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1、2022炎症性肠病的精准治疗(全文)摘要精准治疗是炎症性肠病(IBD )的研究热点。现行的各类组学研究成果、 数据整合和计算机网络化模型以及新型临床试验，为未来精准治疗奠定基 础。本文从IBD精准治疗的必要性和可行性、基础和临床研究现状、未来 方向、实施方案等方面阐述最新的研究进展。炎症性肠病(inflammatory bowel disease , IBD )是一种慢性肠道炎性 疾病，涉及多个致病因素、多种发病机制。虽然生物制剂和小分子制剂等 药物极大推动IBD的治疗，但目前仍存在多个难题亟待解决，如药物极限 疗效较低、疗效和预后的预测机制欠缺等。精准治疗是以生物分子学、临 床特点和生物标志
2、物为基础的精准干预性治疗能够预测疾病转归是IBD 未来的治疗方向。本文就IBD精准治疗的最新进展作一论述，以供参考。一、精准治疗概述在20世纪初，传统医学已有了 针对性治疗”的概念，即对不同患者或疾 病状态，应采取不同的治疗策略和方法，这是“个体化治疗”理念的萌芽。基于近30年基础研究的成果,2015年美国学者提出未来的疾病治疗应向 精准医学(precision medicine , PM )模式转变，临床上以“精准医学 代指其核心思想精准治疗，即在明确病因和机制基础上，施以精确有效型病症，仍需相当长的时间。通过对IBD假设干个阶段的独立研究，探索理 论上能阻止疾病进展的可能42。各阶段包括高
3、风险人群与环境致病期、 疾病启动期、疾病演进期和诊断期。现分述各期中代表性的异常改变及可 能干预的节点和方式。1 .高风险人群和环境致病期：在欧美人群尤其是犹太人群中，有IBD家 族史者更多，尤其是一级亲属，其中CD比例高于UC ; 22.5% IBD患者 合并其他免疫介导性疾病其中80%会先于IBD发生43。分娩方式与IBD 发生可能无关，母乳喂养有保护作用；乳牙中重金属元素（铅、铜、锌、 铭）为IBD发生的风险因素。孕妇、婴儿早期使用抗生素与早发型CD相 关；口服避孕药会影响细胞增生、免疫反响和肠道屏障功能，可能与CD 发生有关。运动与地中海饮食可降低CD风险,与UC无关44。2 .疾病启
4、动期：肠道菌群变化在此期中发挥重要作用，但迄今未发现所 谓IBD的标准性改变。以某一时间点肠道菌群变化预测疾病的发生很困难。一项为期10年、针对目前健康的IBD患者一级亲属的前瞻性研究（GEM研究）,观察基因类型、环境暴露和肠道菌群整个周期中的动态变化45。近期研究显示，观察对象肠黏膜通透性的增加呈时间依赖性，已 成为CD风险的早期预测指标。肠腔内原发炎症可造成上皮缺失，并引发 肠壁内异常免疫反响，此时是否合并菌群失调并不清楚。中性粒细胞激活和聚集，可增加结肠黏膜中髓过氧化酶的表达，与同时升高的粪便钙卫蛋 白均被视为生物标志物。当适应性免疫被激发，血清中产生抗微生物抗体, 31% CD患者、2
5、5% UC患者在临床前期会出现抗酿酒酵母菌抗体 (anti-sacchromyces cerevisiae antibody , ASCA )和抗中性粒细胞胞 质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody , ANCA )阳性46。欧 洲研究发现，将ASCAIgG和IgA、pANCA、抗大肠埃希菌外膜蛋白C 抗体(anti-OmpC )和抗细菌鞭毛蛋白抗体(anti-CBirl)联合监测作为 生物标志物的准确性要明显高于单个指标47。美国一项诊断前的纵向队列蛋白组学和微生物标志物研究(PREDICTS ) 发现，以51种蛋白质为预测标志物，预测5年和1年内C
