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1、内内 容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展原发性系统性小血管炎v韦格纳肉芽肿病（WG）v变应性肉芽肿性血管炎（CSS）v显微镜下型多血管炎（MPA）v过敏性紫癜v原发性冷球蛋白血症性血管炎v皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192ANCA 相关小血管炎v我国发病率不清n80年代认识不足n90年代后期逐年增加n本科室近3年诊断600例Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang Y, et al. E
2、xp Gerontol 2004;39:1401-1405 认识水平提高认识水平提高方法学的改进方法学的改进我国ANCA相关小血管炎的特点v疾病构成nWG: 87/426（20.4%）nMPA: 337/426 （79.1%） nCSS: 2/426 （0.5%） vANCA的靶抗原n84% 识别MPO或PR3nMPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postg
3、rad Med J 2005;81:723-727 与纬度相关？与种族相关？vWG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus）npANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) ncANCA/PR3: 34/89 (38.2%) vMPO-ANCA: MPA vs. WG nWG 肾脏慢性病变的程度轻n新月体较少（p0.01）n正常肾小球多（p0.01）Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45 老年人患者的特点老年人患者的特点v99/234（42.3%）
4、为老年人v老年人vs中青年n抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0%nMPA：79.8% vs. 50.4nWG：18.2% vs. 37.8%n肺受累重：发病和继发感染v年龄年龄和和肺部感染肺部感染是死亡的独立危险因素是死亡的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 200150100500Follow up (months)1. 00. 80. 60. 40. 20. 0Survival我国以抗MPO抗体为主我国ANCA相关小血管炎的特点v误漏诊现象严重n发病至ANCA检测的时间n均数237.6 （3-1460）天n中位数 60
5、天 n23.2% 为 30 天内确诊n11.0%确诊需要1年 v肾、肺最常受累87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 我
6、国我国ANCA相关小血管炎相关小血管炎v误漏诊多，如何解决？n提高认识，综合诊断思维n临床和病理表现n熟悉诊断标准n规范化的ANCA检测内内 容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现v中老年为主v非特异性表现n发烧、乏力、体重下降v多脏器受累v实验室检查肺受累的表现肺受累的表现v90%肺受累n50%肺出血n咳嗽、咯血、呼吸困难v胸片n阴影、结节和空洞n易误诊为感染、肿瘤和结核n弥漫性肺泡毛细血管炎n易误诊为感染、肺水肿Chen M, et al. Am J Med Sci 2009; Accepted 小血管炎肾损害v血尿、蛋
7、白尿、RPGNn可隐袭起病n多为非少尿性n易误诊为CRFv免疫病理和电镜nPauci-immune?v光镜n襻坏死n新月体形成n病变不平行头颈部受累的表现v多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，问诊问诊v眼眼n“红眼病红眼病”、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下降降v耳：耳：n中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降v鼻鼻n鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大v咽喉咽喉n咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累v外周神经系统：约50%n多发性单神经炎n感觉过敏、迟钝v关节肌肉痛v皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑v消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血v前列
8、腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查v一般指标nESR多大于100mm/h，CRP（+）nHb低，WBC和PLT高nC3正常或偏低v特异性指标-ANCAn诊断，指导治疗，判断复发内 容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展n诊断标准n判断病情活动和复发v研究进展v治疗进展原发性系统性小血管炎v韦格纳肉芽肿病（WG）v变应性肉芽肿性血管炎（CSS）v显微镜下型多血管炎（MPA）v过敏性紫癜v原发性冷球蛋白血症性血管炎v皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192美国1990年WG分类诊断标准q鼻或口
9、腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物q胸片示结节，固定性浸润或空洞q尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型q活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症q有2项阳性，即可诊断为WGqcANCA/抗PR3抗体阳性？1990年美国PAN及MPA诊断标准q体重下降4kgq网状青斑q睾丸痛或压痛q肌痛、无力、腿肌压痛q单或多神经病变q舒张压90mmHgq血尿素氮或肌酐升高q血清HBV标记阳性q动脉造影异常q活检示中、小动脉炎症q10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）v哮喘史v血嗜酸性粒细胞增高10%v单神经炎，多发性单神经炎v游走性或一过性肺浸润v副鼻
10、窦炎v病理n血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？v临床表现n非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病n多脏器受累n符合诊断标准？v病理学证据：金标准vANCAnpANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？如何判断病情活动？v临床病理表现nBVAS积分v高滴度的ANCAv其它指标nESR，CRP（+）BVAS积分系统v分为9大类或系统（63）n全身非特异性表现（3）n皮肤（6）n粘膜（6）n耳鼻喉（6）n肺（6）n心血管（6）n胃肠道（9）n肾脏（12）n神经系统（9）v耳鼻喉n无0
11、n鼻分泌物/鼻堵2n鼻窦炎2n鼻出血4n鼻痂4n外耳道溢液4n中耳炎4n新发听力下降/耳聋 6n声嘶/喉炎2n声门下受累 6BVAS达到达到25即为高危即为高危判断复发？v缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？n症状与首次发病一致：70%n降钙素原vANCAn重新阳性或滴度4倍升高vESR和CRP？Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450 内内 容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展研究抗MPO抗体的模型？ vMPO免疫Mpo-/-小鼠n抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 nPauci-immune CrGNn补体
12、旁路途径参与发病机制v药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）n抗MPO抗体：致病性？Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512小血管炎肾损害v免疫病理和电镜nPauci-immunenIg 和补体（-）为什么？为什么？ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理v原发性：8/40（20%）：Ig沉积+n有免疫
