最新单基因病-精品课件.ppt

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1、 第四章第四章 单基因遗传病单基因遗传病重点掌握单基因遗传病的遗传方式重点掌握单基因遗传病的遗传方式 及系谱特点及系谱特点掌握影响单基因遗传病分析的因素掌握影响单基因遗传病分析的因素掌握单基因遗传病发病风险的估计掌握单基因遗传病发病风险的估计遗传分析遗传分析：调查资料调查资料绘制系谱绘制系谱家家系回顾性分析系回顾性分析某一性状某一性状( (疾病疾病) )是否是否有遗传因素作用有遗传因素作用多个具有多个具有相同性状相同性状( (疾病疾病) )的家系的系谱的家系的系谱综合分析综合分析( (统计统计学处理学处理) )准确判断该性状准确判断该性状( (疾病疾病) )的遗的遗传因素及遗传方式传因素及遗传

2、方式6 6 显性遗传显性遗传: 致病基因有显性和隐性之致病基因有显性和隐性之 分分，若某个体在杂合子若某个体在杂合子(Aa)(Aa)能表现能表现 出与显性基因出与显性基因A A有关的性状或遗传病有关的性状或遗传病 时时，其遗传方式称为显性遗传其遗传方式称为显性遗传。 A A和和a a为一对等位基因为一对等位基因, ,基因基因A A的作用能的作用能表达出来表达出来，A A为显性基因为显性基因(dominant gene)(dominant gene)，基因基因a a的作用没有表达出来的作用没有表达出来，a a为隐性为隐性基因基因(recessive gene)(recessive gene)，其

3、遗传方式为隐其遗传方式为隐性遗传性遗传。 临床症状是表现出来的性状临床症状是表现出来的性状，称为称为表现表现型型(phenotype)(phenotype)。患者有短指患者有短指，正常人没有正常人没有短指短指，这是不同的表现型这是不同的表现型。控制各种表控制各种表现型的遗传组成称为现型的遗传组成称为基因型基因型(genotype)(genotype)。常常 染染 色色 体体X X 性性 染染 色色 体体显、隐性是针对女性显、隐性是针对女性, ,男性只有一条男性只有一条X X染色体染色体, ,在在Y Y染色染色体上没有相对应的等位基因体上没有相对应的等位基因, , 称为半合子称为半合子(hemi

4、zygote),(hemizygote),只有成对的等位基因中的一个基因只有成对的等位基因中的一个基因。二二 单基因病的分类单基因病的分类 据疾病基因所在染色体及该基因的性质分为据疾病基因所在染色体及该基因的性质分为 常染色体遗传常染色体遗传(autosomal inheritance)(autosomal inheritance) 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 ADAD单基因单基因 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 AR AR 遗传病遗传病 X-X-伴性遗传伴性遗传(X-linked inheritance)(X-linked inheritance) X- X-伴性显性遗传伴性显性遗传

5、 XD XD X- X-伴性隐性遗传伴性隐性遗传 XR XR Y- Y-伴性遗传伴性遗传(Y-linked inheritance)(Y-linked inheritance)三三 单基因病的遗传方式单基因病的遗传方式 单基因病涉及单个即一对等位基因发单基因病涉及单个即一对等位基因发 生突变所致的疾病生突变所致的疾病，按遗传方式分为按遗传方式分为 5 5种主要类型种主要类型。( (一一) )常染色体显性遗传常染色体显性遗传：与一种遗传性状与一种遗传性状 或遗传病有关的显性基因位于常染色或遗传病有关的显性基因位于常染色 体上体上，杂合时即可发病杂合时即可发病, ,这种遗传方式这种遗传方式 称为常

6、染色体显性遗称为常染色体显性遗。( (autosomal dominant autosomal dominant inheritance, inheritance, AD) AD)。 ADAD遗传病杂合子患者与正常人婚配遗传病杂合子患者与正常人婚配 患者患者AaAa A a A a 正常正常 a Aa a Aa 患者患者 aa aa 正常正常 亲代亲代aa a Aa aa a Aa 患者患者 aa aa 正常正常 子代表现型子代表现型 患者患者 正常正常 概率概率 概率比概率比 1 1 ： 1 11 1 婚配类型与子代发病风险婚配类型与子代发病风险 ADAD遗传病杂合子患者相互婚配遗传病杂合子

