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1、第一节第一节 单基因遗传的基本概念和研究方法单基因遗传的基本概念和研究方法(pedigree analysis)(pedigree analysis)n系谱系谱 从先证者入手，追溯调查其所有家从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系、旁系亲属）的某种遗传病族成员（直系、旁系亲属）的某种遗传病（或性状）分布及婚姻、生育等资料，并（或性状）分布及婚姻、生育等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。按一定格式将这些资料绘制而成的图解。n先证者（先证者（probandproband） 是家族中第一个被医是家族中第一个被医生或遗传研究者发现的某种遗传病患者或生或遗传研究者发现的某种遗传病患者或具有
2、某种性状的成员。具有某种性状的成员。（二）不完全显性（二）不完全显性( (半显性半显性遗传遗传) ) 杂合子（杂合子（AaAa）患者的患者的表型介于显性纯合子（表型介于显性纯合子（AAAA）患者和隐性纯合子（患者和隐性纯合子（aaaa）正常人之间，称为不完全正常人之间，称为不完全显性遗传（显性遗传（incomplete incomplete dominant inheritancedominant inheritance）。）。如软骨发育不全症。如软骨发育不全症。一个多指的系谱一个多指的系谱（三）不规则显性遗传（三）不规则显性遗传影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 杂合子（杂
3、合子（AaAa）在不同条件下，可以表现在不同条件下，可以表现为显性，也可以表现为隐性，使这种显性遗为显性，也可以表现为隐性，使这种显性遗传方式有些不规则，称为不规则显性遗传传方式有些不规则，称为不规则显性遗传（irregular dominant inheritanceirregular dominant inheritance）。）。 不规则显性是由于遗传背景和环境因素不规则显性是由于遗传背景和环境因素相互作用，使基因在表达过程中出现不同的相互作用，使基因在表达过程中出现不同的外显率和表现度。外显率和表现度。影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素外显率（外显率（penetran
4、ce)penetrance) 是指群体中有致病基因的个体，表现是指群体中有致病基因的个体，表现出相应病理表型人数的百分率。如果有致出相应病理表型人数的百分率。如果有致病基因的个体病基因的个体100100表现出相应的表型，就表现出相应的表型，就称为完全显性遗传。未外显的个体称为钝称为完全显性遗传。未外显的个体称为钝挫型（挫型（forme-frusteforme-fruste）。）。钝挫型个体虽然钝挫型个体虽然表型正常，但携带有致病基因，仍可将致表型正常，但携带有致病基因，仍可将致病基因按病基因按1/2 1/2 的机率传给下代。的机率传给下代。影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素表
5、现度（表现度（expressivityexpressivity） 指一种致病基因的表达程度，可以有指一种致病基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同，称为可变的轻度、中度和重度的不同，称为可变的表现度。表现度。Marfan综合征综合征 成骨不全成骨不全影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 并指的表现度并指的表现度影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素（四）共显性遗传（四）共显性遗传 ABO血型系统基因型和遗传特征血型系统基因型和遗传特征 基基 因因 型型 红细胞表面抗原红细胞表面抗原 血清中抗体血清中抗体 血血 型型 IAIA、IAi A A IBIB、IBi
6、 B B IAIB A 、B AB ii Oii ii I IA Ai i I IB Bi Ii IA AI IB B iiii 不同基因型的婚配类型如下：不同基因型的婚配类型如下：i iI IA AI IB Bi iI IA AI IB Bi iI IA AI IB BI IA Ai iI IB Bi iI IB Bi iI IA Ai i影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 双亲和子女间双亲和子女间ABO血型的遗传关系血型的遗传关系 双亲血型双亲血型 子女中可能有的血型子女中可能有的血型 子女中不可能有的血型子女中不可能有的血型 AA A、O B、AB AO A、O B、A
