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1、2022炎症性肠病相关癌变的临床评估(全文)摘要近年来，炎症性肠病(IBD)的发病率逐年增高。在IBD相关癌变中,炎症 相关结直肠癌是IBD的严重并发症且是导致IBD患者死亡的主要原因之一。 本文针对IBD相关癌变的临床评估目的、手段、时机、IBD相关异型增生 和癌变的管理等问题进行阐述，以期为临床工作提供借鉴，为开展相关临 床和基础研究提供思路。炎症性肠病(inflammatory bowel disease , IBD)是一类病因不明的消化道慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis ,UC)和克罗恩病。疾病发病可能与遗传、环境、肠道微生态、免疫等因素有关。IBD
2、相关癌 变是IBD的严重并发症之一1,其发病与肠黏膜的慢性炎症有关，主要发病模式为炎症异型增生-肿瘤。IBD相关癌变的病变范围包括结直肠、 小肠、肛管、胃和食管等。IBD相关癌变中最为常见的是结肠炎相关结直肠癌(colitis-associated cancer, CAC) , CAC的发病率高于散发性结直肠癌 发病年龄相对较小预后较差，占IBD患者死亡原因的10%15%2z3oIBD患者发生结直肠癌的风险是普通人群的1.43.0倍1,4,其具体发病率报道不一，与病程和地域有一定相关性。2001年一项meta分析显示,UC的整体癌变率约为3.7%5O 2006年一项meta分析显示克罗恩病患者
3、发生结直肠癌的10、20和30年累积风险率分别为2.9%. 5.6%和IBD患者发生IBD相关癌变后，在治疗肿瘤的同时需兼顾IBD治疗。建议 内科、外科、肿瘤科、病理科、影像科等科室开展多学科讨论，以制订合 适的诊疗方案。由于UC癌变患者发生同时性结直肠癌或同时性异型增生 的风险较高，因此，对于发现有癌变的UC患者应行全结直肠切除术，以 减少患者将来新发肿瘤和异型增生的风险。2 .术后监测：对于已确诊IBD相关癌变的患者，在积极治疗的同时，不能忽视肿瘤局部 复发或转移的风险。同时，肿瘤治疗后存活个体发生二次肿瘤的风险比普 通IBD患者高。已有研究说明，有肿瘤史的IBD患者再次发生肿瘤的风险 是
4、无相关病史IBD患者的2倍22。因此，对于已确诊癌变患者的治疗后 监测不容忽视。3 .术后用药：欧洲克罗恩病和结肠炎组织指南22建议,对于已经确诊IBD相关癌变的 患者，在肿瘤治疗未完成前,不建议使用硫唾噤聆、钙调神经磷酸酶抑制 剂、抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)制剂。在有肿瘤病史 的活动性IBD患者中，可以考虑使用5-氨基水杨酸类制剂、肠内营养和 局部糖皮质激素治疗。肿瘤治疗结束后可根据患者情况酌情使用抗TNF 制剂、甲氨蝶岭，以及短期的全身糖皮质激素或手术治疗。相关研究发现， 肿瘤治疗结束后使用抗TNF-a不显著增加患者再次患癌的风险。医师需注 意免
5、疫抑制剂对已发生癌变患者的潜在影响，使用免疫抑制剂可能会增加 再次患癌的风险，如非必要，建议尽量防止用药。如必须使用免疫抑制剂， 建议在肿瘤相关治疗结束2年后恢复免疫抑制剂用药。对于复发风险较高 的患者，建议在肿瘤治疗结束5年后再考虑恢复免疫抑制剂治疗。临床评估总结建议各中心建立完善的纸质版或电子版病例报告表，定期对IBD相关癌变 患者进行完整的临床评估，包括评估时间、IBD类型、年龄和病程、是否 合并PSC、病变范围、疾病活动度（临床、内镜和组织学评分）、有无异型 增生和狭窄性病变、手术和药物治疗史等，综合评估以上情况后制订治疗 和随访方案。展望 近年来，对于IBD相关癌变的发病机制、管理策