7、患者相互婚配 患者患者AaAa A a A a 患者患者 A AAA AA患者患者 AaAa患者患者 Aa a AaAa a Aa患者患者 aaaa正常正常 子代表现型子代表现型 纯合子纯合子 杂合子杂合子 正常正常 患者患者 患者患者 概率概率 1/4 2/4 1/4 1/4 2/4 1/4 概率比概率比 1 1 ： 2 2 ： 1 1 图图4-1 19034-1 1903年年FarabeeFarabee报道的短指症家系报道的短指症家系 (AD(AD遗传病遗传病) )的系谱的系谱 4/11 7/12 9/1616/332 AD2 AD遗传病的特点遗传病的特点1)1)致病基因位于常染色体上，其

8、遗传与性别无关，致病基因位于常染色体上，其遗传与性别无关， 男女患病机会均等。男女患病机会均等。2)2)患者双亲中必有一个患病，但绝大多数为杂合患者双亲中必有一个患病，但绝大多数为杂合 子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生 新的基因突变。新的基因突变。3)3)患者同胞中约有患者同胞中约有1/21/2的可能性为患者，子代中有的可能性为患者，子代中有 1/21/2将发病，患者每生育一次，都有将发病，患者每生育一次，都有1/21/2的风险生的风险生 出该病患儿。出该病患儿。4)4)系谱中可见本病连续传递，几代都有患者。系谱中可见本病连续传递，几代都有患

9、者。3 3 分类分类1)1)完全显性遗传完全显性遗传：凡是致病基因杂合凡是致病基因杂合 状态状态(Aa)(Aa)表现出像纯合子表现出像纯合子(AA)(AA)一样一样 的显性性状或遗传病者的显性性状或遗传病者，称为完全称为完全 显性遗传显性遗传(complete dominance)(complete dominance)。特点：本症为较特点：本症为较常见的手常见的手( (足足) )部部畸形，由于骨骺畸形，由于骨骺端过早闭合形成端过早闭合形成短宽的管状骨，短宽的管状骨，致使手指致使手指( (足趾足趾) )变短。变短。短指症短指症(brachydactyly)是是ADAD遗传。其基因型有纯合子遗传

10、。其基因型有纯合子(AA)(AA)和杂合子和杂合子(Aa)(Aa)，它们在临床表现上无区别它们在临床表现上无区别，为完全显性为完全显性。图图4-24-2短指症举例短指症举例图图4-3 4-3 一例短指一例短指( (趾趾) )症系谱症系谱 4/94/9 7/127/12 例例2 2：MarfanMarfan综合征综合征 纤维蛋白原的缺陷引起骨骼纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管心血管、眼的症状眼的症状。 致病基因定位于致病基因定位于15q15q14-2114-21,FBN,FBN1 1基因长约基因长约110kb,65110kb,65个外显子个外显子。图图4-4 4-4 MarfanMarfan综合

11、征患者的手综合征患者的手图图4-5 4-5 MarfanMarfan综合征患者综合征患者 脊柱侧凸脊柱侧凸正常脊柱正常脊柱漏斗胸漏斗胸鸡胸鸡胸图图4-6 4-6 MarfanMarfan综合征患者综合征患者 2)2)不完全显性遗传不完全显性遗传(incomplete dominance inheritance): (incomplete dominance inheritance): 指杂合子指杂合子DdDd表现介于显性纯合子表现介于显性纯合子DDDD和隐和隐 性纯合子性纯合子dddd的表型之间的表型之间。软骨发育不全软骨发育不全：患者多为杂合子患者多为杂合子，80%80% 为新突变的基因所致

12、为新突变的基因所致。本病主要由于长本病主要由于长 骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影影 响了骨的生长所致响了骨的生长所致。纯合子纯合子(AA)(AA)患者病情严重，多在胎儿期或新患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，杂合子生儿期死亡，杂合子(Aa)(Aa)患者发育成软骨发患者发育成软骨发育不全性侏儒。罕见的纯合子患者因骨骼严育不全性侏儒。罕见的纯合子患者因骨骼严重畸形，胸廓狭小而呼吸窘迫及脑积水在胚重畸形，胸廓狭小而呼吸窘迫及脑积水在胚胎时死亡。胎时死亡。临床表现：躯体矮小，四肢短小的侏儒。躯临床表现：躯体矮小，四肢短小的侏儒。躯干长，腰椎明显后突，四肢管状骨短

13、粗，骨干长，腰椎明显后突，四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺愈合出现延迟，膝内翻，肘皮质增厚，骨骺愈合出现延迟，膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。特征性面容：伸展受限，手指呈车轮状张开。特征性面容：头大额突出，面中部发育不良。头大额突出，面中部发育不良。基因定位：基因定位：4p4p16.3 16.3 成纤维细胞生长因子受体成纤维细胞生长因子受体3 3基因基因(FGF(FGF3 3) )突变，突变，FGFFGF3 3含含1919个外显子，个外显子，11381138位位G GC C，380380位甘氨酸位甘氨酸精氨酸精氨酸发病。发病。 插图插图图图4-74-7软骨发育不软骨发育不全患者的外观全患