7、B AB A、B、AB、O - AAB A、B、AB O BB B、O A、AB BO B、O A、AB BAB A、B、AB O ABO A、B AB、O ABAB A、B、AB O OO O A、B、AB三、延迟显性（三、延迟显性（delayed dominancedelayed dominance） 杂合子（杂合子（AaAa）幼年时期致病基因（幼年时期致病基因（A A）并不并不表达，达到一定年龄后，其作用才表达出来表达，达到一定年龄后，其作用才表达出来。 例如：家族性多发性结肠息肉例如：家族性多发性结肠息肉影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 1 2 3 4 1 2 3
8、4 5 6 7 8 9 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5家族性多发性结肠癌家族性多发性结肠癌影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 一种疾病是由于位于常染色体上的隐性一种疾病是由于位于常染色体上的隐性致病基因的纯合（致病基因的纯合（aaaa）而导致发病，其遗传而导致发病，其遗传方式为常染色体隐性遗传，这种疾病称常染方式为常染色体隐性遗传，这种疾病称常染色体隐性遗传病（色体隐性遗传病（autosomal recessive autosomal recessive disease, ARdisease, AR）。）。常染色体隐性遗传常
9、染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 ARAR杂合子（杂合子（AaAa）本身并不发病，但携带本身并不发病，但携带有致病基因并能将该基因传递给后代，称携带有致病基因并能将该基因传递给后代，称携带者。者。ARAR家系中最常见的婚配类型是两个携带者家系中最常见的婚配类型是两个携带者婚配。所生子女中，将有婚配。所生子女中，将有1/4 1/4 的个体患病；表的个体患病；表现型正常的子女中，有现型正常的子女中，有2/32/3的可能是携带者。的可能是携带者。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 常染色体隐性遗传的系谱特征常染色体隐性遗传的系谱特征 1. 1.患者
10、的双亲表型正常，但都是携带者。患者的双亲表型正常，但都是携带者。 2. 2.患者同胞中约患者同胞中约1/41/4发病，男女发病机会均等。发病，男女发病机会均等。 3. 3.不连续传递。不连续传递。 4. 4.近亲婚配的子代中发病风险增高。近亲婚配的子代中发病风险增高。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传AR分析时应注意的两个问题分析时应注意的两个问题1. 临床对患者同胞发病风险的统计常比预临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的期的1/41/4高。高。2. 近亲结婚明显提高近亲结婚明显提高AR病的发病风险。病的发病风险。 完全确认完全确认(complete ascertainment)(comple
11、te ascertainment)：在：在ADAD家家系中，父母一方发病，子女中有系中，父母一方发病，子女中有1 1个以个以上患病的人或没有发病的人都可以被确上患病的人或没有发病的人都可以被确认，所得数据完整。认，所得数据完整。不完全确认不完全确认(incomplete ascertainment)(incomplete ascertainment)：又：又称截短确认。在称截短确认。在ARAR家系中，父母均为家系中，父母均为携带者，子女中有携带者，子女中有1 1个以上患病的家庭个以上患病的家庭才会被确认，无病患家庭将漏检。才会被确认，无病患家庭将漏检。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传为什么小家
12、庭中，为什么小家庭中，AR的同胞发病比例偏高？的同胞发病比例偏高？Weinberg先证者法先证者法Ca(r 1)a(s 1)C：校正比值：校正比值 a：先证者数：先证者数 r：同胞中受累人数：同胞中受累人数 s：同胞组人数：同胞组人数常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传二、近亲结婚明显提高二、近亲结婚明显提高AR病的发病风险病的发病风险 近亲婚配近亲婚配 指指3 34 4代之内有共同祖先的代之内有共同祖先的个体之间的婚配，他们之间可能从共同祖先个体之间的婚配，他们之间可能从共同祖先传来同一个基因，所以具有相同基因的可能传来同一个基因，所以具有相同基因的可能性较一般人要高得多。其子女隐性致病基因性较
