/瓶100830.0963.78*药品0511010.4g/粒30粒/瓶102180.1454.19*药品0511020.4g/粒30粒/瓶98

6、590.1324.110*药品0511070.4g/粒30粒/瓶99670.1173.011*药品0511080.4g/粒30粒/瓶98450.1273.812*药品0511090.4g/粒30粒/瓶99550.1173.813*药品0511100.4g/粒30粒/瓶97290.1023.914*药品0511210.4g/粒30粒/瓶98260.1013.715*药品0511220.4g/粒30粒/瓶98670.1504.216*药品0511230.4g/粒30粒/瓶96510.1124.517*药品0511240.4g/粒30粒/瓶99180.1494.118*药品0511280.4g/粒3

7、0粒/瓶99910.1424.219*药品0511290.4g/粒30粒/瓶98500.1643.720*药品0511300.4g/粒30粒/瓶98350.1543.521*药品0512010.4g/粒30粒/瓶99320.1123.722*药品0512050.4g/粒30粒/瓶101190.1054.223*药品0512060.4g/粒30粒/瓶99260.1333.924*药品0512080.4g/粒30粒/瓶97090.1573.825*药品0512090.4g/粒30粒/瓶98020.1763.826*药品0512120.4g/粒16粒/瓶187040.1683.227*药品05121

8、30.4g/粒30粒/瓶96630.1283.728*药品0512140.4g/粒30粒/瓶98090.1113.529*药品0512150.4g/粒30粒/瓶98230.1513.730*药品0512160.4g/粒30粒/瓶98000.1403.3注：按照数据的选择和收集依据，通过审核*药品：批号051020051226共30批作为*药品回顾性验证数据进行采集。七、*药品收率数理统计分析1、 *药品投料量都为30万粒/批，采集各批次最终*药品瓶数，做控制图。注： 051021、051022、051212三批为0.4g/粒16粒/瓶包装，将其转化为0.4g/粒30粒/瓶的包装。编号批号数量（

9、瓶）编号批号数量（瓶）10510209632 1605112396512051021987917051124991830510221010718051128999140510259857190511299850505102697432005113098356051027987221051201993270510311008322051205101198051101102182305120699269051102985924051208970910051107996725051209980211051108984526051212997512051109995527051213966313051

10、1109729280512149809140511219826290512159823150511229867300512169800 (9632+9879.+9800)1.1计算参数平均值：X=xi/30=-=9875 302、计算移动差距，共29个值，如下表：新的子群连续的对子移动差距（Xi一Xi+1）新的子群连续的对子移动差距（Xi一Xi+1）N019632 9879247N1696519918267N02987910107228N179918999173N03101079857250N1899919850141N0498579743114N199850983515N0597439872

11、129N209835993297N06987210083211N21993210119187N071008310218135N22101199926193N08102189859359N2399269709217N0998599967108N249709980293N1099679845122N2598029975173N1198459955110N2699759663312N1299559729226N2796639809146N139729982697N289809982314N149826986741N299823980023N15986796512162.1计算移动极差：(247+22

12、8+250.+23)RS =-=157 293、计算控制限度：X=9875 RS =157 查控制图 查控制图系数表：E2=2.660X图的上控制界限计算公式：UCL=X+E2RS =9875+2.660157=10293X图的下控制界限计算公式：LCL=X-E2RS=9875-2.660157=9457RS图的上控制界限计算公式：UCL=3.267RS=513RS图的下控制界限计算公式：LCL=实际值为负值，通常取0作为控制下控制界限4、作X一Rs控制图：X图 瓶数UCL：10239CL：9875 LCL：9457批号Rs图UCL：513 CL：157 LCL：05、控制图观察分析5.1工艺

13、稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点；1点子必须在控制的界限之内（即处于上下控制界限之间）。2在控制界限内的点子，排列无缺陷或者说点子无异常排列。5.2工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时，均可判断为工艺不稳定。1点子超出控制界限或恰在控制界限上。2控制界限内的点子排列不随机。界内点排列不随机的模式很多，常见的有：点子屡屡接近控制界限、链、间断链、点子集中在中心线附近、点子呈周期性变化等等，在控制图的判断中要注意对这些模式的识别。5.3控制图观察分析根据控制图判断稳态的准则，观察X图：连续30个点子都在控制界限内，可以观察到X图的状态是稳定的，点的排列无突发性排列