14、者的外观图图4-8 4-8 软骨发育不全的系谱软骨发育不全的系谱图图4-9 4-9 软骨发育不全患者软骨发育不全患者图图4-10 4-10 软骨发育不全患者的手软骨发育不全患者的手 地中海贫血地中海贫血: : A AA A为正常个体，为正常个体，0 0为致病基因为致病基因。0 00 0病情严重病情严重，出出生后即严重贫血生后即严重贫血，肝肝脾肿大脾肿大，生长缓慢生长缓慢，反应迟钝反应迟钝。0 0A A病病情较轻情较轻。图图4-11 地中海贫血患儿照片地中海贫血患儿照片3)3)共显性：一对常染色体上的等位基因共显性：一对常染色体上的等位基因， 没有显性和隐性的区别没有显性和隐性的区别，在杂合状态

15、时在杂合状态时， 两种基因都能表达两种基因都能表达，分别独立地产生基分别独立地产生基 因产物因产物，这种遗传方式称为共显性遗传这种遗传方式称为共显性遗传 (codominace inheritance)(codominace inheritance)。 MNMN血型：血型：4q4q28-3128-31 等位基因等位基因 M N M N 基因型基因型 MM MN NNMM MN NN 表现型表现型 MM MN NNMM MN NN4)4)复等位基因：在一个群体中，一个特定基复等位基因：在一个群体中，一个特定基 因座上的基因有三种或三种以上，有时可因座上的基因有三种或三种以上，有时可 达数十种达数

16、十种, ,每一个人只有其中的任何两个每一个人只有其中的任何两个 等位基因等位基因。ABOABO血型：血型：9q9q3434等位基因：等位基因：I IA A、I IB B、i i； I IA A、I IB B 对对i i为显性，为显性， i i为隐性为隐性基因型：基因型：I IA AI IA A I IA Ai Ii IB BI IB BI IB Bi Ii IA AI IB B ii ii 表现型：表现型： A A B B AB AB O OI IA A编码乙酰半乳糖胺转移酶编码乙酰半乳糖胺转移酶, ,后者将乙酰半乳后者将乙酰半乳糖胺转移到糖胺转移到H H物质上形成物质上形成A A抗原抗原 I

17、 IA AI IA A、I IA Ai i 红细胞膜上产生红细胞膜上产生A A抗原抗原 A A型型 I IB B编码半乳糖胺转移酶编码半乳糖胺转移酶, ,后者将半乳糖胺转移后者将半乳糖胺转移到到H H物质上形成物质上形成B B抗原抗原 I IB BI IB B、I IB Bi i 红细胞膜上产生红细胞膜上产生B B抗原抗原 B B型型 ii ii 红细胞膜不产生红细胞膜不产生A A、B B抗原抗原 O O型型 I IA AI IB B 红细胞膜上产生红细胞膜上产生A A、B B抗原抗原 ABAB型型 5)5)不规则显性不规则显性：带有显性基因的个体理带有显性基因的个体理 应发病应发病，但有些杂

18、合子但有些杂合子(Aa)(Aa)并不发病并不发病， 可能是受修饰基因等因素的影响不表可能是受修饰基因等因素的影响不表 现出临床症状而不外显现出临床症状而不外显，在系谱中出在系谱中出 现隔代遗传的现象现隔代遗传的现象，称为不规则显性称为不规则显性 (irregular dominance)(irregular dominance)。修饰基因修饰基因(modifier gene)(modifier gene)：本身没有表本身没有表 型效应型效应，但能对主基因发生影响但能对主基因发生影响。主基因主基因修饰基因修饰基因所决定的性状表达完全，所决定的性状表达完全， 作用增强。作用增强。主基因主基因修饰基

19、因修饰基因所决定的性状表达不完所决定的性状表达不完 全或得不到表达全或得不到表达，作用削弱作用削弱。各种影响性状发育的环境因素也可作各种影响性状发育的环境因素也可作 为一种修饰因子影响主基因的表达为一种修饰因子影响主基因的表达。表现度表现度：即具有相同基因型的个体由于即具有相同基因型的个体由于不同的遗传背景和环境因素影响不同的遗传背景和环境因素影响，在性状在性状和疾病的表现程度可有显著的差异称为和疾病的表现程度可有显著的差异称为表现度表现度(expressivity)(expressivity)。 图图4-12 4-12 一例成骨不全病例系谱一例成骨不全病例系谱 显性基因完全不能表达的个体称显