6、D发生的准确 率分别为76%和87% ,这些标志物涉及炎症、细胞因子通路、固有免疫 和对细菌的反响等诸多方面48。3 .疾病演进期：各种免疫激活可导致肠道炎症和组织进行性损伤，其过 程从数个月到数年不等。在此阶段，无病症内镜损害是重要证据。在包括 基因分型、血ASCA、炎症或免疫蛋白测定、粪便钙卫蛋白和胶囊内镜筛 查的联合风险测评中，通过胶囊内镜下小肠黏膜破损度与高粪便钙卫蛋白 水平预测IBD发生，更有可行性49。4 .诊断期：经内镜检查(肿瘤筛查)而诊断IBD的概率约为0.35% ,其 中局部患者2年前内镜检查均正常提示内镜异常是在2年内出现。此时， 1/3确诊者存在隐窝结构变形，肉芽肿的病
7、理检出率仅为4%50,51o推 测CD的初始机制异常和内镜下损害，分别始于病症前的5年和2年52,53。研究发现，在临床前期，患者更易出现各种消化道非特异性病症, 少局部在诊断前已出现狭窄或穿透的前期病症。30%40%CD患者在确 诊时，已有不同程度的狭窄和穿透表现54。将治疗前移至疾病启动期和 演进期，那么更有可能阻断疾病进程，甚至预防疾病发生。五、IBD精准治疗的实施方案精准治疗的核心是以分子水平为主的基础研究。不可或缺的生物材料包括 背景资料完整的临床数据和生物样本，后者以血液、内镜和粪便标本为主 55。IBD属强异质性动态疾病，研究目的不同,获取生物样本的时间点 和频率不同。假设研究探
8、讨疾病活动性、风险预后和临床分型，应在初诊时 采集样本；假设研究涉及复发、缓解、并发症以及治疗反响，那么应在特殊节 点采样56。各种组学研究结果对发现生物标志物很重要，目前尚未明确何种组学对预测预后和判断治疗反响最有价值。根据肿瘤学研究经验，同时行2 3种1=1组学研究最可行且费用合理。IBD各组学间存有内在和上下游的关联 因突变（基因组学）影响其表达（转录组学），并依次调节细胞内蛋白水 平（蛋白组学代谢产物（代谢组学微生物及其代谢物（菌群代谢组 学），最后影响信号通路（免疫组学）和其他宿主细胞。从关联性上，相 邻组学研究在逻辑和结果解释上更具合理性，尤其在疾病生物学机制探索 和新药靶点选择方
9、面57,58。 将IBD各组学的结果整合，并与临床类别和亚群特征相关联是一个极其复 杂的过程。可供选择的计算工具相对有限，目前仅初步应用于基因组学、 转录组学和微生物组学数据分析，而分析表观基因和蛋白组学数据方面的 工具尚待开发。计算工具中相对成熟的PARADIGM可用于IBD临床类型 的识别；iBAG可进行IBD临床预后相关因素分析；iCLUSTER可对多组 学数据组进行整合,形成单一数据群；TieDIE那么着重分析基因与蛋白相互 作用。上述计算工具初具人工智能特征，替代了人工无法完成的海量计算 和分析，正尝试在多组学结果和临床特征识别、亚组分群建立关联3。模拟人脑的“神经网络计算法”的最终
10、功能是建立IBD各数据间关联的作用 组学，并确定疾病网络中各节点数据”在发病中的权重。其研究技术和方 法学的成熟必会引领IBD新药研发和临床上精准治疗时代的到来59,60。的治疗。与个体化治疗关注某一具体患者不同精准医学”拟将具有某 一共同特征的个体归入同一亚群，给予特定治疗，使其在疗效、治疗费用 和不良反响上与其他亚群患者明显不同L2。在亚群分类时，需要整合生 物分子学、临床特点和生物标志物等综合信息确定相关特征，作为群体分 层和干预治疗的基础。目前认为，一类疾病的“精准医学应包含七个局部：(1)基础研究；(2) 临床研究；(3 )行为学和(或)社会学;(4)数字化记录；(5)各种组 学医学