14、倾向，说明生产工艺稳定。物料平衡，收率符合规范。根据控制图判断稳态的准则，观察Rs图：连续29个点子都在控制界限内，可以观察到Rs图的状态是稳定的，点的排列无突发性排列倾向，说明生产工艺稳定。物料平衡，收率符合规范。八、*药品*有效成分含量数理统计分析 编号批号*有效成分含（%）编号批号*有效成分含量（%）10510200.121160511230.11220510210.139170511240.14930510220.132180511280.14240510250.151190511290.16450510260.166200511300.15460510270.140210512010

15、.11270510310.096220512050.10580511010.145230512060.13390511020.132240512080.157100511070.117250512090.176110511080.127260512120.168120511090.117270512130.128130511100.102280512140.111140511210.101290512150.151150511220.150300512160.140 (0.121+0.139.+0.140) 1.1计算参数平均值：X=xi/30=-=0.135 302、计算移动差距，共29个值

16、，如下表： 新的子群连续的对子移动差距（Xi一Xi+1）新的子群连续的对子移动差距（Xi一Xi+1）N010.1210.1390.018N160.1120.1490.037N020.1390.1320.007N170.1490.1420.007N030.1320.1510.019N180.1420.1640.022N040.1510.1660.015N190.1640.1540.010N050.1660.1400.026N200.1540.1120.042N060.1400.0960.044N210.1120.1050.007N070.0960.1450.049N220.1050.1330.0

17、28N080.1450.1320.013N230.1330.1570.024N090.1320.1170.015N240.1570.1760.019N100.1170.1270.010N250.1760.1680.008N110.1270.1170.010N260.1680.1280.040N120.1170.1020.015N270.1280.1110.017N130.1020.1010.001N280.1110.1510.040N140.1010.1500.049N290.1510.1400.011N150.1500.1120.0382.1计算移动极差：(0.018+0.007+0.019

18、.+0.011)RS =-=0.022 293、计算控制限度：X=0.135 RS =0.022 查控制图 查控制图系数表：E2=2.66X图的上控制界限计算公式：UCL=X+E2RS =0.135+2.660.022=0.195X图的下控制界限计算公式：LCL=X-E2RS=0.135-2.6600.022=0.075RS图的上控制界限计算公式：UCL=3.267RS=0.072RS图的下控制界限计算公式：LCL=实际值为负值，通常取0作为控制下控制界4、作X一控制图：X图UCL：0.195 CL：0.135 LCL：0.075 Rs图UCL：0.072 CL：0.022LCL：05、控制图

19、观察分析5.1工艺稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点；1点子必须在控制的界限之内（即处于上下控制界限之间）。2在控制界限内的点子，排列无缺陷或者说点子无异常排列。5.2工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时，均可判断为工艺不稳定。1点子超出控制界限或恰在控制界限上。2控制界限内的点子排列不随机。界内点排列不随机的模式很多，常见的有：点子屡屡接近控制界限、链、间断链、点子集中在中心线附近、点子呈周期性变化等等，在控制图的判断中要注意对这些模式的识别。5.3控制图观察分析根据控制图判断稳态的准则，观察X图：连续30个点子都在控制界限内，可以观察到X图的状态是稳定的，点

20、的排列无突发性排列倾向，说明生产工艺稳定。生产工艺能够保证*药品中*有效成分含量符合企业质量标准，生产工艺能够保证生产出合格的*药品。根据控制图判断稳态的准则，观察Rs图：连续29个点子都在控制界限内，可以观察到Rs图的状态是稳定的，点的排列无突发性排列倾向，说明生产工艺稳定。生产工艺能够保证*药品中*有效成分含量符合企业质量标准，生产工艺能够保证生产出合格的*药品。 九、 *药品成品水分数理统计分析 编号批号水分（%）编号批号水分（%）10510204.3160511234.520510214.4170511244.130510223.9180511284.240510254.4190511

21、293.750510264.3200511303.560510273.8210512013.770510313.7220512054.280511014.1230512063.990511024.1240512083.8100511073.0250512093.8110511083.8260512123.2120511093.8270512133.7130511103.9280512143.5140511213.7290512153.7150511224.2300512163.3 (4.3+4.4+3.9.+3.3) 1.1计算参数平均值：X=xi/30=-=3.9 302、 计算移动差距，共