20、性基因完全不能表达的个体称顿挫型顿挫型 (form frustrate)(form frustrate)。顿挫型的存在使致病顿挫型的存在使致病 基因基因(A)(A)不外显不外显，显性基因在杂合状态时显性基因在杂合状态时 是否得到表现，可用外显率来衡量是否得到表现，可用外显率来衡量。外显率外显率(penetrance)(penetrance)指指一个群体中一个群体中显性显性 基因能形成相应表现型的比例，一般用基因能形成相应表现型的比例，一般用 百分率百分率( () )表示。表示。显性基因显性基因100100表现出相应性状表现出相应性状 完全外显完全外显显性基因显性基因部分表现出相应性状部分表现出

21、相应性状 不完全外显不完全外显 图图4-13 4-13 一例慢性进行舞蹈病一例慢性进行舞蹈病(AD)(AD)系谱系谱1 1是顿挫型，虽未发病仍将致病基因传给后代是顿挫型，虽未发病仍将致病基因传给后代 3/3 4/7 3/16 一般外显率高者可达一般外显率高者可达7070-80-80，低者，低者只有只有2020-30-30。当计算外显率时应搜集。当计算外显率时应搜集较多的家系汇总分析才符合实际情况。较多的家系汇总分析才符合实际情况。6)6)延迟显性：是指某些带有显性致病延迟显性：是指某些带有显性致病 基因的杂合子，在生命的早期不表基因的杂合子，在生命的早期不表 现出相应症状，当发育到一定年龄现出

22、相应症状，当发育到一定年龄 时，致病基因的作用才表现出来。时，致病基因的作用才表现出来。慢性进行性舞蹈病慢性进行性舞蹈病(Huntington(Huntington舞蹈病舞蹈病):):是一种延迟显性遗传的疾病。是一种延迟显性遗传的疾病。 2020岁岁 1 1发病发病杂合子杂合子(Aa) (Aa) 4040岁岁 3838发病发病 6060岁岁 9494发病发病 慢性进行性舞蹈病慢性进行性舞蹈病 基因：基因：4p4p16.316.3 基因的编基因的编 码区内码区内(CAG)(CAG)n n 正常人正常人 n=9-34n=9-34，患者，患者 n36n36 大脑基底神经节变性导大脑基底神经节变性导

23、致进行性加重的不自主致进行性加重的不自主 舞蹈样动作舞蹈样动作，进行性加进行性加 重的智能障碍重的智能障碍、痴呆痴呆。4-14 4-14 慢性慢性进行性舞蹈病进行性舞蹈病 图图4-15 4-15 一例慢性进行舞蹈病系谱一例慢性进行舞蹈病系谱 延迟显性的延迟显性的特点是最年轻一代的患者比例常不足特点是最年轻一代的患者比例常不足1/21/2。上图。上图的第的第代患者仅代患者仅3/163/16 3/3 4/7 3/16家族性多发性结肠息肉也是延迟显家族性多发性结肠息肉也是延迟显 性遗传病性遗传病。该病患者的结肠壁上有该病患者的结肠壁上有 许多大小不等的息肉许多大小不等的息肉，临床的症状临床的症状 为

24、便血并伴粘液为便血并伴粘液。3535岁前后，结肠岁前后，结肠 息肉可恶化成结肠癌。息肉可恶化成结肠癌。 图图4-16 结肠息肉系谱结肠息肉系谱 图图4-17 4-17 结肠息肉结肠息肉 4 常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例 Huntington舞蹈病舞蹈病 MarfanMarfan综合征综合征发病年龄发病年龄 30-4530-45岁岁 缓慢起病缓慢起病累及器官累及器官 中枢神经系统中枢神经系统 骨骼骨骼, ,心血管系统心血管系统, ,眼晶状体。眼晶状体。病理改变病理改变 大脑基底神经节变性大脑基底神经节变性, ,广泛脑广泛脑 视网膜剥离视网膜剥离, ,心血管系统损害中最常心血管系统