11、；(6 )计算机技术介入；(7)疾病生物学网络3。前3局部是已 熟知的常规内容。数字化记录为数字化医疗，是当代医学数据储存和交流 的基础。组学”包括基因组学、转录-蛋白组学、微生物组学和代谢组学等 分子信息。计算机技术着重于各种基础与临床研究海量数据的分析、整合。疾病生物学网络是在整合、解读(阐述)各类数据基础上，提出疾病发生 开展机制或假设，分析各种致病因子的具体作用和动态变化。网络生物医 学已成为未来疾病综合研究的基本模式，构成了 “精准医学”的核心。二、IBD精准治疗的必要性和可行性IBD是一个涉及多致病因素、多种发病机制，并与个体遗传背景和免疫功 能相关的异质性疾病。既往研究均期待能发
12、现单一主导性病因或发病通路, 以解释疾病的起源和开展过程。最经典的莫过于发现IBD患者的核甘酸结 合寡聚化结构域 2(nucleotidebinding oligomerization domain 2 ,N0D2 ）基因突变和肠道菌群异常。而全基因组关联研究（genome-wide association studies , GWAS ）发现，与IBD发病可能相关的“致病基因 多达200个以上，且可存在于健康者中；即使有所谓的“核心基因，也无 法解释病变发生和临床多样性问题4,5。同样，IBD患者肠道微生物的构 成与对照者明显不同，但缺乏特征致病性微生物。IBD的菌群失调，在 不考虑宿主异质
13、性和生活、饮食方式因素时，很难判断其致病性。所谓的 干预性治疗（益生菌、粪菌移植）仅使局部患者获得暂时改善，且无法预 测治疗结果6,7。事实说明，在IBD发生和持续过程中，不存在单一的致 病因子和唯一恒定的机制通路。近20年来，IBD的治疗取得长足的进步，但仍有诸多问题尚待解决。其 -,虽然药物数量增多，但机制研究仍相对滞后，现有生物制剂的极限疗 效（即黏膜愈合）仅为30%45% ,与期望疗效有相当差距；其二，未能 在疾病早期，从分子层面识别疾病的风险因子和高危人群，无法在早期阻 断疾病开展；其三，在整个治疗过程中缺乏有效标志物，不能预判药物疗 效和预后。上述问题的解决，取决于更全面深入的基础
14、研究，同时将既往以患者临床 表型为依据的治疗模式，转变为以分子变化和标志物为基础的精准干预性 治疗，并能判定疗效和转归。这种更加合理科学的治疗手段，未来会成为 包括IBD在内的诸多内科疾病的主流方向，虽然过程艰巨、目标遥远，但 现行的各类组学研究成果、数据整合和计算机网络化模型以及新型临床试 验，为未来精准治疗奠定基础8。三、IBD精准治疗的基础与临床研究确定IBD相关病因和致病机制是精准治疗的基石，各种组学研究代表了基 础研究的全面性和前沿性，现就局部进展作选择性介绍。遗传学与IBD易感性、临床表现及病程、治疗反响等明显相关,N0D2、 白细胞介素 23 受体(interleukin 23
15、receptor, IL23-R IL-12、Janus 激酶2(Janus kinase 2 , JAK2 )、胱天蛋白酶募集域蛋白9(caspase recruitment domain-containing protein 9 , CARD9 )、肿瘤坏死因子 超家族 18 (tumor necrosis factor superfamilyl8 ,TNFSF18 )和 IL-10 等局部基因变异会影响多个功能通路，涉及肠道内环境稳定、上皮屏障功 能、微生物组成、自噬、天然和适应性免疫等9,10,11。在表观遗传性方 面，研究集中于DNA甲基化、组蛋白修饰和调节性RNA的作用，其中， D
16、NA甲基化作为标志物的研究最广泛和深入。UC和CD有不同的甲基化 位点，局部甲基化簇虽不能作为独立预测因子，但与CD手术率、免疫调 节药物使用风险有关。mRNA排序可影响局部基因表达。研究显示，不同 转录表达的IBD患者，对抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ,TNF ) -a单克隆抗体(简称单抗)或etrolizumab的治疗反响不同；药物治疗前 抑癌蛋白M高表达是预测IBD患者抗TNF-a单抗高失败率的指标12。肠道微生物在免疫系统发育、免疫耐受建立、营养素吸收与代谢、表观基 因修饰上发挥重要作用。目前认为在遗传易感个体中，肠道菌群失衡是异 常免疫反响的后果，两者在