6、略、疾病预防方面已有较 多研究亦达成了多项共识。国内外有关IBD的新药物和新技术不断涌现, 为治疗IBD带来更多项选择择。但目前仍有局部问题有待优化，2022年一项 针对预防CAC相关指南质量进行的系统评价显示，许多指南未对预防的 关键问题提出建议，且现有指南中约90%的建议都基于中-低质量的证据 等级32。因此，后期亟需开展相关高质量临床、基础研究。笔者针对目 前存在的问题，提出以下几个方向。1 .缺乏早期IBD相关癌变识别标志物：2018年，国外学者探索了 DNA甲基化在IBD与IBD相关癌变患者中的 差异，并提出了相关预测标志物33。全外显子组测序相关研究结果显示， 与散发性结直肠癌相比
7、，CAC有着不同的基因组改变模式34,35。以上 研究对开发用于CAC的诊断和针对性治疗的标志物有一定的作用。2 .缺乏IBD相关癌变风险预测模型：随着组学技术的开展与应用摩师可综合利用多组学技术和临床数据（临床 检验结果、影像学分析、组织学检查），从大数据中挖掘能够起到早期诊断 与预测预后作用的组合，便于临床医师进行疾病诊断与评估。3 .克罗恩病小肠病变的监测：目前对于克罗恩病小肠病变监测手段有限，期待从内镜、超声或影像学中 找到相关突破口。4 .化学预防药物的选择：由于IBD患病群体的特征，有关IBD相关癌变化学预防的临床研究相对较 少。空军军医大学第一附属医院消化内科与美国西北大学联合开
8、展的一项 前瞻性临床研究显示，盐酸小巢碱可显著降低缓解期UC患者组织学 Geboes评分36,盐酸小巢碱是否可通过抑制炎症而降低CAC发病风险 有待进一步探索。5 . IBD相关癌变起始筛查时间：相关队列研究显示，约22%的IBD患者在目前指南推荐的810年的起 始筛查时间之前就发生了 CAC1,是否需要将筛查时间提前有待进一步 研究。6 .对于累积炎症的评估: 目前，已有多项临床研究进行了相关内容的探索，空军军医大学第一附属 医院消化内科开展的回顾性临床研究提示，平均内镜评分可预测UC患者 的疾病进展3刀。期待后期有对于累积炎症（内镜、组织学）的更便捷、客 观的评估方法。7 .人工智能优化辅
9、助诊断：人工智能在胃肠镜、影像图像、病理图像中的识别可以提高疾病诊断的灵 敏度、特异度，降低漏诊率，协助优化医护资源配置38。基于以上7点，建立全国IBD相关癌变数据库和相关队列的规范化随访十 分重要，这也是后续开展相关临床研究的基础。跨学科研究、与其他学科 技术交叉融合可能是未来解决关键技术问题的主要途径。新型药物的开发 与老药新用，是下一步寻找化学预防药物的主要方向。期待IBD领域能够 产出更多优秀的研究成果，为IBD相关癌变的病情评估和精准治疗带来新 的突破。83%6O亚洲地区报道的克罗恩病相关肛管癌发病率较西方国家高刀。2017年，由空军军医大学第一附属医院消化内科牵头的全国多中心研究
10、 显示我国UC的癌变率为0.81%明显低于西方国家报道数据8。近年来， 随着人们对CAC的重视与IBD诊断、治疗技术的提高，CAC的整体发病 率较前下降。但CAC仍是导致IBD患者死亡的主要原因之一，且显著降 低患者生活质量，应引起足够重视。临床评估目的临床上将IBD患者分为暂未发生癌变者和已发生癌变者。对于前者，其主 要关注点为IBD相关癌变的危险因素、监测手段、癌变周期、癌变预防等, 应重视提高患者对癌变的警惕性和诊治依从性；对于后者，其主要关注点 为手术方式、术后治疗和监测等，应结合诊治指南和患者意愿，制订个体 化治疗方案。准确的疾病评估对制订有效的诊治策略意义重大，因此，本 文主要针对
11、以上临床问题进行阐述。临床评估手段 既往文献报道的IBD相关癌变危险因素主要有病变范围广泛、病程长、发病年龄小、合并原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis ,PSC）、有结直肠癌家族史、慢性炎症程度重和肠道狭窄等。（一）病史评估1 .病程：病程自患者出现IBD相关病症起开始计算，病程长是IBD患者发生癌变的 独立危险因素。随着病程延长，UC患者发生癌变的风险增加9。已有研 究报道，病程增加1年，UC患者的癌变风险增加0.3%5o 2012年一项 关于UC患者的多中心、回顾性研究显示，病程为10、20和30年的UC 患者的结直肠癌发生率分别为L2%、3.