25、损害中最常 萎缩萎缩( (层状核层状核, ,豆状核豆状核, ,额叶额叶) ) 见的是二尖瓣功能障碍见的是二尖瓣功能障碍, ,主动脉瘤，主动脉瘤，临床表现临床表现 进行性加重的舞蹈样不自主进行性加重的舞蹈样不自主 身体瘦高身体瘦高, ,肢长肢长, ,躯体上半与下半比例躯体上半与下半比例 运动运动, ,智能障碍智能障碍痴呆痴呆 降低降低, ,两臂伸长的长度大于身高两臂伸长的长度大于身高, ,手手 指如蜘蛛样指如蜘蛛样. .颅骨长而细颅骨长而细, ,硬颚高拱硬颚高拱, , 常见鸡胸或漏斗胸常见鸡胸或漏斗胸, ,可见高度近视可见高度近视 眼晶状体脱位等眼晶状体脱位等. .基因定位基因定位 4q4q16

26、.316.3 15q 15q21.121.1 编码编码Huntington蛋白的基因蛋白的基因 由编码由编码fibrillin-fibrillin-基因突变所致基因突变所致. .该该 其编码区其编码区5 5 端端 CAGCAG的动态突的动态突 基因突变在不同的病例中存在明显基因突变在不同的病例中存在明显 变导致疾病发生变导致疾病发生, ,正常人正常人CAGCAG重重 的差异的差异, ,有外显子缺失有外显子缺失, ,单碱基的置单碱基的置 复复9-349-34次次, Huntington, Huntington舞蹈病舞蹈病 换与颠换换与颠换, ,终止密码突变等终止密码突变等 患者大于患者大于363

27、6次次, ,可超过可超过120120次次. . ( (二二) )常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传：控制遗传性状或遗控制遗传性状或遗 传病的基因位于常染色体上传病的基因位于常染色体上，在杂合时在杂合时 不表现相应性状不表现相应性状，当基因型为隐性基因当基因型为隐性基因 纯合子纯合子(aa)(aa)时才表现时才表现，称为常染色体隐称为常染色体隐 性遗传性遗传( (autosomalrecessive inheritanceautosomalrecessive inheritance AR) AR)。 这种致病基因所致的疾病称为常染色体这种致病基因所致的疾病称为常染色体 隐性遗传病隐性遗传病。 携带

28、者携带者(carrier)(carrier)：表型正常而带有隐性致表型正常而带有隐性致 病基因的杂合子病基因的杂合子。 1 1 婚配类型与子代发病风险婚配类型与子代发病风险 ARAR遗传病携带者相互婚配遗传病携带者相互婚配 携带者携带者DdDd D d D d 携带携带 D DDD DD正常正常 DdDd携带者携带者 者者DdDd d Dd d Dd携带者携带者 dddd患者患者 子代表现型子代表现型 正常正常 携带者携带者 患者患者 概率概率 1/4 2/4 1/41/4 2/4 1/4 概率比概率比 1 1 ： 2 : 12 : 1 2/3 2/3 ARAR遗传病携带者与正常者婚配遗传病携

29、带者与正常者婚配 携带者携带者DdDd D d D d 正常正常 D DD D DD 正常正常 DdDd携带者携带者 亲代亲代 DD D DD DD D DD 正常正常 DdDd携带者携带者 子代表现型子代表现型 正常正常 携带者携带者 概率概率 概率比概率比 1 1 ： 1 1 ARAR遗传病携带者与患者婚配遗传病携带者与患者婚配 患者患者dddd d d d d 携带携带 D DdD Dd携带者携带者 DdDd携带者携带者 者者DdDd d dd d dd 患者患者 dddd患者患者 子代表现型子代表现型 患者患者 携带者携带者 概率概率 概率比概率比 1 1 ： 1 1图图4-15 4-

30、15 一例白化病一例白化病(AR(AR遗传病遗传病) )系谱系谱2 AR2 AR遗传病的特点遗传病的特点1)1)基因位于常染色体上基因位于常染色体上，发病与性别无关发病与性别无关，男女男女发病机会均等发病机会均等。2)2)系谱中系谱中，患者的分布往往是散在的患者的分布往往是散在的，通常看不通常看不到连续传递现象到连续传递现象, ,有时系谱中甚至只有先证者一有时系谱中甚至只有先证者一个患者个患者。3)3)患者双亲可以无病而肯定是携带者患者双亲可以无病而肯定是携带者4)4)近亲婚配时近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率比非子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高得多近亲婚配者高得多。图图4-16

31、4-16 白化病家庭白化病家庭囊性纤维化囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)(cystic fibrosis,CF)：ARAR基因定位：基因定位：7q 7q 白人中基因携带者占白人中基因携带者占3%3%，主要累及器官：胰腺和肺主要累及器官：胰腺和肺, ,破坏胰腺外分泌功破坏胰腺外分泌功能能，累及支气管腺体累及支气管腺体，导致慢性支气管炎及肺导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿部感染合并肺气肿，胆道系统阻塞引起胆汁性胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化肝硬化，累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻。图图4-17 4-17 囊性纤维化患者囊性纤维化患者3 ARAR遗传病