13、一般人要高得多。其子女隐性致病基因纯合的机会和发病风险均增高。纯合的机会和发病风险均增高。 亲缘系数亲缘系数(coefficient of relation-(coefficient of relation-ship)ship) 指两个有共同祖先的个体在某一基因指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。座上具有相同等位基因的概率。影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 亲属之间的亲缘系数亲属之间的亲缘系数 亲属级别亲属级别 亲亲 属属 亲缘系数亲缘系数 一级亲属一级亲属 父母与子女、同胞父母与子女、同胞 1/2 二级亲属二级亲属 (外外)祖父母与祖父母与(外外)
14、孙代孙代 伯、叔、姑、与侄代伯、叔、姑、与侄代 1/4 舅、姨、与甥代舅、姨、与甥代 三级亲属三级亲属 堂兄妹堂兄妹 姑表兄妹姑表兄妹 1/8 姨表兄妹姨表兄妹影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 1 2 1 2兄妹之间基因兄妹之间基因a相同的几率为相同的几率为 1/2 1/2 1/4aaa1/21/2同样，基因同样，基因a来自母亲相同的几率为来自母亲相同的几率为 1/2 1/2 1/4兄妹之间某一基因相同的几率为兄妹之间某一基因相同的几率为 1/4 1/4 1/2近亲结婚明显提高近亲结婚明显提高AR病的发病风险病的发病风险 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素
15、 Hardy Weinberg 遗传平衡定律遗传平衡定律： p + q = 1 p ： 基因基因A的频率的频率 q ： 基因基因a的频率的频率 p2 + 2pq + q2 1 p2： 基因型基因型AA的频率的频率 q2 ： 基因型基因型aa的频率的频率 2pq： 基因型基因型 Aa的频率的频率 短指症的基因频率短指症的基因频率 p=0.010.001， q 1 杂合子患者杂合子患者(Aa) 的频率的频率 2pq = 2 0.010.001 =0.02 0.002 = =1/501/500 纯合子纯合子(AA)的频率的频率 p2 = 0.00010.000001 影响单基因遗传病分析的因素影响单
16、基因遗传病分析的因素例：假如群体中某种遗传病的发病率为例：假如群体中某种遗传病的发病率为1/10000，群体，群体中个体随机婚配时，子代发病风险如何？若表兄妹中个体随机婚配时，子代发病风险如何？若表兄妹结婚，子代发病风险又如何？结婚，子代发病风险又如何？ 群体发病率为群体发病率为10-4 （q2 = 0.0001）， 则则2pq = 0.02，即即某人是携带者的可能性为某人是携带者的可能性为1/ 50，随机婚配时，两个携带者相遇的可能性随机婚配时，两个携带者相遇的可能性 1/501/ 50 =1 / 2500， 子代将有子代将有1/4可能发病，因此，生出患儿的风险为：可能发病，因此，生出患儿的
17、风险为： 1 / 501 / 501 / 4 = 1 / 10 0002. 表兄妹婚配时，表兄与表妹是三级亲属，有表兄妹婚配时，表兄与表妹是三级亲属，有1/8的可的可能性具有相同的基因，婚后生出患儿的风险为能性具有相同的基因，婚后生出患儿的风险为 1 / 501 / 81/4 = 1/1600 表亲结婚比随机婚配生出的患儿风险高表亲结婚比随机婚配生出的患儿风险高6.26倍。倍。 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素第四节第四节 X连锁显性遗传病的遗传连锁显性遗传病的遗传 一种疾病的致病基因是显性基因，一种疾病的致病基因是显性基
18、因，并且位于并且位于X X染色体上，这类遗传病叫染色体上，这类遗传病叫X X连锁显性遗传病（连锁显性遗传病（X-linked dominant X-linked dominant inheritance diseaseinheritance disease，XDXD）。）。如抗维如抗维生素生素D D性佝偻病。性佝偻病。 X连锁显性遗传连锁显性遗传 抗维生素抗维生素D性佝偻病性佝偻病Xp22.2-22.1X连锁显性遗传连锁显性遗传n男性患者与正常女性婚配后，儿、女发病风男性患者与正常女性婚配后，儿、女发病风险？险？n女性杂合子（女性杂合子（X XA AX Xa a）患者与正常男性婚配后，患者与正