12、6%和14.4%10o另一项全国多 中心临床研究提示，病程210年UC患者的癌变风险是病程10年患者的 3.78倍。既往研究说明，IBD患者的发病年龄越小，其发生癌变的风险越高，可能 与病变部位的长期炎症累积有关。2012年，丹麦进行的一项基于人群的 大样本研究提示，与同年龄段人群的散发结直肠癌发生风险相比，20岁、 2039岁患者确诊UC相关结直肠癌的RR值分别为43.8和2.65 , 39 岁确诊UC的患者，其癌变风险基本等同于普通人群11。3 .合并PSC :PSC是一种以多灶性胆管狭窄和进展期肝病为特征的少见疾病，其诊断主 要依赖胆管影像学和肝脏组织病理学检查。PSC与IBD密切相关,
13、5%10% 的IBD患者可能合并PSC , 70%的PSC患者可能合并IBD120 PSC患 者罹患胆管癌和结直肠癌的风险显著增加13。合并14项研究的meta 分析显示，IBD合并PSC患者发生结直肠癌的风险明显高于其他IBD患 者OR = 3.41 , 95% 置信区间(95% confidence interval , 95%CI)2.135.4814,其发生肠道黏膜异型增生的风险是其他IBD患 者的35倍口5。临床医师在对IBD患者进行问诊时应采集PSC病史。因PSC起病隐匿， 假设问诊时患者无法提供具体的合并症情况，临床医师需结合患者相关实验 室和影像学检查结果进行PSC排查。4 .
14、结直肠癌家族史: 结直肠癌家族史是CAC发生的独立危险因素(无论确诊结直肠癌的亲属是 一级亲属还是二级亲属)。一级亲属中有结直肠癌病史的IBD患者发生CAC 的风险是无结直肠癌家族史患者的2.5倍(95%Q 1.44.4),如一级亲属确诊结直肠癌时年龄50岁，该IBD患者发生CAC的风险较无结直肠癌家族史者高9.2倍(95%Q 3.723.0)口6。因此，在对IBD患者进行癌变评估时，要先掌握患者有哪些危险因素，如 患者的诊断年龄、病程、有无结直肠癌家族史(需确认是一级亲属还是二级 亲属及其结直肠癌发病年龄)，是否合并PSC等。对于合并多项危险因素 的患者要进行更加严密的监测。(二)体格检查评
15、估针对CAC患者的腹部查体、淋巴结触诊等体格检查流程和考前须知同散 发结直肠癌患者。此外，由于克罗恩病肛屡相关肛管癌罕见，早期诊断困 难，多数患者确诊时已为晚期。因此，为防止出现类似情况，对于IBD患 者，还需进行仔细的肛周检查和直肠指检，观察有无肛瘦、肛周脓肿、肛 门直肠狭窄等病变，根据检查情况完善肛门镜和相关影像学检查口刀。（三）内镜评估.病变范围：病变范围是IBD患者发生癌变的重要的独立危险因素，病变范围越广泛, IBD患者发生CAC的风险越高。对于UC患者，病变范围的评估主要依据 结肠镜检查，克罗恩病患者病变范围的评估需结合结肠镜检查和相关影像 学检查结果。既往研究说明，广泛性病变（结
16、肠克罗恩病病变范围占结肠 1/2以上或UC病变范围累及脾区以近乃至全结肠）患者发生异型增生的风 险是病变范围较小者的23倍。病变仅累及直肠的UC患者发生CAC的 风险与普通人群相似，无需进行癌变监测，但假设出现UC复发那么仍需行结 肠镜检查，观察是否有病变范围的变化口8。由空军军医大学第一附属医 院消化内科牵头开展的全国多中心研究提示，UC患者中累及广泛结肠患 者的癌变风险是累及左半结肠患者的6.1倍，广泛结肠炎患者发生异型增 生的风险明显高于左半结肠炎患者8。病变仅累及小肠的克罗恩病患者发 生小肠癌的风险高于普通人群，发生CAC的风险与普通人群近似；病变 累及结肠的克罗恩病患者发生CAC的风
17、险为普通人群的4.5倍19。所有IBD患者在病程810年时均需行内镜检查和活体组织检查（以下简 称活检）以明确疾病范围。由于病理炎症范围可能比内镜下炎症范围广，使 用普通标清白光内镜（以下简称白光内镜）时需要在内镜下没有炎症的部位 行分段活检以明确是否存在炎症。内镜医师在出具内镜检查报告时，应标 注清楚病变累及范围。IBD临床医师在为患者进行病情评估时，必要时需 调阅原始内镜资料数据进行判断。1 .疾病严重程度:由于癌变发生的隐匿性和病情开展的长程性，无法仅使用1次内镜检查结 果推测后期开展为IBD相关癌变的风险。目前，炎症的累积负担是UC癌 变的独立危险因素，但对于内镜的炎症累积评估手段尚有