32、分析时应注意的问题遗传病分析时应注意的问题1)1)确认偏倚与效正确认偏倚与效正(weinberg(weinberg先证者法先证者法) ) ADAD遗传病：父遗传病：父( (母母) )一方患病，子女中有一个或一方患病，子女中有一个或一个以上患病人数或无患病人数均可被确认，一个以上患病人数或无患病人数均可被确认，所得数据较为完整所得数据较为完整, ,称为完全确认称为完全确认(complete (complete ascertainment)ascertainment)，这个数据将接近于这个数据将接近于1 1：1 1。 ARAR遗传病：夫妇均为遗传病：夫妇均为ARAR遗传病的携带者时遗传病的携带者时

33、若只生一个或少数几个孩子，所生的孩子没有若只生一个或少数几个孩子，所生的孩子没有患病患病( (机率为机率为3/4)3/4)，他们不会来就诊，不被列入，他们不会来就诊，不被列入医生的统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检医生的统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检, ,称为不完全确认或截短确认称为不完全确认或截短确认(truncate (truncate ascertainment)ascertainment)。如果患了某种如果患了某种ARAR遗传病的患儿遗传病的患儿( (机率为机率为1/4)1/4)到医院就诊，被列入医生的统计范畴，对只生到医院就诊，被列入医生的统计范畴，对只生一个或第一个孩子即为患者

34、的家庭，医生统计一个或第一个孩子即为患者的家庭，医生统计的比例为的比例为100%100%，比例偏高。因此在计算，比例偏高。因此在计算ARAR遗传遗传病同胞的发病比例时，应采用一种校正方法病同胞的发病比例时，应采用一种校正方法：(weinberg (weinberg 先证者法先证者法) )。 a(r-1) a(r-1) C = C = a(s-1) a(s-1) c: c:校正比例校正比例 a:a:先证者人数先证者人数 r:r:同胞中受累人数同胞中受累人数 s:s:同胞人数同胞人数1111个家庭个家庭) ) s(同胞同胞 r(同胞中同胞中 a(先证先证 a (r-1) a(s-1) 人数人数 )

35、 受累人数受累人数) 者人数者人数) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3 23 14 11 3 12在在2323个同胞中，发病个同胞中，发病1414人，患病比例人，患病比例14/23=0.608714/23=0.6087，大大高于期望值，大大高于期望值0.250.25按公式：按公式： a(r-1) 3 a(r-1) 3 C = = = 0.25 C = = = 0.25 a(s-1) 12 a(s-1) 12 4

36、 4 亲缘系数和近亲结婚亲缘系数和近亲结婚亲缘系数亲缘系数(coefficient of relationship of(coefficient of relationship of kinship) kinship)：有共同祖先的两个人有共同祖先的两个人，在某在某 一基因座上具有同一基因的概率一基因座上具有同一基因的概率。近亲结婚近亲结婚(consanguineous marriage)(consanguineous marriage)：两两 个个体在几代之内曾有共同祖先的个个体在几代之内曾有共同祖先的 婚配婚配，一般追述到一般追述到3-43-4代代。 亲级与亲缘系数亲级与亲缘系数 与先证者

37、的亲缘关系与先证者的亲缘关系 亲缘系数亲缘系数 同卵双生同卵双生 1 1 一级亲（父母，同胞一级亲（父母，同胞，子女）子女） 1/21/2 二级亲二级亲(外外 祖父母祖父母，叔姑叔姑, ,舅姨舅姨， 1/4 1/4 半同胞半同胞，侄侄/ /甥甥， 外外 孙子女）孙子女） 三级亲三级亲( (曾曾 外外 祖父母祖父母, ,曾曾 外外 1/8 1/8 孙子女孙子女, ,一级表亲一级表亲) ) 1/150 1/1501/81/900001/4800图图4-18 4-18 以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症ARAR的发病率的发病率群体中携带者频率群体中携带者频率 2Aa

38、2Aa1/1501/150121231122435 5 常染色体隐性遗传病发病估计常染色体隐性遗传病发病估计1)1)家族无患者时发病风险的估计家族无患者时发病风险的估计例例1：以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症：以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症(AR)的的发病率群体中携带者频率发病率群体中携带者频率 2Aa1/150设表兄设表兄2为为Dd，他的隐性基因，他的隐性基因d来自外祖父来自外祖父1的的概率是概率是1/21/2=1/4外祖父外祖父1把把d传给外孙女传给外孙女3的概率是的概率是1/21/2=1/4外祖父把外祖父把d同时传给同时传给2和和3的概率为的概率为(1/21/2)(1/21/2)=