19、常男性婚配后，儿、女发病风险？儿、女发病风险？n一般情况下，男性患者病情较重，为何？一般情况下，男性患者病情较重，为何？n 女性患者：女性患者：X XA AX XA A，X XA AX Xa a 男性患者：男性患者：X XA AY Y 群体中女性、男性发病率各如何？群体中女性、男性发病率各如何？X连锁显性遗传连锁显性遗传 X连锁显性遗传的系谱特征连锁显性遗传的系谱特征1.1.女性患者多于男性患者。女性患者多于男性患者。 2. 2.患者的双亲中，有一方是本病患者。患者的双亲中，有一方是本病患者。3.3.男患者后代中，女儿都发病，儿子都正常。男患者后代中，女儿都发病，儿子都正常。女性患者后代中，儿
20、、女将各有女性患者后代中，儿、女将各有1/21/2可能发病。可能发病。 4.4.连续传递。连续传递。 X连锁显性遗传连锁显性遗传第五节第五节 X连锁隐性遗传病的遗传连锁隐性遗传病的遗传 一种疾病的致病基因是隐性基因，并且一种疾病的致病基因是隐性基因，并且位于位于X X染色体上，这类遗传病叫染色体上，这类遗传病叫X X连锁隐性连锁隐性遗传病（遗传病（X-linked recessive X-linked recessive inheritance diseaseinheritance disease，XRXR）。）。X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 对对X X染色体上的隐性基因来说，群体中的基因型染色
21、体上的隐性基因来说，群体中的基因型与相应的表现型有以下几种：与相应的表现型有以下几种：X XA AX XA A X XA AX Xa a X Xa aX Xa a X XA AY XY Xa aY Y 不同基因型的婚配类型如下：不同基因型的婚配类型如下：X XA AX Xa a X XA AY XY XA AX XA A X Xa aY YX XA A X Xa a X XA AX XA AX XA AX Xa a Y YX XA A Y YX XA AY Y X XA AY YX XA AX Xa aX XA AX Xa aX Xa aY YX连锁隐性遗传连锁隐性遗传3.3.患者的兄弟、舅父
22、、姨表兄弟、外甥有患病的风险。患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥有患病的风险。X连锁隐性遗传连锁隐性遗传XR遗传的遗传特征遗传的遗传特征1.1.群体中男患者远多于女患者，系谱中往往只见男患者。群体中男患者远多于女患者，系谱中往往只见男患者。2.2.双亲无病时，儿子可能发病，其致病基因是从携带者双亲无病时，儿子可能发病，其致病基因是从携带者母亲传来，将来只能传给女儿，即有交叉遗传。母亲传来，将来只能传给女儿，即有交叉遗传。 男性只有一条染色体，称男性只有一条染色体，称为半合子（为半合子（hemizygotehemizygote）。）。在在XRXR中，男性虽然只有一个致病中，男性虽然只有一个致病基因
23、，因为基因，因为Y Y染色体上无等位基染色体上无等位基因，所以也会表达出相应的疾因，所以也会表达出相应的疾病病, ,因此因此 男性发病率致病基因频率男性发病率致病基因频率 女性必须纯合才发病，所以女性必须纯合才发病，所以 女性发病率女性发病率=(=(致病基因频率致病基因频率) )2 2 女性携带者与正常男性婚配女性携带者与正常男性婚配后，后代中女性后，后代中女性1/21/2为携带者，为携带者，男性男性1/21/2为患者。例如，红绿色为患者。例如，红绿色盲。盲。 X连锁隐性遗传连锁隐性遗传 第六节第六节 Y连锁遗传连锁遗传（Y-linked inheritance） Y连锁遗传连锁遗传影响单基因
24、遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 第七节第七节 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 一、遗传异质性一、遗传异质性 表型相同而基因型不同的现象称为遗表型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性（传异质性（heterogeneityheterogeneity）。）。 例如：抗维生素例如：抗维生素D D佝偻病，除了佝偻病，除了X X连锁连锁显性基因决定外，还有常染色体显性和隐显性基因决定外，还有常染色体显性和隐性型的。性型的。二、基因的多效性二、基因的多效性n初级效应：基因产物直接或间接控制和影响初级效应：基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，如半乳糖血了不