17、IBD发病中均占据核心位置。IBD患者肠道菌 群在数量和构成上变化显著，目前已明确的改变包括菌群多样性减少、厚 壁杆菌比例减少、变形菌和放线菌比例增加，在整个病程中这些变化是动 态的，同时伴有病毒和真菌的改变口3。另有,大量研究关注IBD患者菌 群失调与疾病表型、病程和治疗反响的关系，遗憾的是尚不清楚肠道菌群 失调是IBD的病因还是结果14。临床医学中的“异质性是指疾病特征的多样性和变异性，IBD患者异质性 涉及基因背景、临床表型、治疗反响等多个层面。在200多个IBD风险基 因中局部为UC和CD共有另一些那么分别与UC或CD相关例如NOD2、 自噬相关 16 样蛋白 1 ( autophag
18、y related 16 like 1 , Atgl6Ll)和免 疫相关 GTP 酶家族 M 蛋白(immunity-related GTPase family M protein , IRGM )与回肠CD有关15。迄今研究发现，遗传因素仅与高 加索人种有关16。目前IBD的治疗选择仅依据临床表型、疾病严重程度评分、生化指标和影 像学检查等,精准性欠缺。有限的研究尝试探讨基因特征与临床表型和转 归间的关联性，发现NOD2基因多态性与CD的年龄、并发症发生有关; ATG16L1基因的多态性位点rs2241880风险等位基因与CD肛周病变有 关17。人类白细胞抗原(human leukocyte
19、 antigen , HLA )的等位基 因HLA-DRB1 *0103与UC广泛累及、肠外表现和手术风险相关；荟萃 分析提示TNF-a多态性与IBD结直肠癌发生有关联。从胚胎到成人，环境因素会对个体发生作用。目前的与IBD相关的环 境因素均来自回顾性流行病学调研，如母乳喂养、卫生设施、婴儿期使用 抗生素、吸烟、食品添加剂（乳化剂）、感染等，调研内容是由的病 理生理异常而设定的，如吸烟与IBD病情关系、肠道菌群失衡可能源于早 期黏膜屏障破坏，由于无法判断上述暴露因素对机体作用的时间、强度和 持久性，相关病因均属于假设性判断18,19。局部IBD基因改变与临床治疗间的研究成果已用于指导实践，包括
20、TPMT 基因分型与噤岭类药物治疗剂量个体化选择、Nudix水解酶（Nudixhydrolase , NUDT15 ）基因变异可增加瞟吟类药物引发的骨髓抑制风险20,21。CD患者Atgl6Ll基因型会影响激素、免疫抑制剂和生物制剂的疗效JL-23R基因型影响UC患者对英夫利西单抗的治疗反响22。局部IBD观察性研究结果虽然与精准治疗并非直接相关，但对了解疾病的 转归与自然病程很有帮助。10%初诊UC患者在5年内会被诊断为CD（结 肠型），5% CD那么被诊断为UC;局部UC可由直肠型演变为左半结肠或 全结肠型（5年内发生率约为21% ）, 27%全结肠型UC的病变范围会缩 小23,24。CD
21、的病情随着时间而进展,1年内病变会增多12% ,狭窄或 穿透率增加14% ,局部原因与NOD2基因变异有关。吸烟的CD患者并 发症风险升高，而戒烟后UC患者会更频繁复发25。阑尾手术是否对活 动性uc有影响尚不确定，但会影响局部患者的病程。四、IBD精准治疗的未来方向（一）生物标志物与目前以临床特征和实验室指标作为治疗依据不同，未来将会以分子标志 物来指导疾病的分类和治疗。目前生物标志物研究集中在以下7个方面: 易感性或风险、疗效预测、亚型诊断、监测、药物反响、平安性和预后判 断26。近年最重要的预后标志物研究来自RISK研究，在首诊儿童CD患者的肠 黏膜活检中，其细胞外基质特征可预测未来3年