39、1/16外祖母把外祖母把d同时传给同时传给2和和3的概率为的概率为(1/21/2)(1/21/2)=1/162为杂合子为杂合子Dd时，时，3同时为杂合子同时为杂合子Dd的概率为的概率为(1/21/2)(1/21/2)(1/21/2)(1/21/2)=1/8姨表兄妹的亲缘系数为姨表兄妹的亲缘系数为1/8已知杂合子婚配时，出生隐性遗传病患儿的概已知杂合子婚配时，出生隐性遗传病患儿的概 率为率为1/4 半乳糖血症在人群中的杂合子的携带率为半乳糖血症在人群中的杂合子的携带率为1/150 若随机婚配若随机婚配：两个杂合子婚配概率为：两个杂合子婚配概率为1/1501/150 生出患儿的机率：生出患儿的机率

40、：1/1501/1501/4=1/90000姨表兄妹婚配姨表兄妹婚配：两个杂合子婚配概率为：两个杂合子婚配概率为1/1501/8 生出患儿的机率：生出患儿的机率：1/1501/81/4=1/4800 例例2：设隐性致病基因：设隐性致病基因a，正常显性基因，正常显性基因A，若，若群体中某群体中某AR的发病率为的发病率为10-4，根据，根据Hardy-Weinberg 平衡定律：平衡定律： A+a=1 A2+2Aa+a2=1 发病率发病率=a2=10-4 a=0.01 显性基因显性基因A=1-a=1-0.01=0.99 群体中携带者频率群体中携带者频率=2Aa=20.990.011/50 随机婚配

41、时：夫妇双方同为携带者的概率为：随机婚配时：夫妇双方同为携带者的概率为： (2Aa)2=(1/50)2 双亲同为携带者，其子女发病的概率为双亲同为携带者，其子女发病的概率为1/4 故子女的发病风险为故子女的发病风险为(1/50)2(1/4)= 1/10000 近亲婚配，表兄妹同为携带者的可能性为近亲婚配，表兄妹同为携带者的可能性为(1/50)(1/8) 子女的发病风险为子女的发病风险为(1/50)(1/8)(1/4)=1/1600 2112345121图图4-194-19：上一代有先证者，近亲婚：上一代有先证者，近亲婚配后子女中配后子女中ARAR病的发病风险估计病的发病风险估计5 为先证者，为

42、先证者，2 2和和3 3为携带者为携带者的机率为的机率为2/32/3，1 1和和2 2为携带者的为携带者的机机率为率为1/3,1/3,1 1发病的机率为：发病的机率为：1/31/31/31/31/41/4=1/36=1/362) 2) 家族有患者时发病风险的估计家族有患者时发病风险的估计上一代有先证者，近亲婚配后子女中上一代有先证者，近亲婚配后子女中ARAR病的发病的发 病风险估计病风险估计 2112345121同代有先证者同代有先证者，近亲婚配后近亲婚配后，子女中子女中ARAR病的病的 发病风险发病风险估计估计31 1为先证者，为先证者，2 2为携为携带者的带者的机机率为率为2/32/3，2

43、为携带者，为携带者，3 3为携带者为携带者的机率为的机率为1/21/2，3 3为携为携带者的机率为带者的机率为1/41/4，1 1发病的机率为：发病的机率为：2/32/31/41/41/4=1/241/4=1/24图图4-214-21：同代有先证者，近亲婚：同代有先证者，近亲婚配后子女中配后子女中ARAR病的发病风险估计病的发病风险估计下一代有先证者，近亲婚配后子女中下一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病病 的发病风险的发病风险1 1为先证者，为先证者，2 2肯定肯定是携带者，是携带者，3 3是是2的的同胞，同胞，3是携带者机是携带者机率为率为1/21/2，4 4是是2 2的的表姐妹，她是携带

44、者表姐妹，她是携带者机率为机率为1/81/8。3 3和和4 4婚后所生子女婚后所生子女ARAR病的病的发病风险为：发病风险为：1/21/21/81/81/4=1/641/4=1/64图图4-22 -22 下一代有先证者，近亲婚配下一代有先证者，近亲婚配后子女中后子女中ARAR病的发病风险病的发病风险7 常染色体隐性遗传病举例常染色体隐性遗传病举例婴儿黑蒙性白痴婴儿黑蒙性白痴(Tay-Sach) 先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 -珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 同型胱胺酸尿症同型胱胺酸尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症 丙酮酸激酶缺乏症丙酮酸激酶缺乏症尿黑酸尿症尿黑酸尿症 Friedr