13、沉积：蛋白尿多vPTU诱发者：7/10有Ig沉积v儿童： 6/9有Ig沉积Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？抗抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与抗体引起的血管炎需要补体参与vMPO免疫免疫Mpo-/-小鼠小鼠v补体旁路途径参与发病机制补体旁路途径参与发病机制ncomplement depletion
14、 by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN. nC5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGNC4-/- mice developed NCGN comparable to that observed in wild type mice, C5-/- and fB-/- were completely protected from disease inductionXiao H, et al. Am J Pat
15、hol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54ANCA相关小血管炎患者？补体活化参与了补体活化参与了人人血管炎肾损害血管炎肾损害v肾组织补体沉积nC3c: 37/112 (33.0%)n蛋白尿多n肾损害重Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 12471252. With C3c (n=37)Without C3c (n=75)p蛋白尿蛋白尿1.8 (0, 10.0) 0.93 (0, 13.4) 0.01Scr491.2305.9354.8320.8 0.0
16、5ARF48.6%28.0% 0.05正常小球正常小球25.526.043.732.2 0.01新月体形成新月体形成63.727.244.430.9 0.01人类人类pauci-immune是否有补体参与？是否有补体参与？v7例经典MPA：无免疫沉积n抗MPO抗体阳性n常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积v免疫组化nC3c、C3d和MACv免疫荧光-激光共聚焦nB因子、C3d、C4d和MACXing GQ et al. J Clin Immunol 2008 Dec 10. Epub C3c和和C3d研究抗MPO抗体的模型？ vMPO免疫Mpo-/-小鼠n抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠
17、nPauci-immune CrGNn补体旁路途径参与发病机制v药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）n抗MPO抗体：致病性？Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎vPTU可诱发 ANCAn发生率达到22.6%n27.3%出现血管炎vPTU诱发的ANCA n
18、多克隆 B细胞活化n高滴度分组分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组未治疗组341（2.9%）PTU6214 （22.6%）MMI770PTU +MMI437 （16.2%）Total21622（10.2%）鉴别原发和药物性Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60 无血管炎有血管炎P服用PTU的时间（月）2448 0.01抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT） 2.54 0.66 3.62 0.29 0.001抗MPO抗
19、体亲和力(aK, mol/L) 0.141074.47107 0.001抗内皮细胞抗体0/1010/11Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？vAECA的出现与临床血管炎的发生密切相关n缓解后1m：3/10v治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPOn只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能vPTU诱发的抗
20、MPO抗体可抑制MPO氧化活性n抗原决定簇临近酶活性中心Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193MPO抗体抗体PTU底物底物推翻了推翻了MMI不能用于不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论阳性患者的结论应用价值v临床-5年的随访研究n血管炎：治疗不同于原发性小血管炎n首选停药n不需要维持缓解？n甲亢nMMI、放射性碘、手术vANCA以及血管炎的发生机制nANCA的免疫学特性与血管炎病情相关nAECA在血管炎发病中具有重要意义Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10):1515-20Gao Y, et al.
21、 Nephrology 2009;14(1):33-41. Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481Gao Y, et al. Nephrology 2009;14(1):33-41. 内内 容容v我国ANCA相关小血管炎的特点v临床表现v诊断的进展v研究进展v治疗进展ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用诱导治疗：糖皮质激素和CTXv强的松n剂量：1mg/kgd，4-6周n10-15mg/d 维持vCTXn口服：2-3mg/kg d n静点：0.5-1.0g/mv上
22、述剂量直到病情缓解nmonths to one to two yearsUpToDate一线治疗方案v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解治疗v复发治疗vEUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org诱导缓解完成和正在进行的研究vEUVAS-CYCLOPS研究（尚未正式发表）nCTX：口服与静脉vEUVAS-NORAM研究（2005）nCTX vs. MTXvEUVAS- MEPEX研究（2007）nMP vs, PEvEUVAS-MYCYC研究（正在启动）nMMF vs. CTXv美国-WGET研究（2005）n研究etane
23、rcept的疗效诱导缓解治疗总结v激素和CTX仍为一线方案n不推荐单独使用激素n静脉CTX可替代口服v血浆置换有助于ARF患者脱离透析nPE vs. MP: 69% vs 49%诱导缓解期的感染问题诱导缓解期的感染问题v成为住院期间或前3个月致死的主要原因v可有机会性感染，类似免疫缺陷？n真菌n卡氏肺孢子菌n混合感染v防治要点n老年人：免疫抑制治疗不可过于积极n检测T细胞计数，CD4+T细胞计数n预防治疗？n复方新诺明？Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 Su T, et al. J Clin Rheumatol 2009 Mar 10.Epu
24、b v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解治疗v复发治疗vEUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org维持缓解完成和正在进行的研究vEUVAS-CYCAZAREM研究（研究（2003）nCTX vs. AZAvEUVASIMPROVE研究研究（尚未正式发表）nMMF vs. AZAvEUVAS -REMAIN研究研究（尚未完成）nAZA2年 vs. AZA4年维持缓解治疗总结v激素：小剂量或停用v除CTX外，证据最为充分的是AZAn2年以上n禁忌与别嘌呤醇配伍？vMMF？n注意肾功能n贫血？v交替应用细胞毒药物？n重症、不能达到完全缓解者v诱导缓解治疗（初始治疗）v维持缓解治疗v复发治疗vEUVAS-European Vasculitis Study Group vwww.vasculitis.org缺乏循证医学证据。建议：v病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量v病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Up To Date复发的治疗复发的治疗