22、29个值，如下表新的子群连续的对子移动差距（Xi一Xi+1）新的子群连续的对子移动差距（Xi一Xi+1）N014.34.40.1N164.54.10.4N024.43.90.5N174.14.20.1N033.94.40.5N184.23.70.5N044.44.30.1N193.73.50.2N054.33.80.5N203.53.70.2N063.83.70.1N213.74.20.5N073.74.10.4N224.23.90.3N084.14.10N233.93.80.1N094.13.01.1N243.83.80N103.03.80.8N253.83.20.6N113.83.80N2

23、63.23.70.5N123.83.90.1N273.73.50.2N133.93.70.2N283.53.70.2N143.74.20.5N293.73.30.4N154.24.50.32.1计算移动极差：(0.1+0.5+0.5.+0.4)RS =-=0.32 293、计算控制限度：X=3.90 RS =0.32 查控制图 查控制图系数表：E2=2.66X图的上控制界限计算公式：UCL=X+E2RS =3.90+2.660.32=4.75X图的下控制界限计算公式：LCL=X-E2RS=3.90-2.660.32=3.05RS图的上控制界限计算公式：UCL=3.267RS=1.05RS图的下

24、控制界限计算公式：LCL=实际值为负值，通常取0作为控制下控制界限4、作X一控制图：X图 UCL：4.72CL：3.90LCL：3.05Rs图UCL：1.05 CL：0.32LCL：05、控制图观察分析5.1工艺稳定状态的判断依据 工艺是否处于稳定状态的判断条件有两点；1点子必须在控制的界限之内（即处于上下控制界限之间）。2在控制界限内的点子，排列无缺陷或者说点子无异常排列。5.2工艺不稳定状态的判断依据 只要有下列条件之一时，均可判断为工艺不稳定。1点子超出控制界限或恰在控制界限上。2控制界限内的点子排列不随机。界内点排列不随机的模式很多，常见的有：点子屡屡接近控制界限、链、间断链、点子集中

25、在中心线附近、点子呈周期性变化等等，在控制图的判断中要注意对这些模式的识别。5.3控制图观察分析根据控制图判断稳态的准则，观察X图：连续30个点子都在控制界限内，可以观察到X图的状态是稳定的，点9与点10的数据波动比较大，有突发性排列倾向，说明生产中可能有不稳定的因素存在。进一步检查051102、051107的相关批生产记录，确认0511026批次*药品在干燥工序中干燥时间超过工艺规定时间，导致 051102中水分偏低。应在干燥工序加强控制，杜绝此类情况再次发生。根据控制图判断稳态的准则，观察Rs图：连续29个点子都在控制界限内，可以观察到Rs图的状态是稳定的， 点8与点9 之间的数据波动比较

26、大，有突发性排列倾向，说明生产中可能有不稳定的因素存在。检查051102、051107的相关批生产记录，确认051102批次*药品在干燥工序中干燥时间超过工艺规定时间，导致051102中水分偏低。导致点8与点9排列出现异常波动。应在干燥工序加强控制，杜绝此类情况再次发生。十、偏差调查：对验证过程中发生的偏差结果进行说明，如果没有偏差，则不用填写设备清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除了换品种设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量。偏差调查表偏差说明：

27、 可能的原因： 偏差的分类： 重大（ ） 小（ ）理由：采取的措施：（如果需要，应根据情况另附文件）（ ）无理由：（ ）有理由：（说明）结果：建议（如果需要，应根据情况另附文件）（ ）接受偏差 （ ）不接受偏差理由：批准人： 年 月 日十一、验证结果:11.1验证评价和结果评定结论： 十二、验证结论最终批准: *药品工艺回顾性验证方案和数理统计分析产品名称：*药品剂 型：胶囊剂上述产品已按验证程序进行验证，各项验证结果均符合要求，能保证在此条件下生产出的产品符合GMP要求。产品工艺验证报告名称：*药品工艺回顾性验证方案和数理统计分析 产品工艺验证报告编号： 产品工艺验证完成日期：有 效 期：批 准 人：批 准 日 期：