45、eich家族性共济失家族性共济失调调半乳糖血症半乳糖血症 家族性非容血性黄胆家族性非容血性黄胆肝豆状核变性肝豆状核变性 粘多糖累积症粘多糖累积症型型遗传性肺气肿遗传性肺气肿 纤维蛋白原纤维蛋白原( (第一因子第一因子) )血浆活酶前体血浆活酶前体( (第第因子因子) ) 缺乏症缺乏症 缺乏症缺乏症( (三三)X)X连锁显性遗传病连锁显性遗传病：决定某种性状决定某种性状或疾病的基因位于或疾病的基因位于X X染色体上染色体上，基因是基因是显性的显性的，这种遗传病的遗传方式称为这种遗传病的遗传方式称为X X连锁显性遗传或连锁显性遗传或X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病(X-(X-linked dom

46、inant inheritance linked dominant inheritance XDXD) )。 1 1 婚配类型与子代发病风险婚配类型与子代发病风险 XDXD遗传病杂合子女性患者与正常男性婚配遗传病杂合子女性患者与正常男性婚配 正常男性正常男性XYXY X Y X Y 杂合子杂合子 X XR R X XR RX X患者患者 X XR RY Y患者患者 女性患女性患 者者X XR RX X XXX X XX正常正常 XYXY正常正常 子代表子代表 正常正常 杂合子女杂合子女 正常正常 男性男性 现型现型 女性女性 性患者性患者 男性男性 患者患者 概率概率 1/4 1/4 1/4

47、1/4 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比概率比 1 1 ： 1 1 ： 1 1 ： 1 1 XDXD遗传病半合子男性患者与正常女性婚配遗传病半合子男性患者与正常女性婚配 半合子男性患者半合子男性患者X XR RY Y X XR R Y Y 正常正常 X X X XR RX X患者患者 XYXY正常正常 女性女性 XX X XXX X XR RX X患者患者 XYXY正常正常 子代表现型子代表现型 杂合子女性患者杂合子女性患者 正常男性正常男性 概率概率 1/2 1/2 1/2 1/2 概率比概率比 1 1 ： 1 1图图4-23 -23 抗维生素抗维生素D性佝偻病性佝偻病 (XDXD遗传

48、病遗传病)家系图家系图抗维生素抗维生素D D性佝偻病性佝偻病2 XD2 XD遗传病的遗传特征遗传病的遗传特征1)1)系谱中女性患者多于男性系谱中女性患者多于男性( (约多一倍，前者约多一倍，前者病情常较轻病情常较轻) )。2)2)患者双亲中必有一方患病，致病基因的传递患者双亲中必有一方患病，致病基因的传递具交叉遗传特点。如果双亲无病，则来源于新具交叉遗传特点。如果双亲无病，则来源于新的突变。的突变。3)3)男性患者的女儿全部发病，儿子均正常，女男性患者的女儿全部发病，儿子均正常，女性患者的子女中，各有性患者的子女中，各有1/21/2发病。发病。4)4)可见连续几代中都有患者，连续传递。可见连续

49、几代中都有患者，连续传递。交叉遗传交叉遗传(cross inheritance)(cross inheritance)：X X连锁遗传连锁遗传中男性的致病基因只能从母亲传来中男性的致病基因只能从母亲传来，也也只能传给女儿只能传给女儿，不存在男性向男性传递不存在男性向男性传递，称为交叉遗传称为交叉遗传。 低磷酸盐血症低磷酸盐血症( (抗抗维生素维生素D D佝偻病佝偻病) ) 身材矮小身材矮小, ,可伴有可伴有佝偻病或骨质疏松佝偻病或骨质疏松症的各种表现症的各种表现图图4-244-24 低磷酸盐血症患者低磷酸盐血症患者图图4-254-25遗传性肾炎遗传性肾炎(XD(XD遗传病遗传病) )家系图家系

50、图遗传性肾炎遗传性肾炎( (四四) ) X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病：与一种性状或遗传与一种性状或遗传病有关的基因位于病有关的基因位于X X染色体上，基因是隐性的染色体上，基因是隐性的，并随着并随着X X染色体的行为而传递染色体的行为而传递，其遗传方式称其遗传方式称为为X X连锁隐性遗传或连锁隐性遗传或X X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病(X-(X-linked recessive inheritance,linked recessive inheritance,XRXR) )。 1 1 婚配类型与子代发病风险婚配类型与子代发病风险 XRXR遗传病正常男性与女性携带者婚配遗传病正常男性与女性携