25、同组织和器官的代谢功能，如半乳糖血症；症；n次级效应：在基因初级效应的基础上通过连次级效应：在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列，如镰状细胞贫血。锁反应引起的一系列，如镰状细胞贫血。影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染亲本传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体来自父方或母方，所产生的表型效应是相色体来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。但是目前发现同一种染色体（或基因）同的。但是目前发现同一种染色体（或基因）的改变由于不同性别的亲本传给子女时可以引的改变
26、由于不同性别的亲本传给子女时可以引起不同的表型这种现象称为遗传印记或亲代印起不同的表型这种现象称为遗传印记或亲代印记记(parental imprinting)(parental imprinting)。 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素三、遗传印记（三、遗传印记（genetic imprinting） 一些单基因遗传病的表现度和外显率受一些单基因遗传病的表现度和外显率受突变基因的亲代来源的影响。如突变基因的亲代来源的影响。如HuntingtonHuntington舞蹈病和脊髓小脑性共济失调，若致病基因舞蹈病和脊髓小脑性共济失调，若致病基因来自母亲，子女的发病年龄与母亲一致
27、，若来自母亲，子女的发病年龄与母亲一致，若致病基因来自父亲，多数家系子女的发病年致病基因来自父亲，多数家系子女的发病年龄比父亲略有提前。而强直性肌萎缩和多发龄比父亲略有提前。而强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤的表现则正好相反，致病基因性神经纤维瘤的表现则正好相反，致病基因来自母亲的患者发病年龄提前或是病情加重。来自母亲的患者发病年龄提前或是病情加重。 15q11q13缺失缺失母源母源父源父源Angelman综合征综合征（AS）Prader Willi综合征综合征（PWS）影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素 遗传印记是由于基因在生殖细胞分化过遗传印记是由于基因在生殖细胞分化过程中
28、受到不同修饰的结果。换言之程中受到不同修饰的结果。换言之, , 是一种是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。基因，它们的表达受到抑制。 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素四、限性遗传（四、限性遗传（sex-limited inheritancesex-limited inheritance） 指基因位于常染色体或性染色体上，由指基因位于常染色体或性染色体
29、上，由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现。另一性别完全不能表现。 例如，子宫阴道积水由常染色体隐性基例如，子宫阴道积水由常染色体隐性基因决定，因此，女性只有在纯合子才表现相因决定，因此，女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。状，然而这些基因都向后代传递。影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素五、从性遗传从性遗传（sex-conditioned sex-conditioned inheritanceinheritance）是位于）是位于常染色体上的基因，常染色体上的基因，由于性别的差异而显由于性别的差异而显示出男女性分布比例示出男女性分布比例上的差异或基因表达上的差异或基因表达程度上的差异。程度上的差异。 早秃早秃 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素要要 点点1. 1. 单基因遗传病的类型单基因遗传病的类型2. 2. 基本概念基本概念3. AD3. AD、ARAR、XDXD、XRXR的遗传（系谱）特点的遗传（系谱）特点4. 4. 亲缘系数和亲属级别亲缘系数和亲属级别5. 5. 近亲婚配子女发病风险的计算近亲婚配子女发病风险的计算6. 6. 影响单基因病分析的因素影响单基因病分析的因素