22、发生肠道狭窄的风险；患 者的年龄、种族、病变部位、基因特征等参数，可构成一个良好的预测模 型27。相对于内镜操作取材，在血液中寻找生物标志物更易被接受。但与肠上皮 DNA甲基化相比，外周血白细胞甲基化作为预后指标的研究未取得理想 结果。将GWAS研究与局部血清学指标联用对预后判断有一定价值，但 无助于疾病分层,且费用昂贵28。目前CD8+ T细胞的基因表达特征作 为血液学指标尚待验证，在PROFILE研究中，将以CD8+ T细胞为标志 物对患者进行分层，并观察其作为治疗依据的可靠性29,30。代谢组学是否能作为生物标志物，目前未见明确报道。诸多研究提示，肠 道菌群类别与疾病活动性相关，但未能成
23、为预后指标，其主要缺陷在于个 体间、同一个体不同时间段的差异较大31。通过影像学表现预测疾病严重度是临床的热点。Lemann指数以评分方式 评估疾病的累积负担和肠道的损害程度，磁共振MaRIA评分反响疾病活 动性，两者均是CD肠道手术风险和住院率的独立预测因子32。肠道超 声损伤指数可预测CD患者1年内的手术率。目前预测疗效的标志物均是临床参数，但由于治疗方法和患者基线数据并 不一致，临床参数的预测准确性和价值有限。有研究认为原发抗TNF-a单 抗失应答与患者年龄、既往手术史有关，与炎症负荷无关33。以临床特 征（既往手术史、抗TNF-a单抗使用史I基线血清白蛋白水平、屡管复 杂性作为量化参数
24、，以此预测维得利珠单抗或乌司奴单抗的治疗反响，结 果显示个体间差异较大，预测能力未获广泛认可34。在一项观察性研究中（PANTS ）,通过全外显子测序发现HLA-DQA1W5 单体型异常者出现抗TNF-a单抗抗药抗体的风险增高1倍，此研究结果对 临床上使用抗TN F-a单抗类药物是否加用免疫抑制剂有指导作用3 5。对组织学和血液标本进行转录层面研究，发现有价值标志物的概率相对较 高。微阵列芯片研究显示，在未使用抗TNF-a单抗类药物的结肠CD或UC患者中,存在IL-13RA2、IL-6、IL-11和肿瘤坏死因子-a诱导蛋白6(tumour necrosis factor-alpha-induc
25、ed protein 6 , TNFAIP6 )基因变异，可依此鉴别抗TNF-a单抗类药物的反响者和非反响者36,3刀。利用单细胞平台进行转录和(或)蛋白组学研究可发现，抗TNF-a单抗无 应答者中的局部激活细胞(巨噬细胞、IgG+浆细胞、激活性T细胞、树 突状细胞和间质细胞)在功能上存在关联性，但上游是否存在基因变异和 临床确切含义尚待明确38。结肠黏膜中 Piwi 样蛋白 1 ( Piwi-I次e protein 1 , P1W1L1 )、MYCBP 相关和睾丸表达蛋白 1 ( MYCBP associated and testis expressed 1 , MAATS1 G 蛋白信号调
26、节因子 13 (regulators of G-protein signaling 13 , RGS13 )和 Dachsous 2 蛋白(Dachsous 2 , DCHS2 )基因表达水 平可预测IBD患者接受维得利珠单抗治疗后内镜下黏膜愈合情况，但对抗 TNF-a单抗无预测作用39,40。在一项II期RCT研究中，血清IL-22水 平可预测抗IL-23pl9药物能否在CD治疗中发挥作用41。(二)疾病早期的阻断与预防IBD患者出现临床病症前，会有一段漫长的临床前期。期间各种致病因子 会对易感个体发生作用，肠道屏障功能被破坏，失调的肠道菌群侵入肠壁 导致异常免疫反响，最终引发肠道炎症和溃疡。从肠道溃疡出现到临床典