18、限。2 .狭窄性病变：伴有结直肠狭窄的UC患者有较高的癌变风险20。我国炎症性肠病诊 断与治疗的共识意见（2018年，北京）21指出，UC患者如果出现肠道 狭窄，结肠镜检查时建议行多部位活检以排除CACO克罗恩病患者长程小 肠狭窄性病变病史与其发生小肠癌有关，对于已达缓解期的患者出现有症 状且药物治疗无效的肠道狭窄，应密切排查小肠肿瘤22。3 .内镜监测新技术：既往对于IBD相关癌变的监测多使用白光内镜。近年来，临床出现了较多 新型内镜技术，如高清内镜、色素内镜、虚拟染色内镜、放大内镜和共聚 焦显微内镜等，通过更加清晰地显示病灶的超微结构和血管形态变化，提 高活检的准确度和针对性23,24。既
19、往meta分析显示，色素内镜下的异 型增生检出率是白光内镜的2倍25。当使用白光内镜检查时，应在既往有炎症的结肠黏膜处进行广泛、非靶向 活检；既往有异型增生或可疑区域需增加活检取材点。如使用高清内镜联 合色素内镜或虚拟染色内镜，那么不需要行常规非靶向活检。但如IBD患者 有异型增生或PSC病史，仍需考虑行非靶向活检24。（四）病理评估内镜下和病理炎症累积负担均是UC患者发生癌变的独立危险因素26。一项国外临床研究显示，病理炎症严重程度每上升1个等级，UC患者发 生结直肠癌的风险增加4.69倍27。近期，国外研究者通过累积组织学炎 症评分进行IBD相关异型增生的预测探索,发现组织学炎症负荷与UC
20、异 型增生发生风险显著相关28。患者的IBD病史、活检取材部位都有可能影响病理结果,为准确评估IBD 患者组织学炎症严重程度，应注意在规范书写病理申请单的同时注重临床 医师与病理医师的相互沟通。（五）影像学评估 计算机断层扫描或磁共振肠道成像是评估IBD相关癌变的重要手段，尤其 对结肠镜或小肠镜无法通过的肠道狭窄段的观察和诊断，以及在克罗恩病 患者小肠病变的随访检查中这2种检查方法均具有不可替代的作用29, 可协助鉴别狭窄病变（炎性狭窄、瘢痕性狭窄或癌相关狭窄），并可评估已 发生癌变患者的肿瘤转移情况。临床评估时机炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）21指出,所有病 程810年的
21、UC患者均应行CAC结肠镜筛查以确定病变范围。广泛结肠 炎患者自行CAC结肠镜筛查之后需每2年行结肠镜检查1次，从病程第 20年开始需每年行结肠镜检查1次。左半结肠炎患者从病程第15年起需 每2年行结肠镜检查1次。直肠炎患者无需进行结肠镜监测。合并PSC 的UC患者自确诊PSC起需每年行结肠镜检查1次。对于小肠克罗恩病患 者应重点监测小肠部位，结肠克罗恩病患者的癌变危险性与UC相近，其 监测方法与UC患者相同。对于全结肠或局部结肠切除术后患者，也应定期对结直肠保存局部进行监 测，假设连续监测无异型增生那么可延长监测时间间隔。全结直肠切除、回肠 储袋肛管吻合术后高危（如术前诊断异型增生、PSC、
22、黏膜萎缩、持续储袋 炎）患者需定期行储袋镜检查，并进行活检，假设无以上高危因素那么不推荐行 常规储袋监测L22。IBD相关异型增生和癌变的管理（-）IBD相关异型增生的管理IBD相关异型增生的早期发现和处理是降低IBD相关癌变发病率的关键因 素。根据内镜下表现分为内镜下可见异型增生和内镜下不可见异型增生, 内镜下可见异型增生分为息肉状和非息肉状异型增生。IBD相关异型增生 的组织病理学分类包括无异型增生、异型增生不确定、低级别异型增生和 高级别异型增生。通过结合免疫组织化学检查可协助判断有无异型增生（如 p53呈弥漫强阳性提示可能存在异型增生），但免疫组织化学检查结果不能 区分低级别与高级别异
23、型增生30。在诊断IBD相关异型增生时，建议2 位以上病理医师独立阅片，意见一致后做出诊断。对于单发息肉状异型增生病变建议行内镜下完整切除术后36个月应行 结肠镜检查，假设无异型增生，那么之后每年进行1次结肠镜检查。对于散发 非息肉状异型增生病变，如内镜下无法完整切除，建议行结肠切除术 24,31。如首次内镜检查未见病灶，但在随机活检中检出异型增生，建议IBD专科 内镜医师使用高清色素内镜进行复检，判断病变处边界是否清晰，并评估 手术指征。如行高清色素内镜复检后发现病灶，那么按照前述的内镜下可见 异型增生的方法进行处理。如仍未发现病灶，建议进行非靶向活检，如发 现多灶性异型增生或高级别异型增生，建议行结肠切除术24。OIBD相关癌变的管理1 .治疗：